阿帕替尼介紹 (1)課件

甲磺酸阿帕替尼簡(jiǎn)介目錄

一、藥物簡(jiǎn)介二、研發(fā)歷程

臨床前研究簡(jiǎn)述

Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述

Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述

Ⅲ期臨床研究簡(jiǎn)述三、安全性及管理策略四、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制藥物簡(jiǎn)介

通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片

商品名稱：艾坦?

分子式：C25H27N5O4S

分子量：493.58

作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)

VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)

轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成

2007年4月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批

件（批件號(hào)2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式細(xì)胞能量異常

抵抗

細(xì)胞死亡

基因組不穩(wěn)

定性和突變

持續(xù)的增殖信號(hào)

持續(xù)

血管生成

逃避生長(zhǎng)抑制

侵襲&

轉(zhuǎn)移

避免

免疫摧毀

無(wú)限復(fù)制

促進(jìn)腫瘤

的炎癥HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制

血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一細(xì)胞能量異常

抵抗

細(xì)胞死亡

基因組不穩(wěn)

定性和突變持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無(wú)血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成Clin

Oncol,2001;19:1207-1225.Hira

Lal

Goel

et

al.

Nature

Reviews

Cancer.

2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導(dǎo)致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結(jié)締組織增生VEGF增強(qiáng)腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞作用VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)VEGF與腫瘤的關(guān)系VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-Karin

Olsson

et

al.

Nature

Reviews

Molecular

Cell

Biology

7,

359-371

(May

2006)VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2

在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGF在大多數(shù)人類腫瘤中均過表達(dá)在腫瘤的發(fā)展中，VEGF是血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子血清VEGF高水平與肝癌術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)PoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-6015阿帕替尼抑制VEGFR的小分子TKIs索拉非尼舒尼替尼瑞格非尼抑制VEGFR抗體(雷莫蘆單抗)可溶性VEGFR(阿普西柏)抑制VEGF抗體(貝伐珠單抗)針對(duì)VEGF-VEGFR通路的靶向治療策略靶向VEGF/VEGFR的策略包括：——減少有活性的VEGF的游離濃度；破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng)

VEGF/VEGFR-2

通路是關(guān)鍵通路內(nèi)Ferrara

N,

Kerbel

RS.

Nature.

2005

Dec

15;438(7070):967-74.

Review.

作用靶點(diǎn)VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-βc-kitFLT-3FGFR-1IC50（nM）

阿帕替尼

70

2

--

537

420

--

>10000Hu-Lowe

DD,

Zou

HY,

Grazzini

ML

et

al.

Clin

Cancer

Res.

2008

Nov

15;14(22):7272-83.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性

作用靶點(diǎn)VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-β

c-kit

FGFR-1

FLT-3阿帕替尼1

70

2

--

537

420

>10000

--索拉非尼2

--

90

--

--

68

580

58舒尼替尼3

2

10

17

8

--

--

--帕唑帕尼4

10

30

47

84

74

--

--IC50：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度

1.

Li

et

al.

BMC

Cancer

2010,

10:529

2.Wilhelm

SM,

et

al.

Cancer

Res.

2004:64;7099-7109.

3.Mendel

DB,

et

al.

Clin

Cancer

Res,

2003,

9(1),

327-337.

4.Harris

PA,

et

al.

J

Med

Chem.

2008,

51(15),

4632-4640.與同類小分子TKI相比,

阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性

IC50（nM）*Data

on

file.臨床前研究證實(shí)艾坦的有效性抑制腫瘤血管芽生阿帕替尼對(duì)大鼠動(dòng)脈環(huán)的微血管抑制作用Data

on

file.臨床前研究證實(shí)艾坦的有效性抑制血管腔生成阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效

阿帕替尼對(duì)人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效劑量關(guān)系明顯，藥效明顯強(qiáng)于PTK787(Vatalanib)Data

on

file.阿帕替尼對(duì)肺癌的抗腫瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤

阿帕替尼200mg/kg

阿帕替尼200mg/kg阿帕替尼體內(nèi)抗腫瘤作用強(qiáng)注：A549、NCI-H441為EGFR野生型肺腺癌細(xì)胞24阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效

阿帕替尼與DCX聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效與多西他賽聯(lián)用，具有明顯的協(xié)同作用Data

on

file.TissueLevelofYN968(ng/ml)阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研

