肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 (武科大) 圖文并茂課件

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌消化內(nèi)科李杰病史簡(jiǎn)介患者男72歲

入院時(shí)間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽(yáng)性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實(shí)質(zhì)性占位灶輔助檢查血常規(guī)白細(xì)胞6.1*109/L，中性77%，血紅蛋白122g/L生化堿性磷酸酶187.5U/L，白蛋白31.8g/Lr-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶210.7U/L腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白6.5ng/mlCEA>100ng/ml，CA19-9265u/ml

診斷：原發(fā)性肝癌?

肝血管瘤？膽管細(xì)胞癌？定義肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌指發(fā)生在包括二級(jí)膽管在內(nèi)的末梢側(cè)的原發(fā)性膽管細(xì)胞癌,約占膽管細(xì)胞癌的10%。在原發(fā)性肝臟惡性腫瘤中占5%膽管細(xì)胞癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管（即左、右肝管第1級(jí)肝內(nèi)分支以上）的癌腫，屬原發(fā)性肝癌的一種，根據(jù)其發(fā)生部位分為末梢型膽管癌（肝內(nèi)膽管癌）及肝門部膽管癌膽管癌是指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端的膽管的惡性腫瘤肝細(xì)胞肝癌是指肝細(xì)胞表達(dá)了癌基因，由正常的肝細(xì)胞變成了癌細(xì)胞病因（尚不完全清楚）

發(fā)病相關(guān)因素包括：囊性膽管疾病、肝內(nèi)膽管結(jié)石、硬化性膽管炎、慢性寄生蟲感染、先天性膽道閉鎖等，可能與膽管的慢性炎癥有關(guān)與肝細(xì)胞癌不同：多無(wú)乙肝病史,HBsAg陽(yáng)性率低,肝功較好,不合并肝硬化

病理特點(diǎn)腫塊型膽管細(xì)胞癌常較大,直徑5～20cm,質(zhì)地較硬,壞死、出血范圍小且少見(jiàn),囊性變罕見(jiàn),可有衛(wèi)星灶這些表現(xiàn)與典型的肝細(xì)胞癌的大體表現(xiàn)(質(zhì)地較軟,中心常伴壞死、出血及囊性變等)有所不同組織學(xué)上，ICC為具有豐富纖維基質(zhì)的未分化或分化很差的腺癌，與其他腺癌(如大腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管硬化型肝癌)鑒別較為困難輔助檢查生化檢查腫瘤標(biāo)記物B超CTMRIPTC(經(jīng)皮肝穿刺膽道造影）穿刺活檢

生化檢查堿性磷酸酶(AKP)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高,腫瘤晚期可出現(xiàn)膽汁淤積的特征(如血清膽紅素、堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高),但均無(wú)特異性,對(duì)診斷的幫助不大可有中度貧血、白細(xì)胞升高腫瘤標(biāo)記物尚未發(fā)現(xiàn)一種特異性很高的腫瘤標(biāo)志物：

血清AFP值常為陰性

CEA升高較常見(jiàn),可占46.2%血清CA199升高有一定的輔助診斷價(jià)值

當(dāng)CA199>100μ/ml(正常值<40μ/ml)時(shí),診斷敏感性為89%,特異性為86%

B超為診斷ICC首選。具有診斷率高、無(wú)創(chuàng)、患者痛苦小、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。ICC包塊多顯示回聲稍高且雜亂不均,邊界不清不規(guī)則增厚的聲影,可見(jiàn)管狀結(jié)構(gòu)被擠壓到周邊為特征B超檢查的診斷準(zhǔn)確率達(dá)72%～85.6%。本病由于缺少血供,在彩色多普勒超聲中多呈乏血性表現(xiàn)CT是ICC檢查最重要的手段之一,尤其ICC在螺旋CT雙期動(dòng)態(tài)掃描中有特征性表現(xiàn),因而對(duì)ICC的檢出和定性都有很大幫助

