合成藥物的工藝研究final課件

ReviewofChapterII

DesignofthesyntheticrouteTypicalreactions,Molecularsymmetrical,Retro-synthesis,Analoguededuction.ReviewofChapterIIDesignof1ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.ReviewSelectionandevaluation2第三章化學(xué)合成藥物

的工藝研究

Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟歌mengge@時間：2013年03月19-21日第三章化學(xué)合成藥物

的工藝研究Chapter3.3MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.

MainContents-6SectionsSect4第一節(jié)概述

進(jìn)行工藝研究的目的：確定最佳的生產(chǎn)工藝條件后處理化學(xué)反應(yīng)原料產(chǎn)物內(nèi)因：物質(zhì)的性能外因：反應(yīng)的條件工藝研究:是探討藥物合成中的具體問題及相關(guān)理論，也是探索反應(yīng)條件對反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性的過程。

OneReaction,Oneunit!第一節(jié)概述進(jìn)行工藝研究的目的：后處理化學(xué)反應(yīng)原料產(chǎn)物5ContrastbetweenMCandCPT作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)純化檢驗后處理反應(yīng)時間溫度壓力催化劑溶劑配料比化學(xué)反應(yīng)MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnologyContrastbetweenMCandCPT作用構(gòu)6

工藝研究的內(nèi)容

把反應(yīng)條件和影響因素等概括為七個方面，即藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：↓配料比、溶劑、催化、溫度和壓力、反應(yīng)時間及其監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品的純化及檢驗SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:工藝研究的內(nèi)容把反應(yīng)條件和影響因素等概括為七個方面7AuxiliaryMethods

研究化學(xué)反應(yīng)的條件和影響因素，還要注意它們之間的相互制約和相互影響;通常采用正交設(shè)計和均勻設(shè)計來確定最佳實驗參數(shù)，從而得出最佳的藥物合成工藝。InteractionResearch: OrthodonticDesign EvenlyDesignSummary:

AuxiliaryMethods研究化學(xué)反應(yīng)的條件8第二節(jié)反應(yīng)物的濃度和配料比幾個基本概念:基元反應(yīng)——反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng);非基元反應(yīng)——反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng);簡單反應(yīng)——按照化學(xué)反應(yīng)的過程，由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng);復(fù)雜反應(yīng)——由二個或二個以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng).

第二節(jié)反應(yīng)物的濃度和配料比幾個基本概念:9一、化學(xué)反應(yīng)過程基元反應(yīng)：反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度成正比，即速度〆濃度簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)都可以用分析和計算反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系質(zhì)量作用定律?一、化學(xué)反應(yīng)過程基元反應(yīng)：簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)都可以用分析和計10質(zhì)量作用定律的定義★當(dāng)溫度不變時——反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)=反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。

例

aA+bB+…→gG+hH+…按質(zhì)量作用定律，其瞬間反應(yīng)速度為：-dCA/dt=KCAaCBb

-dCB/dt=KCAaCBb式中——各濃度項的指數(shù)稱為級數(shù);所有濃度項的指數(shù)總和稱為反應(yīng)級數(shù).Number=Sumoftotalpower質(zhì)量作用定律的定義★當(dāng)溫度不變時——反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接11各級反應(yīng)

----n=0;零級反應(yīng);反應(yīng)速度為常數(shù)，即-dC/dt=K，其反應(yīng)速度常數(shù)與濃度無關(guān);----n=1;一級反應(yīng);反應(yīng)速度與濃度之間的關(guān)系為直線關(guān)系;dC/dt=KC;----n=2;二級反應(yīng);反應(yīng)速度與濃度之間的關(guān)系為拋物線的關(guān)系;dC/dt=KC2;?各級反應(yīng)----n=0;零級反應(yīng);反應(yīng)速度為常數(shù)12特別提示!

從質(zhì)量作用定律正確判斷濃度對反應(yīng)速度的影響，必須明確反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)類型，了解該反應(yīng)的真實過程;

Forexample:

鹵代烷在堿性溶液中的水解反應(yīng)，伯鹵代烷的水解反應(yīng)速度不僅與伯鹵代烷的濃度成正比，也與堿濃度成正比。叔鹵代烷的水解速率僅僅與其濃度成正比。特別提示!從質(zhì)量作用定律正確判斷濃度對反應(yīng)速度的影響13反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系反應(yīng)類型簡單反應(yīng)雙分子反應(yīng)零級反應(yīng)單分子反應(yīng)復(fù)雜反應(yīng)可逆反應(yīng)平行反應(yīng)反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系反應(yīng)簡單雙分子零級單分子復(fù)雜可逆平行14反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系1）單分子反應(yīng)只有一分子參與的基元反應(yīng)過程稱為單分子反應(yīng)。多數(shù)的一級反應(yīng)為單分子反應(yīng)，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，即-dc/dt=KC單分子反應(yīng)熱分解反應(yīng)異構(gòu)化反應(yīng)酮與烯醇互變異構(gòu)烴烷的裂解順反異構(gòu)化反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系1）單分子反應(yīng)單分子反應(yīng)熱分解反應(yīng)異構(gòu)化152）雙分子反應(yīng)當(dāng)有兩分子碰撞時的反應(yīng)即雙分子反應(yīng)（二級反應(yīng)）反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比，即–dc/dt=KCACB

雙分子反應(yīng)加成反應(yīng)取代反應(yīng)消除反應(yīng)羰基加成飽和碳取代芳核取代羰基α-取代2）雙分子反應(yīng)當(dāng)有兩分子碰撞時的反應(yīng)即雙分子反應(yīng)雙分子反應(yīng)加16（3）零級反應(yīng)

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，僅受其它因素影響.反應(yīng)速度常數(shù)–dc/dt=K其它因素包括:光強(qiáng)、(catalyst)表面狀態(tài)通過的電量等有關(guān).

