疾病對臨床用藥的影響1課件

疾病對臨床用藥的影響

講課人：劉小玲疾病對臨床用藥的影響1影響藥物作用的因素藥物因素（劑量、劑型、給藥途徑、給藥次數(shù)）機體因素生理因素遺傳因素藥物相互作用病理因素藥動學藥效學影響藥物作用的因素藥物因素（劑量、劑型、給藥途徑、給機體2主要內(nèi)容一、疾病對藥動學的影響二、疾病對藥效學的影響三、疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則排泄代謝分布吸收受體后機制受體效應配體數(shù)量受體數(shù)量主要內(nèi)容一、疾病對藥動學的影響排泄受體后機制3第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時間

小腸是大多數(shù)藥物吸收的主要部位，胃排空時間的改變影響藥物在小腸吸收一、疾病對藥物吸收的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）消化道疾病一、疾病對藥物吸收4（一）消化道疾病2、改變腸蠕動

腸蠕動使藥物與腸粘膜接觸面增大——然而，腸蠕動過快，藥物在腸道內(nèi)停留時間縮短，減少了藥物的有效吸收時間，F(xiàn)下降如：急性腸炎伴有腹痛、腹瀉——地高辛、諾氟沙星的吸收減少（一）消化道疾病5（一）消化道疾病3、改變胃腸道分泌功能

膽汁分泌缺乏/減少——脂肪消化受阻，導致脂肪瀉以及一些高脂溶性藥物的吸收減少胃酸分泌缺乏/減少——弱酸、弱堿性藥物的吸收均受到影響（一）消化道疾病6（二）肝臟疾病門脈高壓伴有小腸粘膜水腫或結腸異常——減慢藥物在腸道內(nèi)的吸收速率門脈吻合或肝內(nèi)血管之間形成側支循環(huán)——

首過效應↓生物利用度↑（二）肝臟疾病7（三）腎衰竭1、消化功能紊亂——如腹瀉、嘔吐，腸粘膜水腫，減少藥物吸收；胃內(nèi)氨含量增高，pH升高——弱酸性藥物胃內(nèi)吸收降低2、低蛋白血癥，血中游離藥物濃度↑3、脫鹽、脫水——肌肉和腸壁血流量↓，被動轉運藥物量減少（三）腎衰竭8（四）循環(huán)衰竭①心力衰竭→胃腸血流量↓，藥物吸收↓

②周圍循環(huán)衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量↓，須靜注給藥（四）循環(huán)衰竭9第一節(jié)疾病對藥動學的影響體內(nèi)分布血漿蛋白含量及與藥物的結合能力體液pH藥物脂溶性二、疾病對藥物分布的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響體內(nèi)分布血漿蛋白含量及與藥物的結合10（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率人體血漿中含60多種蛋白，其中3種蛋白與大多數(shù)藥物結合有關

α1酸性糖蛋白脂蛋白

白蛋白——與大多酸性藥物結合與大多堿性和中性藥物結合（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率與大多堿性和中性藥物結合11蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙蛋白質(zhì)消耗過多（失血、嚴重燒傷、惡性腫瘤、腎病綜合征）蛋白質(zhì)合成障礙（肝臟疾?。┮鹧獫{蛋白減少的因素（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙引起血漿蛋白減少的因素（一）疾病改12（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率慢性肝功不全、慢性腎衰、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、心力衰竭、術后白蛋白減少——藥物與血漿蛋白結合率下降血漿中脂肪酸、尿素、膽紅素等蓄積使藥物與血漿蛋白結合率下降血中游離型藥物濃度增加（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率13（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率低蛋白血癥的患者，應用高蛋白結合率的藥物時，由于游離型藥物濃度的增加，易發(fā)生不良反應（如甲苯磺丁脲、華法林、洋地黃毒苷）應從小劑量開始，并加強監(jiān)護低蛋白血癥患者，血中游離型藥物濃度較高，將擴散到組織中的藥量增加，血液中總藥物濃度降低，不利于菌血癥、敗血癥的治療（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率14（二）疾病改變血液pH值血液pH7.4血液中含：碳酸氫鹽、血紅蛋白、血漿蛋白等酸血癥，堿血癥