圖1a肝左葉低密度腫塊,邊緣示散在更低密度陰影,腫塊邊緣模糊圖1b動(dòng)脈期病灶呈結(jié)節(jié)狀及網(wǎng)格樣強(qiáng)化圖1c靜脈期結(jié)節(jié)狀及網(wǎng)格樣強(qiáng)化更加明顯,鄰近肝內(nèi)膽管擴(kuò)張圖2a肝左葉及右前葉類圓形低密度腫塊,邊緣尚清晰,腫塊前外側(cè)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張圖2b靜脈期病灶內(nèi)呈線條樣強(qiáng)化圖2c延遲3min病灶仍持續(xù)強(qiáng)化且強(qiáng)化范圍增大A．動(dòng)脈期顯示肝右葉類圓形腫塊周邊呈環(huán)狀強(qiáng)化(箭)，中心呈片狀強(qiáng)化；B．門靜脈期顯示腫瘤中心呈高密度強(qiáng)化

PTCPTC可顯示出腫瘤以上的膽管,狹窄呈不規(guī)則型或V字型狹窄,或發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張的肝內(nèi)膽管腔內(nèi)息肉樣充盈缺損,表面不規(guī)則;同時(shí),還可獲得細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本浸潤(rùn)生長(zhǎng)的ICC不易診斷，經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(PTC)可顯示正確的擴(kuò)散程度肝穿刺活檢在B超和CT檢查的基礎(chǔ)上,對(duì)可疑的病例及時(shí)行B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢,是一項(xiàng)很有價(jià)值的診斷手段,能幫助在術(shù)前明確診斷缺點(diǎn)：術(shù)前肝穿刺活組織檢查可能引起出血、膽汁性腹膜炎、休克、感染、腫瘤針道轉(zhuǎn)移等多種嚴(yán)重并發(fā)癥,故多不主張?jiān)\斷臨床早期診斷非常困難,本病臨床表現(xiàn)多樣化,無(wú)高危人群和特異性臨床表現(xiàn)是誤診的主要原因。下列情況出現(xiàn)考慮此診斷：B超、CT檢查提示肝內(nèi)占位,并伴有不同程度肝內(nèi)膽管擴(kuò)張,腫瘤血供不豐富,可合并肝門淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,門靜脈癌栓少見(jiàn)較少合并肝硬化,多合并結(jié)石與化膿性感染,而肝功能尚好CEA、CA199、堿性磷酸酶、膽紅素、γ—GT、膽汁酸可升高AFP、HBsAg陽(yáng)性率不高肝細(xì)胞癌（HCC)大多有肝炎、肝硬化病史

AFP常呈陽(yáng)性一般質(zhì)地較軟,病灶中央可出血、壞死、囊變,周圍肝包膜常表現(xiàn)外凸,很少合并膽管擴(kuò)張,常伴門脈癌栓。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,質(zhì)地較硬,常合并膽管結(jié)石及膽管擴(kuò)張,周圍肝包膜常內(nèi)陷,易包繞門脈血管,不直接侵犯至管腔內(nèi)CT表現(xiàn)為肝表面波浪狀、結(jié)節(jié)狀,向外突出,而無(wú)肝包膜回縮征;病灶內(nèi)密度不均,可見(jiàn)不同程度出血、壞死及囊變;增強(qiáng)掃描呈“快進(jìn)快出”型。腫塊周圍膽管擴(kuò)張少見(jiàn)ICC較HCC更易肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,HCC更易侵犯肝靜脈系統(tǒng)