零級反應(yīng)光化學(xué)反應(yīng)表面催化反應(yīng)電解反應(yīng)光強(qiáng)

(catalyst)表面狀態(tài)通過電量（3）零級反應(yīng)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，僅受其它因素173）可逆反應(yīng)

正反應(yīng)速度=K1(CA-X)(CB-X)逆反應(yīng)速度=K2X2

兩者速度之差便是總的反應(yīng)速度：dx/dt=K1(CA-X)(CB-X)-K2X2▲可逆反應(yīng)中正、反兩個方向的反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適用。如

醋酸和乙醇的酯化反應(yīng)3）可逆反應(yīng)正反應(yīng)速度=K1(CA-X)(CB18可逆反應(yīng)的特點----隨著時間的進(jìn)行，正反應(yīng)速度將不斷降低，逆反應(yīng)速度將不斷增加，直到兩個反應(yīng)速率相等，反應(yīng)物與生成物濃度不再隨時間而變化，最終達(dá)到平衡。Question:Whenbalanced,noreactiontakeplace?Thefactis:Novariationoftheconcentrationtakeplace!可逆反應(yīng)的特點----隨著時間的進(jìn)行，正反應(yīng)速度將不斷降低，19Howtoimprovethiskindofreaction?如何幫助這類反應(yīng)的進(jìn)行？----采用破壞化學(xué)平衡的方法，即用改變濃度來改變反應(yīng)速度:如將產(chǎn)物不斷分離出，eg:或加入大量的某一反應(yīng)物，以利正反應(yīng)的進(jìn)行。Howtoimprovethiskindofre204）平行反應(yīng)（2）平行反應(yīng)（又叫競爭性反應(yīng)）

一反應(yīng)系統(tǒng)同時進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)

主反應(yīng)：在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng);副反應(yīng)：生產(chǎn)上不需要的反應(yīng)。

這類反應(yīng)在生產(chǎn)上經(jīng)常遇到。兩者速度和=總反應(yīng)速度。Forexample

4）平行反應(yīng)（2）平行反應(yīng)（又叫競爭性反應(yīng)）21氯苯硝化反應(yīng)

設(shè)定反應(yīng)物初濃度：氯苯為a，硝酸為b，經(jīng)t時間后，鄰氯硝基苯濃度為x，對氯硝基苯濃度為y，其速度分別為dx/dt,dy/dtdx/dt=k1(a-x-y)(b-x-y)①dy/dt=k2(a-x-y)(b-x-y)②反應(yīng)總速度為上兩式之和-dc/dt=dx/dt+dy/dt=(k1+k2)(a-x-y)(b-x-y)（-dc/dt表示反應(yīng)物氯苯或硝酸的消耗速度）（35％）（65％）Ratio?氯苯硝化反應(yīng)

設(shè)定反應(yīng)物初濃度：氯苯為a，硝酸為22二平行反應(yīng)的速度比速度比=二平行反應(yīng)的瞬時速度相除.①/②=dx/dt∕dy/dt=k1/k2(Constant)Integration:即x/y=k1/k2(Constant)(withoutcandt)經(jīng)過時間t后，鄰氯硝基苯濃度為x，對氯硝基苯濃度為y.

o:p=35:65=1:1.9(Constant)二平行反應(yīng)的速度比速度比=二平行反應(yīng)的瞬時速度相除.23平行反應(yīng)的特點

級數(shù)相同的平行反應(yīng)，其反應(yīng)速率之比為一常數(shù)，與反應(yīng)物濃度和時間無關(guān)，即不論時間有多長，各生成物比例是一定的。對于這類反應(yīng)不能用改變反應(yīng)物的分子比，或反應(yīng)時間的方法來改變各生成物的比例.

但可以用溫度、溶劑、催化劑來調(diào)節(jié)生成物的比例。

平行反應(yīng)的特點級數(shù)相同的平行反應(yīng)，其反應(yīng)速率之比為一24Conclusionsa.一般情況下，增加反應(yīng)物濃度，有助于加快反應(yīng)速度，從工藝角度講，增加反應(yīng)物濃度，有助于提高設(shè)備能力，減少溶劑使用量等。b.由于有機(jī)反應(yīng)中存在副反應(yīng)，在增加反應(yīng)物濃度加快反應(yīng)速度的同時，也加速了副反應(yīng)的進(jìn)行。c.因此，必須選擇適宜的濃度與配料比以統(tǒng)一矛盾，做到既有利主反應(yīng)的進(jìn)行，又減少副反應(yīng)的發(fā)生。Conclusionsa.一般情況下，增加反應(yīng)物濃度，有助于25二、反應(yīng)物濃度與反應(yīng)配料比----采取各種措施，選擇合適的配料比(恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物組成)來提高產(chǎn)物的收率。配料比的關(guān)系，也就是物料的濃度關(guān)系。具體問題具體分析:從以下幾個方面考慮：1）可逆反應(yīng),2）某反應(yīng)物濃度決定產(chǎn)物生成量,3）某反應(yīng)物不穩(wěn)定,4）主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不同,5）連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的預(yù)防,二、反應(yīng)物濃度與反應(yīng)配料比----采取各種措施，選擇合適的配261）可逆反應(yīng)

