化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展資料課件

浙醫(yī)二院放療科魏啟春化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting浙醫(yī)二院放療科魏啟春化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展

Chemo1CINV相關(guān)知識(shí)CINV相關(guān)知識(shí)2ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath味覺改變SunCetal.SupportCareCancer.2019血小板減少癥MedianVASScores癥狀減輕化療引起的惡心嘔吐1級(jí)CurrentHealth脫發(fā)抑郁耳毒性體重增長性功能障礙記憶喪失便秘下肢痛疲勞Flu周圍神經(jīng)病變腹瀉排尿困難化療引起的惡心嘔吐4級(jí)化療引起的惡心嘔吐6級(jí)化療引起的惡心嘔吐5級(jí)死亡PerfectHealth化療引起的惡心嘔吐2級(jí)黏膜炎化療引起的惡心嘔吐3級(jí)粒缺性發(fā)熱完全控制黏膜炎死亡中度延遲性惡心急性和延遲性CINV未控Visualanalogscale20%需要化療的患者拒絕化療的理由ChemotherapyExperiencedPati34CINV的主要病理生理學(xué)2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)CINV=化療所致惡心和嘔吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2019;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中樞途徑經(jīng)P物質(zhì)激活由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽-1(NK1)受體介導(dǎo)

經(jīng)5-羥色胺刺激由主要位于腸內(nèi)的5-HT3

受體介導(dǎo)外周途徑4CINV的主要病理生理學(xué)2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞4與嘔吐相關(guān)的其它神經(jīng)遞質(zhì)與藥物

多巴胺甲氧氯普胺、氯丙嗪、

組胺苯海拉明、異丙嗪乙酰膽堿阿片類物質(zhì)δ、κ受體

皮質(zhì)類固醇、苯二氮卓類？與嘔吐相關(guān)的其它神經(jīng)遞質(zhì)與藥物多巴胺甲氧氯普52019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)

確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后62019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐風(fēng)險(xiǎn)>90%MODERATE中度致吐風(fēng)險(xiǎn)30-90%LOW輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)10-30%MINIMAL輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)<10%蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺(AC/EC)環(huán)磷酰胺>1500mg/m2順鉑≥50mg/m2蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽(iv&口服)白蛋白結(jié)合型紫杉醇吉西他濱5-Fu多柔比星脂質(zhì)體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(dá)(卡培他濱)PRN推薦(口服抗腫瘤藥)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)先后被MASCC/NC7預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類型突破性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類）預(yù)期性嘔吐急性嘔吐89臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義1分級(jí)1234惡心食欲缺乏，不伴有飲食習(xí)慣改變口服吸收下降，不伴有體重顯著下降、脫水或營養(yǎng)不良；IV補(bǔ)液指征為發(fā)病<24小時(shí)口服熱量或液體攝入不足；

IV補(bǔ)液、管飼或TPN指征為發(fā)病≥24小時(shí)危及生命的后果嘔吐24小時(shí)發(fā)作一次24小時(shí)發(fā)作2-5次；IV補(bǔ)液指征為發(fā)病<24小時(shí)24小時(shí)發(fā)作≥6次；IV補(bǔ)液或TPN

指征為發(fā)病≥24小時(shí)危及生命的后果IV=靜脈內(nèi);TPN=全腸外營養(yǎng).1.NCI不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)v3.0；2019./forms/CTCAEv3.pdf.