肝膿腫病史：肝膿腫多見(jiàn)于年老體弱者，對(duì)感染的抵抗力減弱者、糖尿病及體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降臨床出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、肝區(qū)疼痛以及白細(xì)胞數(shù)升高，而AFP值陰性等臨床指標(biāo)CT:平掃表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)類圓形或不規(guī)則形的低密度，邊界清晰或不清晰，中心液化壞死區(qū)呈更低密度，少數(shù)病灶內(nèi)內(nèi)可出現(xiàn)氣液平增強(qiáng)時(shí)可出現(xiàn)典型的膿腫三層結(jié)構(gòu)，即中心液化壞死區(qū)，中間為肉芽組織形成的膿腫壁，外圍為膿腫壁周圍的水腫帶多發(fā)膿腫轉(zhuǎn)移瘤肝臟是轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，胃腸道癌、肺癌、乳癌容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移CT表現(xiàn)：平掃病灶表現(xiàn)為邊界清晰的多發(fā)或單發(fā)類圓形低密度，少數(shù)為等密度；增強(qiáng)掃描病灶可明顯強(qiáng)化，亦可強(qiáng)化不明顯，病灶邊界較平掃更清晰，病灶可顯示“牛眼征”臨床有原發(fā)腫瘤史,鑒別困難者應(yīng)行穿刺活檢乳癌單發(fā)肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移肝血管瘤肝血管瘤CT平掃邊界較肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌清楚,呈單發(fā)或多發(fā)邊界清晰的類圓形低密度，少數(shù)病灶可為等密度，少數(shù)病灶內(nèi)可見(jiàn)鈣化。增強(qiáng)掃描：動(dòng)脈期病灶呈邊緣性強(qiáng)化，隨著時(shí)間的推移強(qiáng)化部分逐漸向中心填充，延時(shí)掃描病灶可呈均一性強(qiáng)化小結(jié)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌：慢進(jìn)慢出，肝包膜回縮征肝細(xì)胞肝癌：快進(jìn)快出肝血管瘤：快進(jìn)慢出肝轉(zhuǎn)移瘤：牛眼征+原發(fā)病灶肝膿腫：膿腫三層結(jié)構(gòu)病史簡(jiǎn)介患者男72歲

入院時(shí)間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽(yáng)性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實(shí)質(zhì)性占位灶輔助檢查血常規(guī)白細(xì)胞6.1*109/L，中性77%，血紅蛋白122g/L生化堿性磷酸酶187.5U/L，白蛋白31.8g/Lr-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶210.7U/L腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白6.5ng/mlCEA>100ng/ml，CA19-9265u/ml

磁共振：

考慮肝臟多發(fā)腫瘤性病變，來(lái)源于膽管可能診斷：膽管細(xì)胞癌治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有如下的特點(diǎn),這些特點(diǎn)決定其治療與肝細(xì)胞肝癌不同:(1)膽管細(xì)胞癌屬于少血供的腫瘤,因此,通過(guò)肝動(dòng)脈栓塞,往往不能起到阻滯腫瘤的血供,介入治療效果差(2)膽管細(xì)胞癌易出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,特別是肝門區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此,外科醫(yī)生需要對(duì)患者進(jìn)行淋巴清掃。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)治療失敗的常見(jiàn)原因(3)膽管呈樹枝狀多級(jí)分支結(jié)構(gòu),膽管細(xì)胞癌可以沿膽管蔓延,故切緣陽(yáng)性率高(4)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌只有到腫瘤足夠大時(shí),才出現(xiàn)腹痛、腹脹和消化不良癥狀,此時(shí)患者就醫(yī)時(shí)往往失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì);肝門區(qū)腫瘤患者常會(huì)出現(xiàn)黃膽就診,腫瘤盡管不大,但因周圍存有大的血管,手術(shù)難度大,沒(méi)有足夠的切緣,容易復(fù)發(fā)(5)膽管細(xì)胞癌屬于腺癌,對(duì)放療相對(duì)不敏感,不能手術(shù)切除的腫瘤單純放療只能起到姑息效果治療目前仍以手術(shù)為主,盡管手術(shù)切除率不高,仍應(yīng)爭(zhēng)取根治性肝切除,提高長(zhǎng)期生存率