藥物血漿蛋白結合率受pH影響血漿pH值變化可影響弱酸弱堿藥物的解離度，改變藥物脂溶性，進而影響擴散分布如：腎病伴酸中毒時，酸性藥物（水楊酸、苯巴比妥）易分布進入中樞組織，毒性增加（二）疾病改變血液pH值15（三）心、腎衰竭改變藥物分布腎功能衰竭患者——體內(nèi)酸性藥物的蛋白結合率明顯降低原因：1）自尿中丟失大量蛋白質(zhì)2）氨基酸在小腸的吸收受阻，蛋白合成減少3）白蛋白結構改變4）代謝異常，代謝產(chǎn)物排泄減少，使脂肪酸、芳香酸、肽類等物質(zhì)積聚體內(nèi)，與藥物競爭血漿蛋白結合位點球蛋白比例↑,與球蛋白結合的藥物結合量↑(如奎尼丁)（三）心、腎衰竭改變藥物分布球蛋白比例↑,與球蛋白結合的藥16（三）心、腎衰竭改變藥物分布腎衰時血漿蛋白結合率降低的藥物有：

苯巴比妥、硫噴妥、戊巴比妥、苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、呋塞米、氯貝丁酯、華法林、磺胺類等（三）心、腎衰竭改變藥物分布17（三）心、腎衰竭改變藥物分布心衰——組織血流量下降（腎臟血流量減少顯著(30%~50%)，其次是皮膚和肝臟等）——Vd減?。ㄈ┬摹⒛I衰竭改變藥物分布18第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）肝臟疾病的影響代謝器官——肝臟一般來說,藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴重程度成正比影響因素——肝藥酶的數(shù)量及活性、肝血流量、肝細胞對藥物的攝取和排泄能力、有效肝細胞總數(shù)、門脈血液的分流、膽道暢通與否三、疾病對藥物生物轉化的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）肝臟疾病的影響三、疾病對藥物19（一）肝臟疾病的影響①多數(shù)藥物生物轉化↓（肝藥酶↓，肝血流量↓）,t1/2↑→藥效↑/毒性↑②有些藥物在肝臟活化↓→療效↓，如潑尼松③有些藥物肝臟首過消除↓、生物利用度↑如：利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等（一）肝臟疾病的影響①多數(shù)藥物生物轉化↓（肝藥酶↓，肝血流量20肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬化正常h肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬21藥物給藥途徑正常T1/2(h)病種病態(tài)T1/2(h)對乙酰氨基酚口服2肝硬化3.3哌替啶靜注3.37±0.82急性病毒性肝炎、肝硬化6.99±2.747.04±0.92地西泮口服32.7±8.9急性病毒性肝炎74.5±27.5氨茶堿口服1.4肝硬化6.7氫化可的松靜注1.63肝硬化5.33林可霉素靜注3.42±0.14酒精性肝硬化4.46±0.93肝病對藥物半衰期的影響藥物給藥途徑正常T1/2(h)病種病態(tài)T1/2(h)對乙22（二）腎臟疾病的影響腎臟也存在P450酶系，是僅次于肝臟的代謝器官，代謝能力為肝的15%，如水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5-羥色胺、苯乙胺及胰島素等皆可在腎小管代謝。腎功不全——氧化代謝加速——如：苯妥英鈉還原、水解、乙?；镛D化障礙——如：胰島素的水解；水楊酸、異煙肼的乙?；?；氫化可的松的還原反應（二）腎臟疾病的影響腎臟也存在P450酶系，是僅次于肝臟的23肺部疾病的影響呼吸系統(tǒng)的疾病——潑尼松龍肝代謝↑，半衰期↓；慢性哮喘——甲苯磺丁脲代謝↑

急性肺水腫伴有嚴重呼吸功能不全——肝內(nèi)供血↓——茶堿——肝內(nèi)代謝↓，半衰期↑

心衰——肝腎血流量↓——利多卡因的清除率減少50％甲狀腺功能亢進時，代謝加速；功能低下時，代謝減慢（三）其他疾病的影響肺部疾病的影響（三）其他疾病的影響24第一節(jié)疾病對藥動學的影響藥物可經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等處排出腎臟途徑最為重要

四、疾病對藥物排泄的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響藥物可經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾251、腎臟疾病的影響（1）腎小球濾過率的改變——主要經(jīng)腎排泄的藥物，半衰期延長，易在體內(nèi)蓄積急性腎小球腎炎、腎臟缺血——濾過率降低，排泄減慢（如地高辛、普魯卡因胺、利尿藥、抗生素）腎病綜合征——蛋白丟失，游離型藥物增加，經(jīng)腎小球濾過排除的速度加快——腎小球濾過膜完整性破壞，結合型、游離型均可濾過1、腎臟疾病的影響261、腎臟疾病的影響（2）腎小管分泌功能的改變主動過程酸性載體——有機酸（頭孢菌素、噻嗪類利尿藥、磺胺類、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素、呋塞米）堿性載體——有機堿腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競爭抑制酸性藥物的排泌。有機酸類利尿劑須經(jīng)主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應用利尿劑必須加大劑量。1、腎臟疾病的影響271、腎臟疾病的影響（3）腎小管重吸收(簡單擴散)功能的改變——尿液pH●腎小管性酸中毒：尿液pH↓→弱堿性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑●低鉀堿血癥：尿液pH↑→弱酸性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑

●腎濃縮功能↓：尿流加速、尿液稀釋→重吸收↓→藥物排泄↑●腎功不全：有些藥物活性產(chǎn)物蓄積→毒性,如磺酰脲類、哌替啶等1、腎臟疾病的影響282、肝臟疾病的影響肝功減退→肝細胞對藥物的貯存、分泌能力↓→藥物經(jīng)膽汁排泄↓，如地高辛、紅霉素、利福平等。膽道疾患影響藥物從膽汁中排泄膽汁排泄藥物的能力對腎臟有一定的補償功能，即腎功不全時，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。2、肝臟疾病的影響29第二節(jié)疾病對藥效學的影響受體數(shù)目的改變受體功能的改變（受體-效應機制）受體后效應機制的改變第二節(jié)疾病對藥效學的影響受體數(shù)目的改變30一、疾病引起受體數(shù)目的改變受體體內(nèi)介導細胞信號的功能蛋白質(zhì)，能識別微量化學物質(zhì)，并特異性與之結合，進而通過中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生物效應。一、疾病引起受體數(shù)目的改變受體31位于靶細胞細胞膜上：如膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體位于胞漿內(nèi)：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體位于細胞核內(nèi)：如甲狀腺素的一部分受體受體位于靶細胞細胞膜上：如膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體位于胞32受體的調(diào)節(jié)很多因素（生理、病理、藥理）會導致受體數(shù)目、親和力、效應發(fā)生改變受體調(diào)節(jié)（向上、向下）是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素一般來說，受體數(shù)目的變化與周圍生物活性物質(zhì)的濃度或作用之間呈負相關受體的調(diào)節(jié)33內(nèi)源性配體——神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、多巴胺、NA）激素（皮質(zhì)激素、胰島素）自身活性物質(zhì)（5-羥色胺、組胺、前列腺素）外源性配體——藥物配體——能與受體特異性結合的物質(zhì)內(nèi)源性配體——神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、多巴胺、NA）配體——能與34一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓受交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素、血容量調(diào)節(jié)內(nèi)源性兒茶酚胺和腎素濃度對臨床用藥影響大去甲腎上腺素NA、腎上腺素AD、多巴胺DA一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓去甲腎上腺素35一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(downregulation)

心血管系統(tǒng)內(nèi)源性兒茶酚胺增高，交感神經(jīng)活性增強，β受體長期暴露于高濃度兒茶酚胺遞質(zhì)（NA、AD）中，致使受體下調(diào)【受體周圍生物活性物質(zhì)濃度過高或長期使用某種激動劑后，可使受體數(shù)目下調(diào)（負相關）】【表現(xiàn)為：組織或細胞對激動劑的敏感性和反應性下降，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象】一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(dow36一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(downregulation)

普萘洛爾對高內(nèi)源性兒茶酚胺（內(nèi)源性配體）患者減慢心律作用明顯在涉及應用內(nèi)源性配體的受體拮抗劑時必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對體內(nèi)受體的影響，用藥劑量要加以調(diào)整內(nèi)源性配體濃度過高時拮抗劑用量↑病情好轉，配體濃度降低拮抗劑用量↓一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(dow37一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓

高腎素型高血壓——沙拉新（部分激動劑）1）具有微弱的血管緊張素Ⅱ受體激動作用；2）競爭性拮抗血管緊張素Ⅱ的作用因此，沙拉新對低腎素水平高血壓無效甚至有升壓的危險一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓38（二）支氣管哮喘β受體數(shù)目↓，α受體功能突出，氣管收縮，誘發(fā)哮喘β受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC）偶聯(lián)有缺陷，體內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）含量降低，使α受體的功能相對占優(yōu)勢腺苷酸環(huán)化酶（AC）能夠?qū)TP轉變成環(huán)腺苷酸cAMP，引起細胞的信號應答。（二）支氣管哮喘39（二）支氣管哮喘大多兒茶酚胺類激素（如腎上腺素）都是通過這一信息傳遞而發(fā)揮作用的糖皮質(zhì)激素可恢復β受體-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能，使cAMP含量升高，哮喘得以緩解（二）支氣管哮喘40（二）支氣管哮喘支氣管哮喘，常用β受體激動劑進行治療但長期使用β受體激動藥能引起支氣管平滑肌上的受體下調(diào)，使藥物平喘作用減弱產(chǎn)生耐受因此，治療時，應用β受體激動藥（如沙丁醇胺）等舒張支氣管平滑肌，同時加用α受體阻斷藥可得到良好療效或可加用適當糖皮質(zhì)激素（二）支氣管哮喘41一、疾病引起受體數(shù)目的改變（二）支氣管哮喘