Methods1可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加配料比），Methods2從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，Aim:提高反應(yīng)速率和增加產(chǎn)物的收率。1）可逆反應(yīng)Methods1可采取增加反應(yīng)物之一的272）某反應(yīng)物濃度決定產(chǎn)物生成量當(dāng)某一反應(yīng)物濃度成為決定產(chǎn)物生成量的決定性因素時,也就是,當(dāng)反應(yīng)生成物取決于反應(yīng)液中某一種反應(yīng)物的濃度時,應(yīng)增加其配比,最適宜的配比—是在收率最高、同時又能降低單耗的范圍內(nèi)。例:工業(yè)磺胺的合成:乙酰苯胺+氯磺酸2）某反應(yīng)物濃度決定產(chǎn)物生成量當(dāng)某一反應(yīng)物濃度成為決定產(chǎn)物生28工業(yè)磺胺的合成

乙酰苯胺：氯磺酸（分子比）ASC的收率1.0：4.8時，84%1.0：7.0時，87%考慮到氯磺酸的有效利用率和經(jīng)濟(jì)核算成本，工業(yè)生產(chǎn)中采用了較為經(jīng)濟(jì)合理的配比1.0:4.5～5.0。工業(yè)磺胺的合成乙酰苯胺：氯磺酸（分子比293）某反應(yīng)物不穩(wěn)定

若反應(yīng)中，某一反應(yīng)物不穩(wěn)定時則需增加其用量，以保證足夠的量參與反應(yīng);如:苯巴比妥的制備;最后一步縮合反應(yīng)，系由苯基乙基丙二酸二乙酯與尿素縮合而得最后產(chǎn)物?！遀reaisunstableunderbasiccondition，∴Ureaisusedinexcessamount！3）某反應(yīng)物不穩(wěn)定若反應(yīng)中，某一反應(yīng)物不穩(wěn)30

4）主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不同

當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)不盡相同時應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增強(qiáng)主反應(yīng)競爭能力如氟哌啶醇中間體：

4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine4）主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不同當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)不314-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶

為抑制此副反應(yīng)，可適當(dāng)增加氯化氨的用量，目前生產(chǎn)上氯化氨的用量超過理論量的100%.副反應(yīng)主反應(yīng)4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶為抑制此副325）連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的預(yù)防為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生有些反應(yīng)物的配料比應(yīng)小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后停止下來。如乙苯的合成:為了防止二乙基苯和多二乙基苯的產(chǎn)生，在生產(chǎn)上一般控制乙烯和苯的配比為0.4：1.0，這樣乙烯收率最高，過量苯可循環(huán)套用。5）連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的預(yù)防為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的33本節(jié)小結(jié)1基元反應(yīng)與非基元反應(yīng)、簡單反應(yīng)與復(fù)雜反應(yīng)，濃度和反應(yīng)速度的關(guān)系可以用質(zhì)量作用定律來解釋；

明確了當(dāng)其它條件不變時，瞬間的反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度成正比；對于可逆反應(yīng)，可通過增加反應(yīng)物濃度或移走生成物的方法來提高反應(yīng)的收率，加快反應(yīng)速度；對于平行反應(yīng)（主、副反應(yīng)）應(yīng)選擇適宜的濃度解決主、副反應(yīng)的速度問題；本節(jié)小結(jié)1基元反應(yīng)與非基元反應(yīng)、簡單反應(yīng)與復(fù)雜反應(yīng)，濃34本節(jié)小結(jié)2.要提高反應(yīng)物的收率必須選擇合適的反應(yīng)物的配料比；對于可逆反應(yīng)，采取增大配料比取走生成物的辦法，當(dāng)某一反應(yīng)物的濃度是影響反應(yīng)收率的主要矛盾時，應(yīng)選擇適宜配料比；對于反應(yīng)物不穩(wěn)定的反應(yīng)，應(yīng)增加用量；對于主、副反應(yīng)物不相同時，應(yīng)利用其差異，增加某一反應(yīng)物的用量，減少副反應(yīng)；為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)物的配料比應(yīng)小于理論量，提前終止副反應(yīng)。本節(jié)小結(jié)2.要提高反應(yīng)物的收率必須選擇合適的反應(yīng)物的配料35機(jī)理和反應(yīng)物特性與配料比例如：F-C?；磻?yīng)，無水AlCl3作用下，先形成羰基碳正離子，然后生成分子內(nèi)鎓鹽，在水解生成相應(yīng)的產(chǎn)物。反應(yīng)中無水AlCl3的用量要略高于1:1.1的摩爾比，有時甚至用1:1.2，這是因為反應(yīng)中生成的鎓鹽需消耗無水AlCl3。Review-2013,3,21機(jī)理和反應(yīng)物特性與配料比例如：F-C?；磻?yīng)，無水AlCl36Review-2013,3,21濃度和配料比的經(jīng)驗性規(guī)則：研究藥物合成新反應(yīng)的試探性反應(yīng)條件：濃度范圍：2％-10％的反應(yīng)物濃度；摩爾比范圍：1．0：1．1。Review-2013,3,21濃度和配料比的經(jīng)驗性規(guī)則：37