2019年11月3日訪問9臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義1分級(jí)1234惡心食欲缺乏9CINV的影響因素藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控制不良者低酒精攝入量胃腸道手術(shù)治療者十二月2210預(yù)期性發(fā)生于化療開始前年輕患者更多與化療方案無關(guān)，是條件反射所致，止吐藥物治療無效急性化療24h內(nèi)發(fā)生與5-HT有關(guān)遲發(fā)性發(fā)生于24h后持續(xù)時(shí)間長達(dá)1-5天對(duì)患者生活質(zhì)量影響大機(jī)制不明CINV的影響因素藥物因素十二月2210預(yù)期性發(fā)生于化療開10第一、二代5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)及其治療CINV的地位？第一、二代5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)11高選擇性5-HT3受體拮抗劑上市時(shí)間

英文名通用中文名（商品名）上市時(shí)間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮(樞復(fù)寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)2019年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊2019年安萬特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2019.7.25HelsinnHealthcare高選擇性5-HT3受體拮抗劑上市時(shí)間英文名通用中文名（商品12獨(dú)特分子構(gòu)型——變構(gòu)性拮抗劑帕洛諾司瓊(歐賽)既往的“司瓊”模擬5-HT的吲哚環(huán)；帕洛諾司瓊突破了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建為非吲哚類三環(huán)骨架，增強(qiáng)了分子的剛性，提高特異性；這種結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)決定了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3受體拮抗劑不同的藥理作用。第一代5-HT3競(jìng)爭性拮抗劑(CompetitiveAntagonists

)*分子結(jié)構(gòu)5-HT3變構(gòu)性拮抗劑*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2019August,107(2):469-478獨(dú)特分子構(gòu)型——變構(gòu)性拮抗劑帕洛諾司瓊(歐賽)既往的“司瓊”13經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受體3D構(gòu)型帕洛諾司瓊3D構(gòu)型帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)是高親和力和超長半衰期的基礎(chǔ)22%誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長效拮抗作用經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受14第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)合，與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)。半衰期<9h帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合后，產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，誘發(fā)受體內(nèi)陷。受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，帕洛諾司瓊既使與5-HT3受體分離仍可長時(shí)間抑制,從而發(fā)揮長效止吐作用。半衰期=40h帕洛諾司瓊變構(gòu)效應(yīng)誘發(fā)受體內(nèi)陷——發(fā)揮長效止吐效應(yīng)第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)15P物質(zhì)是誘發(fā)遲發(fā)性CINV的主要因素012345時(shí)間(天)順鉑環(huán)磷酰胺/卡鉑嘔吐強(qiáng)度P物質(zhì)是誘發(fā)遲發(fā)性CINV的主要因素012345時(shí)間(天)16阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松效果明顯優(yōu)于以往治療阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松17SP(P物質(zhì)):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2019,335(2):362-368.帕洛諾司瓊通過5-HT3受體和NK-1受體的交聯(lián)作用影響動(dòng)物體內(nèi)P物質(zhì)水平血液水平SP(P物質(zhì)):10μg/kg;Rojas,etal18新一代5-HT3受體拮抗劑的臨床優(yōu)勢(shì)？新一代5-HT3受體拮抗劑的臨床優(yōu)勢(shì)？19PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛諾司瓊vs第一代5-HT3受體拮抗劑

（4個(gè)III期臨床試驗(yàn)的薈萃分析）A組:n=609帕洛諾司瓊0.25mgivC組:n=1178昂丹司瓊32mg/多拉司瓊100mg/格拉司瓊3mg(40ug/kg)B組:n=1182帕洛諾司瓊0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：MEC:中度化療引發(fā)的惡性嘔吐HEC:重度化療引發(fā)的惡心嘔吐PatientsonS.Y.Barbour,etc20研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1歐洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和歐洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%聯(lián)合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(順鉑組);Dex4mgpobid(AC/EC組)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2019;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2019,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2019,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.Ond=昂丹司瓊;Palo=帕洛諾司瓊;Gran=格拉司瓊；Dex=地塞米松研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1歐洲III期21(CR率比較，無解救用藥)在急性期、延遲期、全程帕洛諾司瓊無論0.25mg還是0.75mg均較第一代5HT3-RAs更為有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091(CR率比較，無解救用藥)在急性期、延遲期、全程帕洛諾司瓊無22P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比較：NSCLC/乳腺癌亞組分析P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,23S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091嘔吐發(fā)生次數(shù)應(yīng)用5-HT拮抗劑有明顯療效，無嘔吐比例高S.Y.Barbour,etc.2019ASCO24S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091惡心嚴(yán)重程度S.Y.Barbour,etc.2019ASCO25S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091不良反應(yīng)S.Y.Barbour,etc.2019ASCO26帕洛諾司瓊0.75mgvs0.25mg,相似的療效和安全性Relativerisk(95%CI)0.75mg更好5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.8