患者，女，36歲，被診斷患有支氣管哮喘，間歇發(fā)作，使用沙丁胺醇霧化治療，一段時間后患者感覺平喘效果欠佳，醫(yī)生建議加用倍氯米松霧化治療試分析引起沙丁胺醇療效下降的可能原因及加用倍氯米松改善療效的機制一、疾病引起受體數(shù)目的改變（二）支氣管哮喘42一、疾病引起受體數(shù)目的改變（三）糖尿病的胰島素抵抗情況胰島素抵抗——指糖尿病患者每日應用超過200IU的胰島素，沒有出現(xiàn)明顯的降糖效應胰島素受體下調(diào)——胰島素濃度較高所致急性胰島素抵抗——并發(fā)癥引起慢性胰島素抵抗——抗體、內(nèi)源性遞質(zhì)一、疾病引起受體數(shù)目的改變（三）糖尿病的胰島素抵抗情況43二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病體內(nèi)氨、甲硫醇、短鏈脂肪酸等代謝異?！X代謝異?！X神經(jīng)細胞敏感性↑對CNS抑制劑敏感性增高鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥——敏感性↑——誘發(fā)肝性腦病二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病44二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病常量的氯丙嗪、地西泮——木僵，腦電波減慢。氯丙嗪——腦內(nèi)濃度>血漿濃度地西泮——脂溶性高、t1/2長、代謝產(chǎn)物具相似活性且t1/2更長改用奧沙西泮，無活性代謝物，不易蓄積

二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病氯丙嗪—45二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病嚴重肝病禁用嗎啡、巴比妥類、哌替啶、氯丙嗪等（過于敏感，誘發(fā)肝昏迷、腦電圖改變）肝硬化、水腫腹水時，高效利尿劑引起低血鉀，誘發(fā)肝性腦?。ǜ位杳裕☉帽ｂ浝蛩帲┑脱洉r，強心苷的毒性增加（心肌興奮性增強）二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病46二、疾病引起受體敏感性的改變（二）腎臟疾病體液調(diào)控紊亂腎衰引起尿毒癥，血腦屏障減弱——對鎮(zhèn)靜藥催眠藥，阿片鎮(zhèn)痛藥——敏感性↑對抗凝藥、膽堿酯酶抑制劑——敏感↑對易致鈉潴留藥（如保泰松）——易心衰、體液平衡失調(diào)保鉀藥——高血鉀癥二、疾病引起受體敏感性的改變（二）腎臟疾病47二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病地高辛，抗心律失常藥（治療閾窄）。低鉀血癥、高鈣血癥時——地高辛毒性增強嚴重呼吸系統(tǒng)疾病（伴缺氧者）——地高辛敏感性增強——引發(fā)心率失常二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病48二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病1、器質(zhì)性心臟病對許多藥物敏感性發(fā)生變化：如地高辛、負性肌力藥、某些抗心律失常藥2、心臟收縮功能減退時，對負性肌力藥特別敏感，用藥必須謹慎！3、竇房結功能低下時，對地高辛、β阻滯劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性↑，應禁用！二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病49二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病4、心臟疾病時，心臟對其他系統(tǒng)藥物的敏感性也會增高，易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥等。5、對藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后，如冠心病久用β阻斷劑治療停止后，對β激動劑的高敏性會持續(xù)數(shù)日，即使鍛煉、激動都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病50三、疾病引起受體后效應機制的改變受體激活后，通過一系列的生化過程，最終導致效應器官的功能變化，即為受體后效應機制強心苷作用機制:

與心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶（強心苷受體）結合并抑制其活性，通過受體后效應機制引起心肌收縮力增加等效應。以地高辛對不同類型心衰的效應為例——不同病因所致的心衰，其Na+-K+-ATP酶后效應機制受到抑制或損害的程度不一樣，使強心苷的的臨床效果不一樣三、疾病引起受體后效應機制的改變受體激活后，通過一系列的生化51三、疾病引起受體后效應機制的改變疾病抑制Na+-K+-ATP酶后效應機制

——低輸出量型心衰——強心苷效果好（由于受體后效應機制未受損）——增加心肌收縮力，降低前、后負荷，增加心輸出量——高輸出量型心衰——治療效果差（由于存在心肌缺氧和能量代謝障礙，強心苷受體后效應機制受到影響）——如：甲亢、貧血繼發(fā)的心衰，肺源型心臟病所致心力衰竭三、疾病引起受體后效應機制的改變疾病抑制Na+-K+-ATP52三、疾病引起受體后效應機制的改變低血鉀——抑制Na+-K+-ATP酶活性——促發(fā)強心苷毒性作用心肌缺血易導致心律失常。三、疾病引起受體后效應機制的改變53第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時的臨床用藥