第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑

在藥物合成中溶劑所起的作用：

a.溶劑是稀釋劑，可幫反應(yīng)散熱和傳熱，并能使反應(yīng)分子均勻排布，以幫助分子碰撞和接觸機(jī)會，加速反應(yīng)進(jìn)程。

b.溶劑也可直接影響反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)物構(gòu)型等。c.對需用重結(jié)晶法精制產(chǎn)品進(jìn)行精制。第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中溶劑所起的作用38藥物合成中對溶劑的要求

無論作為反應(yīng)時的溶劑，或作為重結(jié)晶精制時的溶劑，首先要求溶劑的不活潑性，即在化學(xué)變化或重結(jié)晶的條件下，溶劑應(yīng)是惰性（穩(wěn)定）的。

Stableorinert!Eg：R-OH藥物合成中對溶劑的要求無論作為反應(yīng)時的溶劑，或作為重結(jié)晶39一、常用溶劑的性質(zhì)和分類1.溶劑的極性表示溶劑極性的參數(shù)：①偶極矩（μ）：在0~18.5?10-30C.m;②介電常數(shù)（ε）：隨分子偶極矩和可極化性的增加而增大;

③靜電因素（electrostaticfactor,EF）：即μ和ε的乘積;④溶劑極性參數(shù)ET（30）：h.c.v.Nkcal/mol一、常用溶劑的性質(zhì)和分類1.溶劑的極性402.溶劑的分類Structuretype烴類溶劑電子供體溶劑羥基類溶劑EF=μ×ε偶極性非質(zhì)子溶劑0-0.22~2015-50>502.溶劑的分類Structure烴類溶劑電子供體溶劑羥基412.溶劑的分類按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，分為：

質(zhì)子性溶劑proticsolvent：-----分子中有易取代氫原子，通過氫鍵產(chǎn)生溶劑化作用，是極性溶劑。如水、酸（醋酸）類、醇類、以及氨或胺類等

非質(zhì)子性溶劑aproticsolvent：

----分子中不含有易取代氫原子，通過偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用是非極性溶劑。2.溶劑的分類按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，分為：42非質(zhì)子性溶劑分為：▲非質(zhì)子極性溶劑：高介電常數(shù)：ε>15～20高偶極矩：μ>8.34?10-30C.m高的ET（30）：40～47如醚類、鹵素化合物、酮類、含氮化合物、亞砜類等▲非質(zhì)子非極性溶劑：低介電常數(shù)：ε<15高偶極矩：μ<8.34?10-30C.m高的ET（30）：30～40如芳烴類和脂肪烴類非質(zhì)子性溶劑分為：433.溶劑化效應(yīng)

------是指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同的包圍著。對于水溶液來說，常用水化這個術(shù)語。晶格能vs溶劑化自由能△Gsolve△Gsolve空穴能定向能無定向相互作用能無向性相互作用能3.溶劑化效應(yīng)------是指每一個溶解的分子或離子，被44常見的溶劑化藥物溶劑化藥物Steroidβ-lactamantibioticsSulfadrugCardiacglycoside去溶劑化法

常見的溶劑化藥物溶劑化Steroidβ-lactamSu45二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇

有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大多在溶液狀態(tài)下進(jìn)行：重要原因之一是由于在溶液中分子間的作用力比在氣相條件下更強(qiáng)些，更容易變化，并可用多種方式影響反應(yīng)物的性質(zhì)和其反應(yīng)性能。溶劑不僅為化學(xué)反應(yīng)提供場所，并一開始就把所有的反應(yīng)物和試劑全部溶解；直接影響化學(xué)反應(yīng)的諸多方面．Effectofsolvent反應(yīng)速度反應(yīng)方向反應(yīng)深度產(chǎn)物構(gòu)型等二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大多在溶液狀態(tài)下進(jìn)行：46

1.溶劑對反應(yīng)速率的影響

游離基反應(yīng)——溶劑對反應(yīng)無顯著影響；離子型反應(yīng)——溶劑對反應(yīng)的影響很大．

◆極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)離子型反應(yīng)的理論解釋：——離子或極性分子處于極性溶劑中時，在溶質(zhì)和溶劑之間能通過靜電引力而發(fā)生溶劑化作用。在溶劑化過程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。1.溶劑對反應(yīng)速率的影響游離基反應(yīng)——溶劑對反應(yīng)無顯著47過渡態(tài)溶劑化的影響