究組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。Data

on

file.阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)

對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性

單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效

聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其

療效

口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高

有效劑量下動(dòng)物耐受性良好*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。阿帕替尼治療晚期胃癌I期研究當(dāng)劑量為850mg/天時(shí)未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），850mg/天為最大耐受劑量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*當(dāng)劑量為1000mg/天時(shí)出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例850mg/天,N=6起始劑量研究考察藥效學(xué)和安全性研究數(shù)據(jù)，為后續(xù)臨床研究制定給藥方案提供依據(jù)Dataonfile晚期實(shí)體瘤患者，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度；主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)胞降低、血小板降低、疼痛腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度.健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.7~2.3

h；平均消除半衰期為7.9~9.4

h，可支持qd給藥。Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明顯；多次給藥后，蓄積不明顯。Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)

口服給藥后，吸收較快

連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)

穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥

多次給藥后，性別差異不明顯，無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象

餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述胃癌

直結(jié)腸癌

肺癌

乳腺癌

鼻咽癌腎癌

食管癌肝癌

小腸間質(zhì)

瘤

左髂窩惡性神經(jīng)

鞘瘤

不可評(píng)價(jià)

CR

PR

SD

PD未評(píng)價(jià)即死亡102513

7

0

215

7

110031010042010010000100010040010010000100000001000ORR（%）DCR（%）

總計(jì)18.163.612868320755066.77010021001001010050100210101001Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述

阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況阿帕替尼治療晚期胃癌I期研究結(jié)論劑量：最大耐受劑量為850mg,qd藥代動(dòng)力學(xué)：支持qd給藥，也支持bid給藥常見不良反應(yīng)：高血壓，蛋白尿，手足綜合征等，絕大多數(shù)為1-2級(jí)不良反應(yīng)*：可評(píng)估患者為46例Dataonfile開展的Ⅱ期臨床研究目錄Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）隨訪至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn)

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究主要研究終點(diǎn)——PFS（FAS集）主要研究終點(diǎn)——PFS（PPS集）研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月

V.S安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度阿帕替尼能顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者OS次要研究終點(diǎn)——ORR*、DCR**客觀緩解率（ORR）:

包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:

包括CR、PR和SD的病例二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=417）分層因素：年齡（≤65或>65）、性別、一線鉑類為基礎(chǔ)的化療療效（最佳療效為PD或CR/PR/SD）RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=278）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=139）隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)，PI：周彩存、張力全國(guó)59家中心參與，2015年2月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2017年2月完成

主要終點(diǎn)指標(biāo)：OS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS、DCR、ORR、DOR、QoL和探索性分子標(biāo)志物治療晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺III期臨床研究疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)

主要研究終點(diǎn):

至疾病進(jìn)展時(shí)間（Time

to

Progression，TTP)

次要研究終點(diǎn):

總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期的臨床研究

研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性

探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案

研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、隨機(jī)、開放、多中心研究

腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,PO,QD主要入選標(biāo)準(zhǔn)：

無(wú)法手術(shù)和肝動(dòng)脈介入治療未經(jīng)過分子靶向治療和系統(tǒng)化療Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)BCLC分期：B或C期ECOG評(píng)分0-2阿帕替尼850mg,PO,QDRANDOMIZATION主要研究終點(diǎn)——mTTP（FAS集）主要研究終點(diǎn)——mTTP（PPS集）次要研究終點(diǎn)——mOS（FAS集）次要研究終點(diǎn)——mOS（PPS集）次要研究終點(diǎn)——ORR、DCR次要研究終點(diǎn)―AFP、QoL阿帕替尼治療可使AFP水平降低（p＜0.05），

兩組降低水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）；兩組患者在第2周期末的生活質(zhì)量評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

差異（p＞0.05）。

組別850

mg750

mg

P值mTTP（月）

4.2

3.3

P>0.05mOS（月）

9.7

9.8

P>0.05組別

第2周期ORR（%）DCR（%）

第3周期ORR（%）DCR（%）850

mg750

mg

P值

10.0

2.0P>0.05

58.6

64.7P>0.05

8.6

0.0P>0.05

48.6

37.3P>0.05表2

第2周期和第3周期結(jié)束時(shí)兩組的ORR及DCR治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果