0.91.01.44HECStudies(N=720)4MECStudies(N=1206)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesisAll8Studies(N=1926)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.25mg更好帕洛諾司瓊0.75mgvs0.25mg,相似的療效和安27NCCN，2009修改帕洛諾司瓊為重度CINV首選止吐用藥(2B級(jí)推薦)，

2019帕洛諾司瓊獲得重度CINV止吐治療1級(jí)推薦NCCN，2009修改帕洛諾司瓊為重度CINV首選止吐用藥(28NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛諾司瓊始終是預(yù)防中度CINV首選止吐用藥(1級(jí)推薦)NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛諾司29AaproM,etal.AnnOncol2019;21:1083-1088.Celio,L.,S.Frustaci,etal.SupportCareCancer2019;19(8):1217-1225.接受AC方案化療的女性乳腺癌患者2個(gè)III期臨床Meta分析：

(帕洛諾司瓊+Dexd1vs帕洛諾司瓊+Dexd1-3)帕洛諾司瓊在CINV延遲期是否需要合用地塞米松？AaproM,etal.AnnOncol201930延遲期增加2天地塞米松對(duì)止吐CR率影響急性CR發(fā)生率延遲CR發(fā)生率似乎有傾向，但僅50歲以上患者有意義總體CR發(fā)生率延遲期增加2天地塞米松對(duì)止吐CR率影響急性CR發(fā)生率延遲CR31大于50歲患者，延遲性惡心發(fā)生有意義大于50歲患者，延遲性惡心發(fā)生有意義32CINV的臨床實(shí)踐緩解癥狀是一項(xiàng)日常任務(wù)，治愈是人們的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）CINV的臨床實(shí)踐緩解癥狀是一項(xiàng)日常任務(wù)，治愈是人們的殷切希33化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療地塞米松12mgPOorIVdaily甲氧氯普胺10-40mgPOorIV必要時(shí)4hor6h/次丙氯拉嗪10mgPOorIV必要時(shí)6h/次（max≤40mg/d）±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV必要時(shí)4hor6h/次±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑化療前給藥（多日化療方案每日重復(fù)用藥）輕/度(微)致吐化療止吐治療輕度輕微化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療地塞米松12mgPOor34預(yù)防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的嘔吐為1類證據(jù)?；熐敖o藥5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(1類優(yōu)先推薦)昂丹司瓊(1類推薦)格拉司瓊(1類推薦)多拉司瓊(1類推薦)地塞米松±阿瑞匹坦125mg/福沙匹坦±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑第1天第2-3天5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊格拉司瓊多拉司瓊地塞米松±阿瑞匹坦80mgPO±地塞米松8mgPOorIVdaily(如第1天應(yīng)用阿瑞匹坦）±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中致吐化療止吐治療預(yù)防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m35化療前給藥5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊（優(yōu)先）昂丹司瓊格拉司瓊多拉司瓊地塞米松阿瑞匹坦/福沙匹坦±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑注：預(yù)防順鉑(>50mg/m2)引起的嘔吐為1類證據(jù)，其他均為2A類證據(jù)。聯(lián)合用藥1類推薦高致吐化療止吐治療化療前給藥注：預(yù)防順鉑(>50mg/m2)引起的嘔吐為1類36

2009年NCCN指南給予2B級(jí)推薦2019NCCN指南給予2A級(jí)推薦2019至2019NCCN指南給予1級(jí)優(yōu)先推薦NCCN指南提示PAL學(xué)術(shù)地位在逐年提高從2B級(jí)推薦至1級(jí)優(yōu)先推薦2009年NCCN指南給予2B級(jí)推薦2019NCCN指南給37止吐治療---ASCO指南