一般說來，如果反應(yīng)的過渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物）比反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，過渡狀態(tài)位能降低使反應(yīng)的活化能降低使反應(yīng)加速。溶劑的極性大，對反應(yīng)越有利。過渡態(tài)溶劑化的影響一般說來，如果反應(yīng)的過渡狀態(tài)（活化絡(luò)合物48例如：Beckmann重排溶劑的極性越大，對反應(yīng)越有利。反之，如果反應(yīng)物更容易發(fā)生溶劑化，則反應(yīng)速度降低。在下列溶劑中的反應(yīng)速率：ClCH2CH2Cl>CHCl3>C6H6介電常數(shù)：12.75.02.28例如：Beckmann重排溶劑的極性越大，對反應(yīng)越有利。反49溶劑對反應(yīng)速度影響小結(jié)合成藥物工藝研究中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，可以實現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。有時，在某些極端的情況下，僅僅通過改變?nèi)軇┚湍苁狗磻?yīng)速率加速109倍之多。溶劑對反應(yīng)速度影響小結(jié)合成藥物工藝研究中，選擇適當(dāng)?shù)娜?02.溶劑對反應(yīng)方向的影響在不同的溶劑中，反應(yīng)方向（產(chǎn)物）有可能不同。例1：苯酚和乙酰氯進(jìn)行的Friedel－Crafts反應(yīng)例2：甲苯與溴反應(yīng)2.溶劑對反應(yīng)方向的影響例2：甲苯與溴反應(yīng)513、溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響◆極性不同的溶劑中，有的反應(yīng)順、反異構(gòu)體的比例也不同。例如：Wittig試劑與醛或不對稱酮地反應(yīng)極性溶劑中有利非極性溶劑中有利DMF中：96％苯中：100％3、溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響極性溶劑中有利非極性溶劑中有利DMF52

例如：昆蟲激素的合成Benzene：DMF=ratioSyn：Anti＝88:12例如：昆蟲激素的合成Benzene：DMF=rat534、溶劑極性對平衡反應(yīng)的影響

溶劑對酸堿平衡、互變異構(gòu)平衡等化學(xué)平衡均有影響。例如：1,3-二羰基化合物的酮型-烯醇型互變異構(gòu)體系中，溶劑極性不同，影響兩種異構(gòu)體的含量，因而影響反應(yīng)收率。非極性溶劑極性溶劑4、溶劑極性對平衡反應(yīng)的影響

溶劑對酸堿平衡、互變異54四、重結(jié)晶溶劑的選擇RecrystallizationPurification；size，Size：X-ray,Micronization：微晶化；Form：Cubic，prism，needle，etc.Solvation四、重結(jié)晶溶劑的選擇Recrystallization551.重結(jié)晶溶劑的選擇依據(jù)理想溶劑的條件對雜質(zhì)應(yīng)有良好溶解性；對于待結(jié)晶的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性;在室溫藥物僅微溶;該溶劑沸點時卻相當(dāng)易溶;其溶解度曲線相當(dāng)陡；還應(yīng)考慮結(jié)晶狀態(tài)和大小.1.重結(jié)晶溶劑的選擇依據(jù)理想溶劑的條件562.重結(jié)晶溶劑的選擇（1）原則：“相似相溶”原則;

若溶質(zhì)(藥物)極性大，就選用極性大的溶劑；

若溶質(zhì)(藥物)是非極性的，則需要非極性溶劑。

2.重結(jié)晶溶劑的選擇（1）原則：“相似相溶”原則;57幾點特別提示

1.對于帶有形成氫鍵的功能基團(tuán):如-OH,-NH2,-COOH,-CONH,的化合物來說，它們在像水或甲醇之類含有羥基的溶劑中比在像苯或乙烷之類的烴類溶劑中易溶。如果分子結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)并非分子的主要部分時，那么這種溶解度就可能顛倒。如十二醇幾乎不溶于水，它所具有的十二個碳長鏈，使它的性能像烴類而不像醇類。幾點特別提示1.對于帶有形成氫鍵的功能基團(tuán):如-58（2）依據(jù)試驗結(jié)果來確定：試驗:在借鑒經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，用少量待結(jié)晶的物料以多種溶劑進(jìn)行試驗，借以選擇一種供重結(jié)晶用的溶劑，然后進(jìn)一步按藥典方法測定溶解度。經(jīng)驗：勿選擇用沸點比待結(jié)晶的物質(zhì)熔點還高的溶劑，溶劑沸點太高，固體在溶劑中熔融而不是溶解；同時還要注意溶劑的揮發(fā)性，以便在工業(yè)生產(chǎn)對溶劑的回收利用。（2）依據(jù)試驗結(jié)果來確定：試驗:在借鑒經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，用少592013,3,26Review溶劑對反應(yīng)速率的影響的反應(yīng)例子2013,3,26Review溶劑對反應(yīng)速率的影響的反應(yīng)例60（3）考慮溶劑的安全性（毒性)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指導(dǎo)原則：第一類溶劑：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等

