如何開展生物等效性試驗

如何開展生物等效性試驗藥品質量、GMP和生物等效性研究的培訓中國浙江嘉興2007年11月5日－11月9日HenrikePotthast博士(h.potthast@bfarm.de)(WHO短期顧問)參考指南背景知識通用技術文件CTD5.3臨床研究報告5.3.1生物藥劑學研究報告（生物利用度和生物等效性：“制劑對藥物產(chǎn)生什么影響”）5.3.2.+5.3.3人體藥代動力學研究報告（在患處和體內：“機體對藥物產(chǎn)生了什么影響”）5.3.4人體藥效學研究報告5.3.5有效性和安全性研究報告背景知識藥物常通過各種劑型來攝取。劑型可以影響藥物的生物利用度。藥物制劑存在的差異可以導致不同的生物利用度。制劑差異的效果特別特別適用于口服劑型，這種效果可以通過吸收過程的所有階段驗證。體外試驗能提供有價值的信息，但是這對于藥品的生物利用度或臨床試驗不一定是一份可靠的指南。不能假設相似的劑型是具有治療等效性，除非治療等效性（生物等效性）已經(jīng)在人身上得到驗證。治療等效性不能簡單假設因為還沒有治療非等效的報道。

(nachD.N.Wadeaus?DrugTreatment‘,GraemeS.Avery,1980,AdisPress,Sydney)定義生物利用度－活性成分從制劑中釋放和擴散，逐漸被循環(huán)系統(tǒng)所利用（藥品的特性）生物等效性－在規(guī)定的接受范圍內具有相等的生物利用度。藥劑等效性

生物等效性生物等效性

治療等效值定義?“如果兩種藥品具有藥劑等效性或者藥物替代性，以及在相同摩爾劑量給藥之后兩種藥品的生物利用度達到相同的療效，那么它們是生物等效藥品。在有效性和安全性方面，本質上是相同的?！?/p>