表1

兩組的mTTP、mOS參考ORIENTAL研究（東方人群）mTTP-索拉非尼vs.安慰劑=2.8月vs.1.4月；mOS-索拉非尼vs.安慰劑=6.5月vs.4.2月治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期安全性結(jié)果和索拉菲尼療效比較治療晚期肝細(xì)胞癌Ⅲ期臨床研究

研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心

主要研究終點(diǎn):

總生存期（OS）(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑

阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評(píng)分0-1RANDOMIZATION80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析結(jié)直腸癌處于研發(fā)狀態(tài)結(jié)直腸癌療效在I期初現(xiàn)端倪研究設(shè)計(jì)納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無(wú)死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守與I期合并后的初步分析結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力結(jié)直腸癌II期的初步探索阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效安全性——不良事件發(fā)生率分析阿帕替尼晚期乳腺癌IIa期研究單中心安全性、耐受性劑量探索性研究二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mgqd（28天為1周期，最多2次劑量減少）p<0.05IIa期試驗(yàn)規(guī)定>33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mgqd隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或患者要求停藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax)受試者ECOG評(píng)分0或1開放、單臂、多中心研究

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：ORR、OS、QoL、藥物安全性和PK/PD相關(guān)性晚期三陰乳腺癌Ⅱb期臨床研究PFSOSapatinib單藥治療轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者mPFS為3.3個(gè)月，mOS為10.6個(gè)月mTNBC阿帕替尼Ⅱb期研究中位OS為10.6個(gè)月。56位中位PFS為3.3個(gè)月。56位患者符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)：ORR為10.7%，CBR為25%常見3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件為

手足皮膚反應(yīng),蛋白尿,高血壓

血小板減少,白細(xì)胞減少等。主要終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)次要終點(diǎn):客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），總生存期（OS），安全性(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

病史二線治療失敗可測(cè)量病灶ECOG評(píng)分0or1合適的肝腎功能B：Apatinib850mgpoqd(n=48)隨機(jī)C：Apatinib425mgpo

bidA：Placebo模擬片poqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌II期研究研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。

阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mPFS時(shí)間（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mOS時(shí)間（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼850mgqd組3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治療晚期胃癌II期研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS：3.67個(gè)月vs3.20個(gè)月OS：4.83個(gè)月vs4.27個(gè)月

安全性：850mgqd3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低耐受性：劑量調(diào)整率

（12.8%

vs32.6%)）便捷性：850mgqd更方便阿帕替尼Ⅲ期給藥方案推薦為850mgqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系李

進(jìn)

教授秦叔逵

教授于

浩

教授全國(guó)共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究

甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌

隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心

Ⅲ期臨床研究阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)安慰劑qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003

P

值0.0149HR(95%CI)

0.709(0.537-0.937)

分組阿帕替尼

安慰劑例數(shù)

176

91mOS

(95%

CI),

月

6.5(4.8-7.6)

4.7(3.6-5.4)6.5m4.7m主要研究終點(diǎn)

–

–

OS

(FAS)

+

Censored

Logrank

P=0.0149——阿帕替尼--

--

安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月

(P=0.0149)ASCO2014.Abstract#4003FAS：全分析方案集

P

值0.0027HR(95%CI)

0.616(0.447-0.849)

分組阿帕替尼

安慰劑例數(shù)

136

71mOS

(95%

CI),

月

7.6(6.3-8.5)

5.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——阿帕替尼--

--

安慰劑主要研究終點(diǎn)

–

–

OS

(PPS)

+

Censored

Logrank

P

=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）ASCO2014.Abstract#4003PPS：符合方案集2.6m1.8m——安慰劑——阿帕替尼存活率無(wú)疾病進(jìn)展期（月）

P

值<0.0001HR(95%CI)

0.444(0.331-0.595)

分組阿帕替尼

安慰劑例數(shù)

176

91mPFS

(95%

CI),

月

2.6(2.0-2.9)

1.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）次要研究終點(diǎn)

–

–

PFS

(FAS)ASCO2014.Abstract#4003FAS：全分析方案集2.8m1.9m——安慰劑——阿帕替尼

P

值<0.0001HR(95%CI)

0.455(0.332-0.624)

分組阿帕替尼

安慰劑例數(shù)

136

71mPFS

(95%

CI),

月

2.8(2.1-3.3)

1.9(1.1-1.7)無(wú)疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P

<0.0001）次要研究重終點(diǎn)