——盡量避免使用第二類溶劑：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺

——限制使用第三類溶劑：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜、四氫呋喃

——合理使用工藝中使用第一、二類溶劑，產(chǎn)品應(yīng)檢測其殘留量（3）考慮溶劑的安全性（毒性)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會61生產(chǎn)中避免使用的溶劑生產(chǎn)中避免使用的溶劑62生產(chǎn)中限制使用的溶劑生產(chǎn)中限制使用的溶劑63第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力一、反應(yīng)溫度化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)溫度選擇和控制是合成工藝研究的一個重要內(nèi)容。反應(yīng)溫度的選擇常用類推法，必要時可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)的底物的性質(zhì)作適當(dāng)?shù)母淖?。在工業(yè)生產(chǎn)中，一般希望反應(yīng)的溫度控制在150℃以下，否則設(shè)備投資比較大，要控制在0℃以下，則需要有冷凍設(shè)備。第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力一、反應(yīng)溫度64HeatingMethodsWaterbathOilbathSandbathSteambathAirbathR.T~150℃SteamheatingElectricheatingHeatingMethodsWaterbathR.T~65CoolingMethods常用的冷卻介質(zhì)： 水（放熱反應(yīng)吸收熱量）冰/水（0℃）、冰/鹽（-10℃～-5℃）、干冰/丙酮（-60℃～-50℃）、液氮/乙醇（-80℃～-60℃）、液氮（-196℃～-190℃）。CoolingMethods常用的冷卻介質(zhì)：66

1.溫度對反應(yīng)速率的影響

理論依據(jù)：阿累尼烏斯（Arrhenious）經(jīng)驗式：

k=Ae-E/RT

溫度T的變化，可使指數(shù)因子變化而導(dǎo)致K值變化指數(shù)因子的核心是活化能E，E值反映了溫度對速度常數(shù)影響的大小：E值很大時，升高溫度T，K值增大顯著；E值較小時，升高溫度T，K值增大并不顯著。

1.溫度對反應(yīng)速率的影響理論依據(jù)：阿累尼烏斯（Arrh67溫度升高一般都可使反應(yīng)速率加快溫度升高一般都可使反應(yīng)速率加快68

Van，tHoff經(jīng)驗規(guī)則

溫度每升高10℃，反應(yīng)速度大約增加1～2倍，－多數(shù)反應(yīng)符合上述規(guī)則，但并不是所有的都符合。溫度對反應(yīng)速度的影響，大約有四種類型：Van，tHoff經(jīng)驗規(guī)則溫度每升高10℃，反69

溫度對反應(yīng)速度的影響的四種類型

溫度對反應(yīng)速度的影響的四種類型70溫度對反應(yīng)速度的影響溫度對反應(yīng)速度的影響71溫度對反應(yīng)速度的影響溫度對反應(yīng)速度的影響722.溫度對化學(xué)平衡的影響

LogK=―△H╱2.303RT+C

對于放熱反應(yīng)，溫度升高，K值下降，降低溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行;對于吸熱反應(yīng)，溫度升高，K值升高，提高溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行;但是對放熱反應(yīng)來說，也需要一定的活化能，即先加熱到一定溫度后才能開始反應(yīng)。2.溫度對化學(xué)平衡的影響73

3.如何確定最適宜的反應(yīng)溫度——確定最適宜反應(yīng)溫度有以下幾種方法：

確定溫度計算法實驗法觀察總結(jié)法3.如何確定最適宜的反應(yīng)溫度——確定最適宜反應(yīng)溫度有以下幾74

①

計算法

結(jié)合該化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)（反應(yīng)熱、稀釋熱、溶解熱等）和反應(yīng)速度常數(shù)等數(shù)據(jù)加以考慮計算如：SMZ生產(chǎn)中，中間體3-氨基-5-甲基異噁唑的反應(yīng)溫度及工藝控制就是通過化學(xué)動力學(xué)計算而制定的。最合適工藝：將原料（酰胺化合物）和次氯酸鈉溶液用壓縮空氣壓入事先預(yù)熱到180℃的管式反應(yīng)器中，以800～1000mL/mm的流速通過反應(yīng)器使反應(yīng)完成。

①

計算法結(jié)合該化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)（反應(yīng)熱、稀釋熱、75

②

實驗法

——在其它因素不變的情況下，用實驗確認(rèn)（包括正交實驗）最佳反應(yīng)溫度。這方面的實例很多，做實驗時也會經(jīng)常遇到。

②

實驗法——在其它因素不變的情況下76③

觀察總結(jié)法

——在實際的生產(chǎn)中，要不斷對生產(chǎn)過程中的異?，F(xiàn)象及生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，隨時進(jìn)行觀察總結(jié)有時能發(fā)現(xiàn)重大成果，尋找出極佳的反應(yīng)溫度。

③

觀察總結(jié)法——在實際的生產(chǎn)77二、壓力Pressure

壓力對液相或液-固相反應(yīng)影響不大，

但對氣相、氣-固或氣-液相反應(yīng)的平衡反應(yīng)速率、以及反應(yīng)產(chǎn)率影響比較顯著。二、壓力Pressure壓力對液相或液-固相反應(yīng)影78

1.壓力對理論產(chǎn)率（即對化學(xué)平衡）的影響，依賴于前后體積或分子數(shù)的變化① 反應(yīng)結(jié)果使體積增大（即分子數(shù)增加），則加壓對反應(yīng)不利（這類反應(yīng)一般在減壓下進(jìn)行）。②