1.AC方案患者推薦5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三藥聯(lián)合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推薦5-HT3RA與地塞米松兩藥聯(lián)合。2.AC方案患者第2、3日推薦單用阿瑞匹坦，單用地塞米松或者單用5-HT3RA預(yù)防第2、3天嘔吐2019至2019主要區(qū)別1.中度致吐化療方案推薦PAL第一天聯(lián)合地塞米松與第2、3天單用地米。2.如果沒有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的臨床證據(jù)支持中度致吐化療方案患者在使用任何5-HT3RA時(shí)聯(lián)用阿瑞匹坦。止吐治療---ASCO指南

1.AC方案患者推薦5-HTRA385HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX+++++5HT3=serotoninreceptorantagonistDEX=DEXAMETHASONEAPR=APREPITANTPALO=PALONOSETRONMASCC/ESMOAntiemeticGuideline2019

(ACUTENAUSEAANDVOMITING)EMETICRISKGROUPANTIEMETICSHigh++Anthracycline+Cyclophosphamide(AC)++Moderate(otherthanAC)+LowororMinimalNoroutineprophylaxis5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX*NOTE:IftheNK1receptorantagonistisnotavailableforACchemotherapy,palonosetronisthe

preferred5-HT3receptorantagonist.DRADRA=dopaminereceptorantagonist5HT35HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX39Guidelineforpatientsreceivingmultiple-daycisplatin:Patientsreceivingmultiple-daycisplatinshouldreceivea5-HT3receptorantagonistplusdexamethasoneforacutenauseaandvomitinganddexamethasonefordelayednauseaandvomiting.

Levelofconfidence:

HighLevelofconsensus:

HighNoguidelinewasfelttobeappropriateforrescueantiemesisorhigh-dose(i.e.transplant)chemotherapy.5-HT3receptorantagonistsshouldbedosedday1-5,exceptforpalonosetronthatshouldbedosedondays1,3and5only.Note:MASCC/ESMOAntiemeticGuideline2019MASCC:腫瘤支持多國協(xié)作組織多日順鉑化療止吐推薦帕洛諾司瓊（0.25mgivd1,3,5）+地塞米松Guidelineforpatientsreceivi401.止若單藥止若止吐治療策略（缺乏NK-1抑制劑）2止若單藥+DEX3止若隔日給藥+DEX4止若+DEX+其他止吐藥(胃復(fù)安/苯海拉明)或抗焦慮抑郁藥5.仍然嘔吐？考慮非化療催吐性因素或換藥部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙，腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)紊亂：高鈣、高血糖、低鈉血癥尿毒癥其他用藥包括阿片類藥腫瘤或化療等引起的胃腸麻痹1.止若單藥止若止吐治療策略（缺乏NK-1抑制劑）2止若單藥41帕洛諾司瓊臨床優(yōu)勢(shì)匯總

帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐標(biāo)準(zhǔn)治療方案；半衰期達(dá)40小時(shí)，有效期維持3-5天，是唯一預(yù)防延遲性嘔吐的5-HTRA；預(yù)防和治療遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類5-HTRA；2009年NCCN等止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥；可以作為高、中致吐化療患者的首選止吐藥，連續(xù)化療推薦1、3、5用藥帕洛諾司瓊臨床優(yōu)勢(shì)匯總

帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC、ASC42謝謝！謝謝！43謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸44浙醫(yī)二院放療科魏啟春化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting浙醫(yī)二院放療科魏啟春化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展