肝炎

肝臟纖維化和肝硬化膽汁郁積癥

肝臟血管疾病

肝臟局灶性疾病

肝臟代謝性疾病

肝臟先天性異常

肝臟腫瘤膽汁排泄障礙肝藥酶功能降低蛋白質(zhì)合成能力降低門脈血流量減少常見的肝臟疾病種類第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時的臨床用藥肝54肝臟疾病臨床用藥要點：禁用或慎用對肝有損害的藥物。慎用經(jīng)肝代謝且不良反應多的藥物.禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物禁用或慎用經(jīng)肝代謝活化后方起效的藥物注意降低劑量或延長給藥間隔，TDM權衡利弊肝臟疾病臨床用藥要點：禁用或慎用對肝有損害的藥物。55第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時的臨床用藥嚴重腎功能不全：禁用或慎用——四環(huán)素類，皮質(zhì)激素類直接腎毒性藥物：重金屬鹽、造影劑、氨基甙、水楊酸鹽、兩性霉素B、多粘菌素、碳酸鋰、多西環(huán)素、對乙酰氨基酚等易引起腎免疫性損傷的藥物：肼屈嗪、青霉素、普魯卡因、異煙肼、吲哚美辛、頭孢噻唑等第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時的臨床用藥嚴重56第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時的臨床用藥1、腎衰選藥

1）較低濃度即可生效或毒性低的藥物2）避免用毒性大的藥物必須用時，t1/2短不用長效制劑間歇療法3）治療效果易判斷或毒副作用易辨認的藥物第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時的臨床用藥1、57第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時的臨床用藥2.劑量調(diào)整根據(jù)肌酐清除率調(diào)整主要改變給藥間隔時間和維持量第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時的臨床用藥2.58

謝謝謝謝59疾病對臨床用藥的影響

講課人：劉小玲疾病對臨床用藥的影響60影響藥物作用的因素藥物因素（劑量、劑型、給藥途徑、給藥次數(shù)）機體因素生理因素遺傳因素藥物相互作用病理因素藥動學藥效學影響藥物作用的因素藥物因素（劑量、劑型、給藥途徑、給機體61主要內(nèi)容一、疾病對藥動學的影響二、疾病對藥效學的影響三、疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則排泄代謝分布吸收受體后機制受體效應配體數(shù)量受體數(shù)量主要內(nèi)容一、疾病對藥動學的影響排泄受體后機制62第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時間

小腸是大多數(shù)藥物吸收的主要部位，胃排空時間的改變影響藥物在小腸吸收一、疾病對藥物吸收的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）消化道疾病一、疾病對藥物吸收63（一）消化道疾病2、改變腸蠕動

腸蠕動使藥物與腸粘膜接觸面增大——然而，腸蠕動過快，藥物在腸道內(nèi)停留時間縮短，減少了藥物的有效吸收時間，F(xiàn)下降如：急性腸炎伴有腹痛、腹瀉——地高辛、諾氟沙星的吸收減少（一）消化道疾病64（一）消化道疾病3、改變胃腸道分泌功能

膽汁分泌缺乏/減少——脂肪消化受阻，導致脂肪瀉以及一些高脂溶性藥物的吸收減少胃酸分泌缺乏/減少——弱酸、弱堿性藥物的吸收均受到影響（一）消化道疾病65（二）肝臟疾病門脈高壓伴有小腸粘膜水腫或結腸異?！獪p慢藥物在腸道內(nèi)的吸收速率門脈吻合或肝內(nèi)血管之間形成側支循環(huán)——

首過效應↓生物利用度↑（二）肝臟疾病66（三）腎衰竭1、消化功能紊亂——如腹瀉、嘔吐，腸粘膜水腫，減少藥物吸收；胃內(nèi)氨含量增高，pH升高——弱酸性藥物胃內(nèi)吸收降低2、低蛋白血癥，血中游離藥物濃度↑3、脫鹽、脫水——肌肉和腸壁血流量↓，被動轉運藥物量減少（三）腎衰竭67（四）循環(huán)衰竭①心力衰竭→胃腸血流量↓，藥物吸收↓

②周圍循環(huán)衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量↓，須靜注給藥（四）循環(huán)衰竭68第一節(jié)疾病對藥動學的影響體內(nèi)分布血漿蛋白含量及與藥物的結合能力體液pH藥物脂溶性二、疾病對藥物分布的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響體內(nèi)分布血漿蛋白含量及與藥物的結合69（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率人體血漿中含60多種蛋白，其中3種蛋白與大多數(shù)藥物結合有關