–

–

PFS

(PPS)存活率ASCO2014.Abstract#4003PPS：符合方案集次要研究終點(diǎn)–

–

ORR*、DCR***客觀緩解率（ORR）:

包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:

包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P

值中心研究者評(píng)價(jià)ORRDCR

2.84%42.05%0.00%8.79%

0.1695<0.0001IRC評(píng)價(jià)ORRDCR

1.70%31.82%

0.00%10.99%0.55320.0002ASCO2014.Abstract#4003PFS獲益：2線瑞格非尼（VEGFRTKI）、雷莫盧單抗（抗VEGFR2抗體）3線阿帕替尼（VEGFRTKI）Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,JClinOncol.2014;32:4003[abstrr]三種抗VEGFR藥物非頭對(duì)頭比較-PFS2015ASCO最新數(shù)據(jù)證實(shí)抗血管生成靶向藥物的有效性INTEGRATE研究中OS未獲益的可能原因：瑞格非尼療效欠佳約60%的安慰劑組患者在疾病進(jìn)展后接受了瑞格非尼治療2015ASCOannualmeeting.三種抗VEGFR藥物非頭對(duì)頭比較-OS2015ASCO最新數(shù)據(jù)證實(shí)抗血管生成靶向藥物的有效性阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究療效小結(jié)阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組抗血管生成藥物的主要不良反應(yīng)?高血壓?蛋白尿?手足綜合癥?出血傾向1-4級(jí)不良事件發(fā)生率ASCO

2014.Abstract

#40033/4級(jí)不良事件發(fā)生率ASCO

2014.Abstract

#4003在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的3，4級(jí)不良事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關(guān)注不良事件

出血

發(fā)生率略低于對(duì)照組，無(wú)顯著差異

AE名稱（I-IV級(jí)）

ApatinibPh

Ⅲ

(GC)

n=176

SunitinibPh

III

(GIST)

n=202

PazopanibPh

III

(RCC)

n=290

SorafenibPh

III

(GIST)

n=355Regorafenib

Ph

III

(mCRC)

n=500骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少

血小板減少

貧血37.5%25.0%25.0%53%38%26%36%35%55%

-14.9%51.6%

3%41%79%心臟毒性急性心梗

LVEF下降腸梗阻蛋白尿

0.6%

-

1.1%47.7%

-10%

-

-

3%

-

-10%

-

-

-7.3%0.6%

-

-

60%肝臟毒性

轉(zhuǎn)氨酶升高

總膽紅素升高高血壓手足綜合癥27.8%24.4%35.2%27.8%39%16%15%14%67%37%40%

5%24.8%

-29.0%28.7%65%45%30%45%與同類藥安全性比較-關(guān)鍵III期臨床發(fā)生率%4.53.47.63.46.22.32.01.00.05.04.03.08.07.06.0高血壓出血阿帕替尼Rramucirumab貝伐單抗高血壓與出血的發(fā)生率與同類相仿高血壓發(fā)生機(jī)制機(jī)制

抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴(kuò)張效應(yīng)

減少了具有血管擴(kuò)張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮

由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓高危因素

年齡大于65歲

生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分?jǐn)z入）

家族史

糖尿病高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測(cè)：

密切監(jiān)測(cè)患者高血壓發(fā)展與惡化的情況

高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理：1，2級(jí)積極采用降壓治療，監(jiān)測(cè)血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上高血壓，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼

多使用ACEI類或ARB類，或與噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑聯(lián)用；接受CYP450抑制劑治療的患者不宜選擇非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（維拉帕米及地爾硫卓）

必要時(shí)請(qǐng)心內(nèi)科等相關(guān)科室協(xié)助診治蛋白尿發(fā)生機(jī)制機(jī)制有研究認(rèn)為VEGF-VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞

（足細(xì)胞）

的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小球損傷可能會(huì)增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。

多在服藥后3周左右出現(xiàn)，一般為無(wú)癥狀蛋白尿，3級(jí)以上較少見高危因素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測(cè)：密切監(jiān)測(cè)尿蛋白（最初2個(gè)月內(nèi)每2周檢查一次，之后每4周檢查一次），若出現(xiàn)連續(xù)兩次尿蛋白（++），需行24h尿蛋白定量除非已進(jìn)行24小時(shí)尿液收集評(píng)價(jià)，否則應(yīng)通過尿試紙?jiān)u價(jià)蛋白尿的情況。蛋白尿處理：