反應(yīng)結(jié)果使體積縮小（即分子數(shù)減少），則加壓對反應(yīng)有利（這類反應(yīng)一般在加壓下進(jìn)行）。③

反應(yīng)結(jié)果使體積不變化（分子數(shù)不變化），則壓力對理論產(chǎn)率無影響。如甲醇的合成反應(yīng)1.壓力對理論產(chǎn)率（即對化學(xué)平衡）的79

分子數(shù)：反應(yīng)前為3，反應(yīng)后為1常壓350℃時，理論產(chǎn)率僅為10-5，說明此反應(yīng)在常壓下無實際意義但當(dāng)壓力增加到300大氣壓時，則理論產(chǎn)率達(dá)40%，使原來不可能的反應(yīng)變?yōu)榭赡堋＠纾杭状嫉暮铣桑悍肿訑?shù)：反應(yīng)前為3，反應(yīng)后為1例如：甲醇的合成：802.壓力對影響其它方面的影響

1）在催化氧化反應(yīng)中，加壓能增加氫氣在溶液中的溶解度和催化劑表面上氫的濃度，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行;

2）在需要較高溫度的液相反應(yīng)，所需反應(yīng)溫度已超過反應(yīng)物或溶劑的沸點，也可以在加壓下進(jìn)行，以提高反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時間。

2.壓力對影響其它方面的影響1）在催化氧化反應(yīng)中，加81例如:磺胺嘧啶的合成

常壓下12h完成反應(yīng)3kg/cm2下2h完成反應(yīng)例如:磺胺嘧啶的合成常壓下12h82合成藥物的工藝研究final課件83第五節(jié)催化劑

在藥物合成中，估計約80-85%的化學(xué)反應(yīng)需要應(yīng)用催化劑,

如氫化、去氫、氧化、脫水、脫鹵、縮合、酸堿催化、酶催化反應(yīng)

一.催化劑在藥物合成中的作用

——能改變反應(yīng)速度；

——提高反應(yīng)選擇性，減低副反應(yīng)的速度，少生副產(chǎn)物；但它不能改變化學(xué)平衡。第五節(jié)催化劑在藥物合成中，估計約80-85%的化學(xué)84(一)催化作用的基本特征幾個概念:⑴催化劑（工業(yè)上又叫觸媒）；⑵催化反應(yīng)；⑶正催化；

⑷

負(fù)催化；⑸自動催化1.催化劑能使反應(yīng)活化能降低，反應(yīng)速率增大▲通常加入催化劑可使反應(yīng)活化能降低40kJ/mol;▲催化劑只能加速熱力學(xué)上允許的化學(xué)反應(yīng);▲催化劑對正反應(yīng)的速度常數(shù)k正與逆反應(yīng)的速度常數(shù)k逆發(fā)生同樣的影響.(一)催化作用的基本特征幾個概念:⑴催化劑（工業(yè)上85

如加氫反應(yīng)的催化劑有：鉑、鈀、鎳等，氧化反應(yīng)的催化劑：五氧化二釩、二氧化錳、三氧化鉬等

2.催化劑具有特殊的選擇性▲不同類型的化學(xué)反應(yīng)，各有其適宜的催化劑▲對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物.如加氫反應(yīng)的催化劑有：鉑、鈀、鎳等，2.催化劑86（二）催化劑的活性與影響活性的因素工業(yè)上對催化劑的要求主要有：活性、選擇性、穩(wěn)定性。催化劑的活性——指催化劑的催化能力，它是評價催化劑好壞的重要指標(biāo).引出一個重要概念作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。（二）催化劑的活性與影響活性的因素工業(yè)上對催化劑的要求主要有87催化劑的活性單位A

工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得產(chǎn)品量來表示。如:接觸法生產(chǎn)硫酸時：24小時生產(chǎn)1噸硫酸，需用催化劑100kg則催化劑的活性A為：催化劑的活性單位A工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量（或單88

①——溫度

②——助催化劑（或促進(jìn)劑）

③——載體（擔(dān)體）

④——催化毒

影響催化劑的活性的主要因素①——溫度

②——助催化劑（或促進(jìn)劑）

89影響催化劑的活性的主要因素MainFactors溫度助催化劑（或促進(jìn)劑）載體（擔(dān)體）催化毒影響催化劑的活性的主要因素MainFactors溫度助催化90

溫度催化劑活性反應(yīng)速率太低小很慢升高增大增大太高開始降低降低（且燒結(jié)破壞）

溫度對催化劑的活性影響很大最適宜的溫度通過實驗確定

①溫度溫度對催化劑的活性影響很大最適宜91

在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（一般少于催化劑量的10%），這種物質(zhì)本身對反應(yīng)的活性很小，但確能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性。

②助催化劑（或促進(jìn)劑）在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（一般92

使用載體的目的：使催化劑分散，增大有效面積，提高其活性，增加催化劑強(qiáng)度，又可節(jié)約其用量，延長其壽命。③載體（擔(dān)體）

常常把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。

常用的載體有：石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅膠等,使用載體的目的：使催化劑分散，增大有效93造成催化毒的原因：

?反應(yīng)物中含有雜物硫、磷、砷、硫化氫、砷化氫、一氧化碳、水等。

?