（EU中BA和BE指南2.4節(jié)）Possiblesurrogateforfullclinical/toxicologicaldocumentation

定義生物等效性是指：藥學等效制劑或可替換藥物在一個特定的試驗中、相同條件下、相同摩爾劑量給藥，其活性成分或者活性組成在藥物作用部位吸收和擴散程度無顯著性差異。FDAGuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesfororallyadministeredDrugProducts-GeneralConsiderationsMarch2003FDA工業(yè)指南：口服制劑的生物利用度和生物等效性研究的總則2003年3月定義生物等效性主要是指制劑中活性成分具有相同的釋放速度，以及接下來在體循環(huán)中具有同樣的吸收。WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeabilityNovember2005WHO關于多來源（仿制）藥品資料：如何建立可互換性的注冊要求指導原則2005年11月定義如果藥品吸收的部分劑量相同，人體就會對所吸收的化合物有相同的反應。即使在疾病期間，這一觀點仍然是一個有效的依據(jù)。[Faassenetal.ClinPharmacokinet43(2004)1117]藥物制劑會對藥物成分產(chǎn)生什么影響？如何計劃一個生物等效性試驗生物等效性試驗志愿者的體內比較作為“體內溶出度模型”生物質量控制比較藥品特性，以確保治療等效性倫理理問問題題IEC/IRB:ICH的定定義義醫(yī)學學、、科科學學及及非非科科學學領領域域成成員員組組成成的的獨立立機構構職責責是是確確保保試試驗驗中中受受試試者者的的權權利利、、安安全全及及福福利利得得到到保保障障。。除了了其其他他的的事事情情之之外外，，要要對對試試驗驗方方案案、、修修改改方方案案以以及及受受試試者者獲獲得得及及證證明明的的知知情情同同意意書書中中涉涉及及的的試試驗驗方方法法和和資資料料進進行行評評價價、、批批準準、、并并提提供供持持續(xù)續(xù)評評估估。。獨立立的的““風風險險－－收收益益””評評估估倫理理問問題題ICHGCP的組組成成要要求求至少少有有5名成成員員至少少有有一一名名成成員員的的主主要要研研究究領領域域是是非非科科學學領領域域至少少有有一一名名成成員員和和試試驗驗無無關關成員員之之間間沒沒有有利利益益沖沖突突只有有那那些些獨獨立立于于研研究究者者和和申申辦辦者者之之外外的的成成員員可可以以對對試試驗驗相相關關問問題題進進行行評評估估倫理理問問題題例：：美美國國FDA關于于IRB組成成的的附附加加要要求求：：多元元化化背背景景（（種種族族、、性性別別、、文文化化、、資資歷歷））不是是同同一一種種性性別別可以以征征用用特特別別專專家家的的意意見見，，但但是是他他們們沒沒有有投投票票權權倫理理問問題題所需需的的文文件件方案案（（至至少少需需要要主主要要研研究究者者簽簽署署））患者者知知情情同同意意書書研究究者者手手冊冊受試試者者招招募募過過程程（（例例如如廣廣告告））倫理理問問題題研究究者者批批準準通通知知作作為為試試驗驗報報告告的的一一部部分分及時時書書面面批批準準試驗驗確確認認（（標標題題、、方方案案號號、、版版本本、、研研究究者者、、研研究究地地點點））明確確所所有有要要評評估估的的項項目目評估估的的日日期期和和地地點點試驗驗/試驗驗的的相相關關決決定定修改改和和異異議議的的原原因因至少少提提供供的的信信息息會議議日日期期評估估文文件件（（版版本本和和日日期期））成員員名名單單試驗驗方方案案試驗驗方方案案描述述試試驗驗目目的的、、設設計計類類型型、、研研究究方方法法、、數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)統(tǒng)統(tǒng)計計分分析析以以及及組組織織試試驗驗的的文文件件通通常常能能給給出出試試驗驗的的背背景景和和原原理理。。參考文獻：：ICHGCP指南試驗方案總說明/標題頁題目方案號版本號/日期試驗委托人人詳細信息息姓名、地址址、電話監(jiān)查員/醫(yī)療人員職責！試驗方案總說明/標題頁研究者詳細細信息主要研究人人、醫(yī)學管管理人員其他實驗室室/試驗機構詳詳細資料職責！試驗方案方案的制定定研究職責的的定義組織、地點點、人員和和質量管理理規(guī)范（QMS）臨床階段（（是否保保證數(shù)據(jù)的的及時傳輸輸？）生物分析階階段（是是否保證數(shù)數(shù)據(jù)的及時時傳輸？））數(shù)據(jù)統(tǒng)計和和匯報（是是否保證數(shù)數(shù)據(jù)的及時時傳輸？））存檔制定方案原料藥/制劑基本特征如如：藥物動力學學(半衰期，藥藥峰濃度，，藥峰時間間，藥物代代謝，差異異性等?…)粗略預計的的治療期和和清洗期的的可行性(是否可以交交叉設計實實驗?)制定方案原料藥/制劑基本特征如如：重要的副作作用(可為健康志志愿者接受受，伴隨用用藥的必要要性，可接接受的有關關反應(例如：嘔吐吐)，是否可為為懷孕女性性接受？））制定方案原料藥/制劑基本特征如如：生物學分析方法的的概念？足夠的、可可以計量的的血漿濃度度（最低檢檢測限LOQ）？例如：必要要或可能的的情況下，，服用一倍倍劑量以上上的藥品。。制定方案制劑有效性證明性文件件成分體外溶出度度依據(jù)GMP要求準備每每個志愿者者服用的研研究用藥品品協(xié)議中制劑劑具體細節(jié)節(jié)的修改是是必須的(例如：藥品品標簽)制定方案制劑批次數(shù)量實驗用批量量?商業(yè)用批量量?不能少于100000單位或一次次工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)批量的10%(高于上述任任何一個都都可以)制定方案制劑分析接近標簽上上所述關于研究用用藥品的成成分上的差差異(受試制劑和和參比制劑劑)最好不要大大于5%受試者受試者的選選擇健康志愿者者的加入(“體內模型””)合理的入選選和排除標標準(方案和病例例報告表CRFs)全部的口頭頭和書面的的信息以及及知情同意意書志愿者保險險賠償受試者受試者的選選擇男性或者女女性或者男男女不限?