出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）

治療可能獲益

24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg以下

1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼

3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼；再次出現(xiàn)3級(jí)或以上蛋白尿，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼

必要時(shí)請(qǐng)腎內(nèi)科等相關(guān)科室協(xié)助診治手足綜合癥處理預(yù)防與監(jiān)測(cè)：減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過度運(yùn)動(dòng)和勞動(dòng)等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、

預(yù)防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑；局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼；若再次出現(xiàn)3級(jí)以上，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼必要時(shí)請(qǐng)皮膚科等相關(guān)科室協(xié)助診治腹瀉的處理預(yù)防與監(jiān)測(cè)：應(yīng)評(píng)估是否合并了其他危險(xiǎn)因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動(dòng)力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因密切監(jiān)測(cè)腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變腹瀉處理：輕度腹瀉易控制，對(duì)癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要?jiǎng)┝空{(diào)整1，2級(jí)對(duì)癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼必要時(shí)請(qǐng)消化科等相關(guān)科室協(xié)助診治口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2009,18(18)骨髓抑制的處理中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重降低者極為罕見

計(jì)數(shù)小于0.5×10e9/L時(shí)，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護(hù)隔離并停藥；

發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療，可考慮應(yīng)用集落刺激因子如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等

當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級(jí)時(shí)，繼續(xù)服用阿帕替尼血小板減少

一過性減少時(shí)(血小板計(jì)數(shù)小于50×10e9/L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素或止血敏預(yù)防出血；

血小板計(jì)數(shù)低于20

×

109/L，應(yīng)考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等)；

必要時(shí)應(yīng)用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細(xì)胞介素，刺激巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化必要時(shí)請(qǐng)血液科等相關(guān)科室協(xié)助診治出血的處理預(yù)防與監(jiān)測(cè)：

所有病人都應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測(cè)周期取決于藥物的半衰期，一般服藥1周后開始監(jiān)測(cè)

活動(dòng)性出血，大手術(shù)30天內(nèi)或擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩本品使用出血處理：

甲床出血、鼻衄或皮下出血，上述出血癥狀多數(shù)是輕微的，

經(jīng)過保守治療后即可緩解；如出現(xiàn)消化道出血，大便OB（++）以上，嘔血，或鮮血便，應(yīng)加強(qiáng)觀察判斷上消化道出血者應(yīng)禁食，予制酸、護(hù)胃、止血處理，必要時(shí)可予奧曲肽等；對(duì)于下消化道出血者，應(yīng)積極止血、支持對(duì)癥治療

1，2級(jí)

對(duì)癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼

3級(jí)

暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于2級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼

4級(jí)

暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于2級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼

必要時(shí)請(qǐng)消化科、外科等相關(guān)科室協(xié)助診治艾坦應(yīng)答

與療效存在一定正相關(guān)的不良反應(yīng)：高血壓

試驗(yàn)組中出現(xiàn)高血壓者與未出現(xiàn)高血壓者的mOS分別為255天與142天，二者相差113天，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0037）高血壓的出現(xiàn)與療效有著明確的關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)高血壓的患者療效可能更好。艾坦應(yīng)答

與療效存在一定正相關(guān)的不良反應(yīng)：手足綜合癥

試驗(yàn)組中出現(xiàn)手足綜合癥者與未出現(xiàn)手足綜合癥者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0003）手足綜合癥的出現(xiàn)與療效有著明確的關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)手足綜合征的患者療效可能更好。艾坦應(yīng)答

與療效的關(guān)系尚不明確的不良反應(yīng)：蛋白尿

試驗(yàn)組中出現(xiàn)蛋白尿者與未出現(xiàn)蛋白尿者的mPFS分別為86天與60天，二者相差26天，差異處于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義邊界（P=0.0539）出現(xiàn)蛋白尿者的mPFS及mOS較未出現(xiàn)者均相對(duì)延長(zhǎng)，提示蛋白尿的出現(xiàn)與療效的相關(guān)性需要進(jìn)一步研究。安全性小結(jié)阿帕替尼組藥物暴露時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑組阿帕替尼與同類靶向藥物安全性相當(dāng)多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制結(jié)論

阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者生存期和無(wú)進(jìn)展生存期

阿帕替尼試驗(yàn)組不良反應(yīng)類型及發(fā)生率與已上市的同類

小分子VEGFR抑制劑常見不良事件一致，且多數(shù)不良事件

可控

阿帕替尼的批準(zhǔn)將為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇Apa研究對(duì)胃癌的治療有重大意義

全球第一個(gè)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實(shí)安全有效的抗血管生成靶向藥，是目前三線治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療方案

胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，極大提高患者依從性二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間仍有7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%處方資料規(guī)格及價(jià)錢425mg×14#----------4620元/盒250mg×10#----------2226元/盒購(gòu)藥途徑：中腫大藥房、康德樂大藥房（華泰賓館正門）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、華僑醫(yī)院、中山一院、中山二院大藥房、中山三院大藥房、健興醫(yī)藥公司健興大藥房、番禺中心醫(yī)院仁醫(yī)藥房、花都人愛醫(yī)院多藥耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因多藥耐藥（MultidrugResistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。世界衛(wèi)生組織《全球癌癥報(bào)告2014》顯示：全球癌癥病例呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)大約30-80%的腫瘤細(xì)胞在化療過程中產(chǎn)生耐藥腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因WorldCancerReport2014ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過表達(dá)是多藥耐藥的重要原因外排底物：阿霉素、甲氨蝶呤、米托蒽醌等細(xì)胞內(nèi)外排底物：阿霉素、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿等外排底物：阿霉素、甲氨蝶呤等ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP-bindingcassette(ABC)transporters過度表達(dá)的蛋白會(huì)將結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物外排到腫瘤細(xì)胞外，是產(chǎn)生多藥耐藥性的主要原因。人體中已確定的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有48種，在MDR中發(fā)揮重要作用的有3種。細(xì)胞外乳腺癌耐藥蛋白BCRP/ABCG2多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP/ABCC1P糖蛋白MDR1/ABCB1Zhe-ShengChenetal,Cancers2014,6,1925-1952ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物的外排機(jī)制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的藥物（D）核苷酸結(jié)合域（NBD）結(jié)合ATPATP水解，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象改變藥物由跨膜區(qū)域（TMD）轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，降低藥效細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外朝內(nèi)構(gòu)象細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外朝外構(gòu)象StephanWilkensetal,F1000PrimeReports2015,7:14發(fā)揮重要作用的三個(gè)成員：ABCB1/MDR1/P-糖蛋白ABCC1/MRP1多藥耐藥相關(guān)蛋白

ABCG2/BCRP乳腺癌耐藥蛋白阿帕替尼通過抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用逆轉(zhuǎn)多藥耐藥阿帕替尼顯著提高ABCB1或ABCG2底物藥物在過表達(dá)ABCB1和過表達(dá)ABCG2（野生型）細(xì)胞中的細(xì)胞毒作用。反之，阿帕替尼未改變親代細(xì)胞和過表達(dá)ABCC1細(xì)胞中（數(shù)據(jù)未列出）的特定底物的細(xì)胞毒作用。CancerRes;70(20);7981–91阿帕替尼逆轉(zhuǎn)ABCB1介導(dǎo)的多藥耐藥在ABCB1過表達(dá)的細(xì)胞KBv200和MCF-7/adr中，阿帕替尼呈劑量依賴性的顯著降低阿霉素和/或紫杉醇的IC50，對(duì)順鉑（非ABCB1底物）無(wú)影響。阿帕替尼逆轉(zhuǎn)ABCG2介導(dǎo)的多藥耐藥在ABCG2過表達(dá)的細(xì)胞S1-M1-80和MCF-7/FLV1000中，阿帕替尼顯著降低米托蒽醌和/或拓?fù)涮婵档腎C50，對(duì)順鉑（非ABCG2底物）無(wú)影響。阿帕替尼在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)ABCG2和ABCB1介導(dǎo)的多藥耐藥在ABCG2轉(zhuǎn)染的細(xì)胞HEK293/ABCG-R2中，阿帕替尼徹底逆轉(zhuǎn)米托蒽醌和SN-38（喜樹堿衍生物）的耐藥性在ABCB1轉(zhuǎn)染的細(xì)胞HEK293/ABCB1中，阿帕替尼顯著降低米托蒽醌、阿霉素和長(zhǎng)春新堿的IC50對(duì)順鉑無(wú)影響阿帕替尼競(jìng)爭(zhēng)性抑制ABCB1或ABCG2