α1酸性糖蛋白脂蛋白

白蛋白——與大多酸性藥物結合與大多堿性和中性藥物結合（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率與大多堿性和中性藥物結合70蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙蛋白質(zhì)消耗過多（失血、嚴重燒傷、惡性腫瘤、腎病綜合征）蛋白質(zhì)合成障礙（肝臟疾?。┮鹧獫{蛋白減少的因素（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙引起血漿蛋白減少的因素（一）疾病改71（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率慢性肝功不全、慢性腎衰、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、心力衰竭、術后白蛋白減少——藥物與血漿蛋白結合率下降血漿中脂肪酸、尿素、膽紅素等蓄積使藥物與血漿蛋白結合率下降血中游離型藥物濃度增加（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率72（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率低蛋白血癥的患者，應用高蛋白結合率的藥物時，由于游離型藥物濃度的增加，易發(fā)生不良反應（如甲苯磺丁脲、華法林、洋地黃毒苷）應從小劑量開始，并加強監(jiān)護低蛋白血癥患者，血中游離型藥物濃度較高，將擴散到組織中的藥量增加，血液中總藥物濃度降低，不利于菌血癥、敗血癥的治療（一）疾病改變血漿蛋白含量與結合率73（二）疾病改變血液pH值血液pH7.4血液中含：碳酸氫鹽、血紅蛋白、血漿蛋白等酸血癥，堿血癥

藥物血漿蛋白結合率受pH影響血漿pH值變化可影響弱酸弱堿藥物的解離度，改變藥物脂溶性，進而影響擴散分布如：腎病伴酸中毒時，酸性藥物（水楊酸、苯巴比妥）易分布進入中樞組織，毒性增加（二）疾病改變血液pH值74（三）心、腎衰竭改變藥物分布腎功能衰竭患者——體內(nèi)酸性藥物的蛋白結合率明顯降低原因：1）自尿中丟失大量蛋白質(zhì)2）氨基酸在小腸的吸收受阻，蛋白合成減少3）白蛋白結構改變4）代謝異常，代謝產(chǎn)物排泄減少，使脂肪酸、芳香酸、肽類等物質(zhì)積聚體內(nèi)，與藥物競爭血漿蛋白結合位點球蛋白比例↑,與球蛋白結合的藥物結合量↑(如奎尼丁)（三）心、腎衰竭改變藥物分布球蛋白比例↑,與球蛋白結合的藥75（三）心、腎衰竭改變藥物分布腎衰時血漿蛋白結合率降低的藥物有：

苯巴比妥、硫噴妥、戊巴比妥、苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、呋塞米、氯貝丁酯、華法林、磺胺類等（三）心、腎衰竭改變藥物分布76（三）心、腎衰竭改變藥物分布心衰——組織血流量下降（腎臟血流量減少顯著(30%~50%)，其次是皮膚和肝臟等）——Vd減?。ㄈ┬摹⒛I衰竭改變藥物分布77第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）肝臟疾病的影響代謝器官——肝臟一般來說,藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴重程度成正比影響因素——肝藥酶的數(shù)量及活性、肝血流量、肝細胞對藥物的攝取和排泄能力、有效肝細胞總數(shù)、門脈血液的分流、膽道暢通與否三、疾病對藥物生物轉化的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響（一）肝臟疾病的影響三、疾病對藥物78（一）肝臟疾病的影響①多數(shù)藥物生物轉化↓（肝藥酶↓，肝血流量↓）,t1/2↑→藥效↑/毒性↑②有些藥物在肝臟活化↓→療效↓，如潑尼松③有些藥物肝臟首過消除↓、生物利用度↑如：利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等（一）肝臟疾病的影響①多數(shù)藥物生物轉化↓（肝藥酶↓，肝血流量79肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬化正常h肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬80藥物給藥途徑正常T1/2(h)病種病態(tài)T1/2(h)對乙酰氨基酚口服2肝硬化3.3哌替啶靜注3.37±0.82急性病毒性肝炎、肝硬化6.99±2.747.04±0.92地西泮口服32.7±8.9急性病毒性肝炎74.5±27.5氨茶堿口服1.4肝硬化6.7氫化可的松靜注1.63肝硬化5.33林可霉素靜注3.42±0.14酒精性肝硬化4.46±0.93肝病對藥物半衰期的影響藥物給藥途徑正常T1/2(h)病種病態(tài)T1/2(h)對乙81（二）腎臟疾病的影響腎臟也存在P450酶系，是僅次于肝臟的代謝器官，代謝能力為肝的15%，如水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5-羥色胺、苯乙胺及胰島素等皆可在腎小管代謝。腎功不全——氧化代謝加速——如：苯妥英鈉還原、水解、乙酰化↓——生物轉化障礙——如：胰島素的水解；水楊酸、異煙肼的乙?；粴浠傻乃傻倪€原反應（二）腎臟疾病的影響腎臟也存在P450酶系，是僅次于肝臟的82肺部疾病的影響呼吸系統(tǒng)的疾病——潑尼松龍肝代謝↑，半衰期↓；慢性哮喘——甲苯磺丁脲代謝↑