手術(shù)方式包括腫瘤切除、肝葉段(半肝)切除、膽腸吻合和Whipple等術(shù)式此外因本病常經(jīng)淋巴向外擴(kuò)散,術(shù)中要仔細(xì)清掃十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織手術(shù)治療Chu報(bào)道顯示ICC經(jīng)保守治療和肝葉切除的平均生存時(shí)間分別是1.8個(gè)月和12.2個(gè)月，似乎意味著手術(shù)切除病灶的預(yù)后顯著優(yōu)于其他治療方案。Jarnagin等報(bào)道，對(duì)于肝內(nèi)膽管癌，肝葉切除手術(shù)是最值得選擇的治療方案。在經(jīng)手術(shù)治療的患者中，三年生存率為40-60%。五年生存率在20-40%之間，手術(shù)死亡率約10%

適用于該腫瘤的肝葉切除必須完全做到切緣無(wú)殘留，無(wú)轉(zhuǎn)移，無(wú)播散，無(wú)廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移手術(shù)治療韓國(guó)park等臨床研究了155例不能手術(shù)切除的ICC患者，隨機(jī)分為兩組（TACE治療組72例和支持治療組83例），結(jié)果在TACE組有23％的患者腫瘤部分緩解。TACE治療組的中位生存期為12.2個(gè)月，對(duì)照組中位生存期為3.3個(gè)月（P＜0.001）介入治療TACE（化療栓塞術(shù)）德國(guó)Thomas

等研究了TACE介入治療115例無(wú)法手術(shù)切除的ICC患者，共進(jìn)行了819例次化療栓塞術(shù)（平均7.1次／例），平均間隔時(shí)間為4周。結(jié)果顯示：中位生存期和平均生存時(shí)間為13個(gè)月和20.8個(gè)月；1年存活率為52％、2年為29％、3年為10％腫瘤血供情況和Child分級(jí)B級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素療效好：濃度正相關(guān)，肝組織是其他器官的100-400倍；瘤區(qū)高于正常肝組織5-20倍

毒副作用低：其他器官藥物濃度低，肝臟已降解部分化療藥介入治療TACE（化療栓塞術(shù)）化

療

藥

特

點(diǎn)

CCNSC對(duì)癌細(xì)胞殺傷強(qiáng)而快，濃度時(shí)間曲線中，濃度關(guān)系大，濃度增加一倍，作用增加十倍

CCSC對(duì)癌細(xì)胞的殺傷弱而慢，濃度時(shí)間曲線中，與時(shí)間成正比吡柔比星THP屬CCNSC，進(jìn)入細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶阻斷核酸合成，使細(xì)胞終止于G2期，不進(jìn)入M期迅速分布于血細(xì)胞內(nèi)，5分鐘血漿被廓清，轉(zhuǎn)移至肺脾腎等組織，膽汁糞便排泄不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟毒性順鉑DDPCCNSC，改變正常復(fù)制摸板功能，影響DNA復(fù)制藥代：分布半衰期25-49分，消除半衰期58-73小時(shí)，約90%以上藥物與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)清除緩慢，5天僅排除27-54%不良反應(yīng)：①腎毒性（水化）；②胃腸道100%，嘔吐：2小時(shí)開始，8小時(shí)高峰，持續(xù)24小時(shí)；③骨髓抑制；④神經(jīng)、耳毒性；⑤皮膚過(guò)敏；⑥脫發(fā)輕；⑦低鎂、鈣羥基喜樹堿HCPTCCSC，作用于S期，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)霉Ι而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，造成不可逆的DNA鏈破壞藥代：藥物濃度以膽囊及小腸內(nèi)容物最高，其次癌細(xì)胞，小腸，肝骨髓胃肺，主要通過(guò)糞便排泄，24小時(shí)排出29%，48小時(shí)排出48%不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿蛋白尿，乏力脫發(fā)氟尿嘧啶（5-Fu）CCSC，S期。藥代：主要經(jīng)肝臟代謝，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排除，15%經(jīng)腎以原型藥排除。大劑量可透過(guò)血腦屏障。四氫葉酸增效；別嘌呤醇減輕骨髓抑制不良反應(yīng)：①惡心嘔吐食欲不振，口腔黏膜炎潰瘍，腹瀉；②WBC下降；③長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性（它能產(chǎn)生神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物-氟