Chemo45CINV相關(guān)知識(shí)CINV相關(guān)知識(shí)46ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath味覺改變SunCetal.SupportCareCancer.2019血小板減少癥MedianVASScores癥狀減輕化療引起的惡心嘔吐1級(jí)CurrentHealth脫發(fā)抑郁耳毒性體重增長性功能障礙記憶喪失便秘下肢痛疲勞Flu周圍神經(jīng)病變腹瀉排尿困難化療引起的惡心嘔吐4級(jí)化療引起的惡心嘔吐6級(jí)化療引起的惡心嘔吐5級(jí)死亡PerfectHealth化療引起的惡心嘔吐2級(jí)黏膜炎化療引起的惡心嘔吐3級(jí)粒缺性發(fā)熱完全控制黏膜炎死亡中度延遲性惡心急性和延遲性CINV未控Visualanalogscale20%需要化療的患者拒絕化療的理由ChemotherapyExperiencedPati4748CINV的主要病理生理學(xué)2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)CINV=化療所致惡心和嘔吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2019;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中樞途徑經(jīng)P物質(zhì)激活由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽-1(NK1)受體介導(dǎo)

經(jīng)5-羥色胺刺激由主要位于腸內(nèi)的5-HT3

受體介導(dǎo)外周途徑4CINV的主要病理生理學(xué)2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞48與嘔吐相關(guān)的其它神經(jīng)遞質(zhì)與藥物

多巴胺甲氧氯普胺、氯丙嗪、

組胺苯海拉明、異丙嗪乙酰膽堿阿片類物質(zhì)δ、κ受體

皮質(zhì)類固醇、苯二氮卓類？與嘔吐相關(guān)的其它神經(jīng)遞質(zhì)與藥物多巴胺甲氧氯普492019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)

確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后502019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐風(fēng)險(xiǎn)>90%MODERATE中度致吐風(fēng)險(xiǎn)30-90%LOW輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)10-30%MINIMAL輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)<10%蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺(AC/EC)環(huán)磷酰胺>1500mg/m2順鉑≥50mg/m2蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽(iv&口服)白蛋白結(jié)合型紫杉醇吉西他濱5-Fu多柔比星脂質(zhì)體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(dá)(卡培他濱)PRN推薦(口服抗腫瘤藥)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)先后被MASCC/NC51預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類型突破性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類）預(yù)期性嘔吐急性嘔吐5253臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義1分級(jí)1234惡心食欲缺乏，不伴有飲食習(xí)慣改變口服吸收下降，不伴有體重顯著下降、脫水或營養(yǎng)不良；IV補(bǔ)液指征為發(fā)病<24小時(shí)口服熱量或液體攝入不足；

IV補(bǔ)液、管飼或TPN指征為發(fā)病≥24小時(shí)危及生命的后果嘔吐24小時(shí)發(fā)作一次24小時(shí)發(fā)作2-5次；IV補(bǔ)液指征為發(fā)病<24小時(shí)24小時(shí)發(fā)作≥6次；IV補(bǔ)液或TPN

指征為發(fā)病≥24小時(shí)危及生命的后果IV=靜脈內(nèi);TPN=全腸外營養(yǎng).1.NCI不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)v3.0；2019./forms/CTCAEv3.pdf.

2019年11月3日訪問9臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義1分級(jí)1234惡心食欲缺乏53CINV的影響因素藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控制不良者低酒精攝入量胃腸道手術(shù)治療者十二月2254預(yù)期性發(fā)生于化療開始前年輕患者更多與化療方案無關(guān)，是條件反射所致，止吐藥物治療無效急性化療24h內(nèi)發(fā)生與5-HT有關(guān)遲發(fā)性發(fā)生于24h后持續(xù)時(shí)間長達(dá)1-5天對(duì)患者生活質(zhì)量影響大機(jī)制不明CINV的影響因素藥物因素十二月2210預(yù)期性發(fā)生于化療開54第一、二代5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)及其治療CINV的地位？第一、二代5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)55高選擇性5-HT3受體拮抗劑上市時(shí)間