急性肺水腫伴有嚴重呼吸功能不全——肝內(nèi)供血↓——茶堿——肝內(nèi)代謝↓，半衰期↑

心衰——肝腎血流量↓——利多卡因的清除率減少50％甲狀腺功能亢進時，代謝加速；功能低下時，代謝減慢（三）其他疾病的影響肺部疾病的影響（三）其他疾病的影響83第一節(jié)疾病對藥動學的影響藥物可經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等處排出腎臟途徑最為重要

四、疾病對藥物排泄的影響第一節(jié)疾病對藥動學的影響藥物可經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾841、腎臟疾病的影響（1）腎小球濾過率的改變——主要經(jīng)腎排泄的藥物，半衰期延長，易在體內(nèi)蓄積急性腎小球腎炎、腎臟缺血——濾過率降低，排泄減慢（如地高辛、普魯卡因胺、利尿藥、抗生素）腎病綜合征——蛋白丟失，游離型藥物增加，經(jīng)腎小球濾過排除的速度加快——腎小球濾過膜完整性破壞，結合型、游離型均可濾過1、腎臟疾病的影響851、腎臟疾病的影響（2）腎小管分泌功能的改變主動過程酸性載體——有機酸（頭孢菌素、噻嗪類利尿藥、磺胺類、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素、呋塞米）堿性載體——有機堿腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競爭抑制酸性藥物的排泌。有機酸類利尿劑須經(jīng)主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應用利尿劑必須加大劑量。1、腎臟疾病的影響861、腎臟疾病的影響（3）腎小管重吸收(簡單擴散)功能的改變——尿液pH●腎小管性酸中毒：尿液pH↓→弱堿性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑●低鉀堿血癥：尿液pH↑→弱酸性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑

●腎濃縮功能↓：尿流加速、尿液稀釋→重吸收↓→藥物排泄↑●腎功不全：有些藥物活性產(chǎn)物蓄積→毒性,如磺酰脲類、哌替啶等1、腎臟疾病的影響872、肝臟疾病的影響肝功減退→肝細胞對藥物的貯存、分泌能力↓→藥物經(jīng)膽汁排泄↓，如地高辛、紅霉素、利福平等。膽道疾患影響藥物從膽汁中排泄膽汁排泄藥物的能力對腎臟有一定的補償功能，即腎功不全時，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。2、肝臟疾病的影響88第二節(jié)疾病對藥效學的影響受體數(shù)目的改變受體功能的改變（受體-效應機制）受體后效應機制的改變第二節(jié)疾病對藥效學的影響受體數(shù)目的改變89一、疾病引起受體數(shù)目的改變受體體內(nèi)介導細胞信號的功能蛋白質(zhì)，能識別微量化學物質(zhì)，并特異性與之結合，進而通過中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生物效應。一、疾病引起受體數(shù)目的改變受體90位于靶細胞細胞膜上：如膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體位于胞漿內(nèi)：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體位于細胞核內(nèi)：如甲狀腺素的一部分受體受體位于靶細胞細胞膜上：如膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體位于胞91受體的調(diào)節(jié)很多因素（生理、病理、藥理）會導致受體數(shù)目、親和力、效應發(fā)生改變受體調(diào)節(jié)（向上、向下）是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素一般來說，受體數(shù)目的變化與周圍生物活性物質(zhì)的濃度或作用之間呈負相關受體的調(diào)節(jié)92內(nèi)源性配體——神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、多巴胺、NA）激素（皮質(zhì)激素、胰島素）自身活性物質(zhì)（5-羥色胺、組胺、前列腺素）外源性配體——藥物配體——能與受體特異性結合的物質(zhì)內(nèi)源性配體——神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、多巴胺、NA）配體——能與93一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓受交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素、血容量調(diào)節(jié)內(nèi)源性兒茶酚胺和腎素濃度對臨床用藥影響大去甲腎上腺素NA、腎上腺素AD、多巴胺DA一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓去甲腎上腺素94一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(downregulation)

心血管系統(tǒng)內(nèi)源性兒茶酚胺增高，交感神經(jīng)活性增強，β受體長期暴露于高濃度兒茶酚胺遞質(zhì)（NA、AD）中，致使受體下調(diào)【受體周圍生物活性物質(zhì)濃度過高或長期使用某種激動劑后，可使受體數(shù)目下調(diào)（負相關）】【表現(xiàn)為：組織或細胞對激動劑的敏感性和反應性下降，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象】一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(dow95一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(downregulation)