“…主辦者可能能希望既包包括男性也也包括女性性…”(WHO)受試者受試者的選選擇女性要安全全避孕(cave:是否能排除除避孕藥物物對試驗用用藥品的干干擾？)志愿者的表表現(xiàn)型(cave:可能的副作作用，例如如“弱代謝型”會導致退出出試驗;變異性降低低/注釋;強代謝型和和弱代謝型型均按照平平行組設計計分布)受試者受試者的選選擇志愿者的說說明;吸煙者,素食者,表型….志愿者健康康狀況的檢檢查(例如：心電電圖,臨床血液化化學，血壓壓…)志愿者的數(shù)數(shù)量取決于于變異性;至少12名(EU:健康,18-55歲;FDA:男性或女性性,>18歲)隨機性受試者:為檢測藥品品的差異性性必須使個個體差異最最?。∈茉囌呤茉囌叩臄?shù)數(shù)目通過有效的的研究文獻獻和初步的的研究結果果得出的個個體差異，，決定了受受試者需要要的數(shù)目“低”差異異性:~12–20名志愿者“高”差異異性:~24–26名志愿者受試者受試者的數(shù)數(shù)目受試者的數(shù)數(shù)目取決于于試驗配方方和參照配配方預期的的平均差；；受試者數(shù)量量的計算見見文獻(EurJDrugMetabPharmacokinet30(2005)41;JBiopharmStat13(2003)529;StatMed18(1999)93…)受試者可能能退出試驗驗的考慮因因素受試者受試者的數(shù)數(shù)目受試者的數(shù)數(shù)目取決于于期望的效效果和能力力水平受試者數(shù)量量的計算見見文獻(EurJDrugMetabPharmacokinet30(2005)41;JBiopharmStat13(2003)529;StatMed18(1999)93…)受試者受試者的數(shù)數(shù)目“參與到研究究中受試者者的人數(shù)，，必須依據(jù)據(jù)已經(jīng)通過過的標準來來評估，依依據(jù)對應的的方法來計計算(…)。新受試者者人數(shù)也必必須通過研究草案中中的受試者人數(shù)數(shù)計算方法法證明有效。。受試者最最少12人。WHO––workingdocumentonmultisource(generic)pharmaceuticalproducts(QAS/04.093)受試者受試者退出出受試者必須須遵守試驗驗的要求…但是…受試者在任任何階段退退出受試!在協(xié)議中對對受試退出出詳細說明明(包括原因,補償政策,數(shù)據(jù)管理,后期的隨訪訪…)伴隨治療的的藥物報告受試者受試者的退退出受試者必須須遵守試驗驗的要求但但是…依據(jù)藥物成成分的藥動動學確定出出嘔吐的時時間限，例例如：如果果志愿者在在服藥后4小時內嘔吐吐就必須退退出?！疤崆按_定!!”受試者交叉設計中中的隨機化化“拉丁方”/平衡的/隨機的同體對比!平行組設計計重復設計志愿者第一階段第二階段1AB2BA………受試者其他例如如.,平行組設計計重復設計標準化操作作藥物攝取的的過程服藥的時間間(斷食期或進進食階段)口服液體的的體積服藥的可追追溯性cave:例如：顆粒粒機、干混混懸劑等劑劑型!(見‘方法法頁’)標準化操作作禁食狀態(tài)，，例如.給藥前至少少10小時要限制制受試者飲飲食最近一次進進食~服藥前10小時不能服用食食物和水~服藥前2小時給藥期間~服用例如150-200ml水少量的標準準化食物~服藥4h后標準化操作作服用標準化化的食物和和以液體(時間，組成成，攝取量量)嚴禁飲酒嚴禁花黃素素的攝入(咖啡*,茶,可樂,巧克力,口香糖,柚子….)標準化的攝攝入方式限制體力活活動…*cave:停止服用可可能會引起起頭痛。標準化操作作飲食情況規(guī)定服藥和和用餐時間間(服用標準餐餐前30分鐘服藥，，餐前服用用，餐后服服用)高脂肪飲食食會嚴重影影響研究結結果研究用樣品品取樣樣品數(shù)量取樣次數(shù)(藥峰濃度!)取樣時間(推斷AUCmax.20%)洗脫期（不不少于5個半衰期））必須對此藥藥物成分的的基礎藥代代特征有一一定了解目標標，，闡闡述述藥藥物物的的吸吸收收。。(seee.g.sect.3.1oftheEUguidance1401/98)研究究用用樣樣品品采樣樣次次數(shù)數(shù)采樣樣3-4次，，描描述述藥藥品品的的吸吸收收藥鋒鋒濃濃度度附附近近取取樣樣3次采樣樣3-4次，，描描述述藥藥物物的的排排泄泄最小小值值?。⊙芯烤坑糜脴訕悠菲凡蓸訕哟未螖?shù)數(shù)采樣樣數(shù)數(shù)足足以以覆覆蓋蓋至至少少全全部部藥藥時時曲曲線線(AUC)面積積的的80%.通常常12-18個樣樣本本(至少少)研究究用用樣樣品品研究究用用樣樣品品研究究用用樣樣品品維拉拉帕帕米米;生物物等等效效性性研研究究;Govi-Verlag1989特殊殊情情況況在截截尾尾篩篩選選方方案案里里，，最最大大血血藥藥濃濃度度受受到到取取樣樣點點的的影影響響。?；谟诋惍悷煙熾码潞秃瓦吝拎亨乎ｕ０钒返牡母吒呷苋芙饨庑孕浴?、高高滲滲透透性性的的分分子子，，他他們們能能夠夠很很快快被被吸吸收收。。最高高血血藥藥濃濃度度需需要要仔仔細細的的計計算算。。藥時時曲曲線線下下面面積積是是不不受受取取樣樣點點影影響響的的重重要要參參數(shù)數(shù)。。[Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383]特殊殊情情況況Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383特殊情況Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383特殊情況使用斯皮爾爾曼相關分分析方法分分析Cmax,AUCtandAUCinf這些藥物動動力學參數(shù)數(shù)…結果顯示11個采樣點，，分別在0,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,and8h,足夠證明異異煙肼，利利福平，等等藥物的相相對生物利利用度和生生物等效性性，但是列列表中的6個點，用來來檢測抗結結核藥固定定劑量復合合劑的生物物利用度和和生物等效效性是不夠夠可靠的。。[Gabrielsetal.,IntJTubercLungDis11(2007)181]研究用樣品品洗脫期時間必須足足夠長以避避免殘藥物物殘留與定量限緊緊密關系可