英文名通用中文名（商品名）上市時(shí)間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮(樞復(fù)寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)2019年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊2019年安萬特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2019.7.25HelsinnHealthcare高選擇性5-HT3受體拮抗劑上市時(shí)間英文名通用中文名（商品56獨(dú)特分子構(gòu)型——變構(gòu)性拮抗劑帕洛諾司瓊(歐賽)既往的“司瓊”模擬5-HT的吲哚環(huán)；帕洛諾司瓊突破了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建為非吲哚類三環(huán)骨架，增強(qiáng)了分子的剛性，提高特異性；這種結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)決定了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3受體拮抗劑不同的藥理作用。第一代5-HT3競(jìng)爭性拮抗劑(CompetitiveAntagonists

)*分子結(jié)構(gòu)5-HT3變構(gòu)性拮抗劑*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2019August,107(2):469-478獨(dú)特分子構(gòu)型——變構(gòu)性拮抗劑帕洛諾司瓊(歐賽)既往的“司瓊”57經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受體3D構(gòu)型帕洛諾司瓊3D構(gòu)型帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)是高親和力和超長半衰期的基礎(chǔ)22%誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長效拮抗作用經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受58第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)合，與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)。半衰期<9h帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合后，產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，誘發(fā)受體內(nèi)陷。受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，帕洛諾司瓊既使與5-HT3受體分離仍可長時(shí)間抑制,從而發(fā)揮長效止吐作用。半衰期=40h帕洛諾司瓊變構(gòu)效應(yīng)誘發(fā)受體內(nèi)陷——發(fā)揮長效止吐效應(yīng)第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)59P物質(zhì)是誘發(fā)遲發(fā)性CINV的主要因素012345時(shí)間(天)順鉑環(huán)磷酰胺/卡鉑嘔吐強(qiáng)度P物質(zhì)是誘發(fā)遲發(fā)性CINV的主要因素012345時(shí)間(天)60阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松效果明顯優(yōu)于以往治療阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松61SP(P物質(zhì)):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2019,335(2):362-368.帕洛諾司瓊通過5-HT3受體和NK-1受體的交聯(lián)作用影響動(dòng)物體內(nèi)P物質(zhì)水平血液水平SP(P物質(zhì)):10μg/kg;Rojas,etal62新一代5-HT3受體拮抗劑的臨床優(yōu)勢(shì)？新一代5-HT3受體拮抗劑的臨床優(yōu)勢(shì)？63PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛諾司瓊vs第一代5-HT3受體拮抗劑

（4個(gè)III期臨床試驗(yàn)的薈萃分析）A組:n=609帕洛諾司瓊0.25mgivC組:n=1178昂丹司瓊32mg/多拉司瓊100mg/格拉司瓊3mg(40ug/kg)B組:n=1182帕洛諾司瓊0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：MEC:中度化療引發(fā)的惡性嘔吐HEC:重度化療引發(fā)的惡心嘔吐PatientsonS.Y.Barbour,etc64研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1歐洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和歐洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%聯(lián)合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(順鉑組);Dex4mgpobid(AC/EC組)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2019;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2019,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2019,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.Ond=昂丹司瓊;Palo=帕洛諾司瓊;Gran=格拉司瓊；Dex=地塞米松研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1歐洲III期65(CR率比較，無解救用藥)在急性期、延遲期、全程帕洛諾司瓊無論0.25mg還是0.75mg均較第一代5HT3-RAs更為有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091(CR率比較，無解救用藥)在急性期、延遲期、全程帕洛諾司瓊無66P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比較：NSCLC/乳腺癌亞組分析P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,67S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091嘔吐發(fā)生次數(shù)應(yīng)用5-HT拮抗劑有明顯療效，無嘔吐比例高S.Y.Barbour,etc.2019ASCO68S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091惡心嚴(yán)重程度S.Y.Barbour,etc.2019ASCO69S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091不良反應(yīng)S.Y.Barbour,etc.2019ASCO70帕洛諾司瓊0.75mgvs0.25mg,相似的療效和安全性Relativerisk(95%CI)0.75mg更好5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.8