普萘洛爾對高內(nèi)源性兒茶酚胺（內(nèi)源性配體）患者減慢心律作用明顯在涉及應用內(nèi)源性配體的受體拮抗劑時必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對體內(nèi)受體的影響，用藥劑量要加以調(diào)整內(nèi)源性配體濃度過高時拮抗劑用量↑病情好轉，配體濃度降低拮抗劑用量↓一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(dow96一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓

高腎素型高血壓——沙拉新（部分激動劑）1）具有微弱的血管緊張素Ⅱ受體激動作用；2）競爭性拮抗血管緊張素Ⅱ的作用因此，沙拉新對低腎素水平高血壓無效甚至有升壓的危險一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓97（二）支氣管哮喘β受體數(shù)目↓，α受體功能突出，氣管收縮，誘發(fā)哮喘β受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC）偶聯(lián)有缺陷，體內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）含量降低，使α受體的功能相對占優(yōu)勢腺苷酸環(huán)化酶（AC）能夠?qū)TP轉變成環(huán)腺苷酸cAMP，引起細胞的信號應答。（二）支氣管哮喘98（二）支氣管哮喘大多兒茶酚胺類激素（如腎上腺素）都是通過這一信息傳遞而發(fā)揮作用的糖皮質(zhì)激素可恢復β受體-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能，使cAMP含量升高，哮喘得以緩解（二）支氣管哮喘99（二）支氣管哮喘支氣管哮喘，常用β受體激動劑進行治療但長期使用β受體激動藥能引起支氣管平滑肌上的受體下調(diào)，使藥物平喘作用減弱產(chǎn)生耐受因此，治療時，應用β受體激動藥（如沙丁醇胺）等舒張支氣管平滑肌，同時加用α受體阻斷藥可得到良好療效或可加用適當糖皮質(zhì)激素（二）支氣管哮喘100一、疾病引起受體數(shù)目的改變（二）支氣管哮喘

患者，女，36歲，被診斷患有支氣管哮喘，間歇發(fā)作，使用沙丁胺醇霧化治療，一段時間后患者感覺平喘效果欠佳，醫(yī)生建議加用倍氯米松霧化治療試分析引起沙丁胺醇療效下降的可能原因及加用倍氯米松改善療效的機制一、疾病引起受體數(shù)目的改變（二）支氣管哮喘101一、疾病引起受體數(shù)目的改變（三）糖尿病的胰島素抵抗情況胰島素抵抗——指糖尿病患者每日應用超過200IU的胰島素，沒有出現(xiàn)明顯的降糖效應胰島素受體下調(diào)——胰島素濃度較高所致急性胰島素抵抗——并發(fā)癥引起慢性胰島素抵抗——抗體、內(nèi)源性遞質(zhì)一、疾病引起受體數(shù)目的改變（三）糖尿病的胰島素抵抗情況102二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病體內(nèi)氨、甲硫醇、短鏈脂肪酸等代謝異常——腦代謝異?！X神經(jīng)細胞敏感性↑對CNS抑制劑敏感性增高鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥——敏感性↑——誘發(fā)肝性腦病二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病103二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病常量的氯丙嗪、地西泮——木僵，腦電波減慢。氯丙嗪——腦內(nèi)濃度>血漿濃度地西泮——脂溶性高、t1/2長、代謝產(chǎn)物具相似活性且t1/2更長改用奧沙西泮，無活性代謝物，不易蓄積

二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病氯丙嗪—104二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病嚴重肝病禁用嗎啡、巴比妥類、哌替啶、氯丙嗪等（過于敏感，誘發(fā)肝昏迷、腦電圖改變）肝硬化、水腫腹水時，高效利尿劑引起低血鉀，誘發(fā)肝性腦病（肝昏迷）（應用保鉀利尿藥）低血鉀時，強心苷的毒性增加（心肌興奮性增強）二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病105二、疾病引起受體敏感性的改變（二）腎臟疾病體液調(diào)控紊亂腎衰引起尿毒癥，血腦屏障減弱——對鎮(zhèn)靜藥催眠藥，阿片鎮(zhèn)痛藥——敏感性↑對抗凝藥、膽堿酯酶抑制劑——敏感↑對易致鈉潴留藥（如保泰松）——易心衰、體液平衡失調(diào)保鉀藥——高血鉀癥二、疾病引起受體敏感性的改變（二）腎臟疾病106二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病地高辛，抗心律失常藥（治療閾窄）。低鉀血癥、高鈣血癥時——地高辛毒性增強嚴重呼吸系統(tǒng)疾?。ò?/p>