0.91.01.44HECStudies(N=720)4MECStudies(N=1206)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesisAll8Studies(N=1926)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.25mg更好帕洛諾司瓊0.75mgvs0.25mg,相似的療效和安71NCCN，2009修改帕洛諾司瓊為重度CINV首選止吐用藥(2B級(jí)推薦)，

2019帕洛諾司瓊獲得重度CINV止吐治療1級(jí)推薦NCCN，2009修改帕洛諾司瓊為重度CINV首選止吐用藥(72NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛諾司瓊始終是預(yù)防中度CINV首選止吐用藥(1級(jí)推薦)NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛諾司73AaproM,etal.AnnOncol2019;21:1083-1088.Celio,L.,S.Frustaci,etal.SupportCareCancer2019;19(8):1217-1225.接受AC方案化療的女性乳腺癌患者2個(gè)III期臨床Meta分析：

(帕洛諾司瓊+Dexd1vs帕洛諾司瓊+Dexd1-3)帕洛諾司瓊在CINV延遲期是否需要合用地塞米松？AaproM,etal.AnnOncol201974延遲期增加2天地塞米松對(duì)止吐CR率影響急性CR發(fā)生率延遲CR發(fā)生率似乎有傾向，但僅50歲以上患者有意義總體CR發(fā)生率延遲期增加2天地塞米松對(duì)止吐CR率影響急性CR發(fā)生率延遲CR75大于50歲患者，延遲性惡心發(fā)生有意義大于50歲患者，延遲性惡心發(fā)生有意義76CINV的臨床實(shí)踐緩解癥狀是一項(xiàng)日常任務(wù)，治愈是人們的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）CINV的臨床實(shí)踐緩解癥狀是一項(xiàng)日常任務(wù)，治愈是人們的殷切希77化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療地塞米松12mgPOorIVdaily甲氧氯普胺10-40mgPOorIV必要時(shí)4hor6h/次丙氯拉嗪10mgPOorIV必要時(shí)6h/次（max≤40mg/d）±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV必要時(shí)4hor6h/次±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑化療前給藥（多日化療方案每日重復(fù)用藥）輕/度(微)致吐化療止吐治療輕度輕微化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療地塞米松12mgPOor78預(yù)防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的嘔吐為1類證據(jù)?；熐敖o藥5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(1類優(yōu)先推薦)昂丹司瓊(1類推薦)格拉司瓊(1類推薦)多拉司瓊(1類推薦)地塞米松±阿瑞匹坦125mg/福沙匹坦±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑第1天第2-3天5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊格拉司瓊多拉司瓊地塞米松±阿瑞匹坦80mgPO±地塞米松8mgPOorIVdaily(如第1天應(yīng)用阿瑞匹坦）±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中致吐化療止吐治療預(yù)防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m79化療前給藥5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊（優(yōu)先）昂丹司瓊格拉司瓊多拉司瓊地塞米松阿瑞匹坦/福沙匹坦±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑注：預(yù)防順鉑(>50mg/m2)引起的嘔吐為1類證據(jù)，其他均為2A類證據(jù)。聯(lián)合用藥1類推薦高致吐化療止吐治療化療前給藥注：預(yù)防順鉑(>50mg/m2)引起的嘔吐為1類80

2009年NCCN指南給予2B級(jí)推薦2019NCCN指南給予2A級(jí)推薦2019至2019NCCN指南給予1級(jí)優(yōu)先推薦NCCN指南提示PAL學(xué)術(shù)地位在逐年提高從2B級(jí)推薦至1級(jí)優(yōu)先推薦2009年NCCN指南給予2B級(jí)推薦2019NCCN指南給81止吐治療---ASCO指南

1.AC方案患者推薦5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三藥聯(lián)合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推薦5-HT3RA與地塞米松兩藥聯(lián)合。2.AC方案患者第2、3日推薦單用阿瑞匹坦，單用地塞米松或者單用5-HT3RA預(yù)防第2、3天嘔吐2019至2019主要區(qū)別1.中度致吐化療方案推薦PAL第一天聯(lián)合地塞米松與第2、3