反應(yīng)物或生成物分解所產(chǎn)生的物質(zhì)。

④催化毒物

對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物（或催化抑制劑）。毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為部分催化劑的活性喪失，因而呈現(xiàn)選擇性催化作用，這種選擇性催化作用，在生產(chǎn)上可以加以利用。造成催化毒的原因：④催化毒物對于催化劑941.幾個概念

▲酸堿催化----指在溶液中的均相酸堿催化作用

▲Bronsted共軛酸堿理凡是能給出質(zhì)子的任何分子或離子都屬于酸，凡是能接受質(zhì)子的任何分子或離子都屬于堿。

▲Lewis酸堿理論Lewis酸指含有空軌道能接受外來電子的任何分子或離子，Lewis堿是指能提供電子的物質(zhì)。二、酸堿催化1.幾個概念二、酸堿催化95（1）以酸作為催化劑：

則反應(yīng)物中必須有一個帶有剩余負(fù)電荷、容易接受質(zhì)子的原子（如O、N等）或基團(tuán)，先是結(jié)合成為一個中間體絡(luò)合物，并進(jìn)一步生成正碳離子，或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。2

.酸堿催化作用機(jī)理

如大多數(shù)醇、醚、酮、酯糖以及一些含氮化合物參與的反應(yīng)，常可以被酸所催化。（1）以酸作為催化劑：2

.酸堿催化作用機(jī)理96Lewis酸催化作用機(jī)理Lewis酸催化作用機(jī)理97

（2）以堿作為催化劑

能被堿催化的反應(yīng)物必須是容易把質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿而形成活性中間體的分子，因此它們是含有氫原子的化合物。含有＞C=O、-COOR、-CN、-NO2等官能團(tuán)的化合物，常用堿催化誘發(fā)生成負(fù)碳離子，利于反應(yīng)的進(jìn)行。

（2）以堿作為催化劑98Lewis堿催化作用機(jī)理Lewis堿催化作用機(jī)理99

3.酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)（K）及酸堿催化劑的催化常數(shù)（KH或KOH）

K=KH〔H+〕或K=KHA〔HA〕

K=KOH〔OH-〕或K=KB〔B〕

K與KH（或KOH）及酸（堿）濃度有關(guān)，

KH（或KOH）表示催化劑的催化能力，其大小取決于酸（堿）的電離常數(shù)，酸（堿）越強(qiáng)，催化常數(shù)越大，催化作用也越強(qiáng)。3.酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)（K）及酸堿催化劑的催化100

取對數(shù)：得K與PH關(guān)系:logK=logKH

－PH——酸催化反應(yīng)中l(wèi)ogK隨pH增大而減少——堿催化反應(yīng)中l(wèi)ogK隨pH的增大而增大——而酸堿催化中則出現(xiàn)轉(zhuǎn)折及最小點。

取對數(shù)：得K與PH關(guān)系:logK=logKH－PH101

常用的酸性催化劑：

無機(jī)酸（鹽酸、硫酸、氫溴酸等），弱堿強(qiáng)酸鹽（氯化銨、吡啶鹽酸鹽等），有機(jī)酸（草酸、對甲苯磺酸等），路易氏酸類（用的較多的是鹵化物如三氯化鋁、二氧化鋅、三氯化鐵、四氯化錫、三氟化硼等）4.常用的酸（堿）性催化劑常用的酸性催化劑：4.常用的酸（堿）性催化劑102金屬氫氧化物、金屬氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等）弱酸強(qiáng)堿鹽（碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、及醋酸鈉等）有機(jī)堿（吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二甲基苯胺等）酚鈉、氨鈉、醇鈉（醇鈉是常用的堿性催化劑，如:甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉等）金屬有機(jī)化合物（三苯甲基鈉、2,4,6-三甲基苯鈉、苯基鈉、苯基鋰等，其堿性更強(qiáng)，與活潑氫化物作用時往往是不可逆的，常加入少量酮鹽提高其催化能力）

常用的堿性催化劑金屬氫氧化物、金屬氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化103Review-2013吡咯氮2p有兩個孤對電子參與共軛，若得到質(zhì)子，會破壞共軛。吡啶氮原子上的未共用電子對不參與大π體系，可與質(zhì)子結(jié)合不會破壞共軛。因此堿性后者強(qiáng)。Review-2013吡咯氮2p有兩個孤對電子參與共軛，若104

相轉(zhuǎn)移催化劑（Phasetransfercatalyst,PTC）

——能使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)，促使一個可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。

此類反應(yīng)統(tǒng)稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)（phasetransfercatalyzedreaction），簡稱為相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。三、相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化劑（Phasetransfercatal105PTC舉例和催化反應(yīng)歷程PTC舉例和催化反應(yīng)歷程106PTC的主要優(yōu)點簡化生產(chǎn)工藝、降低成本，減少污染等；給實驗研究工作帶來新的機(jī)會，如手性藥物的合成，應(yīng)用手性相轉(zhuǎn)移催化劑，可以進(jìn)行不對稱誘導(dǎo)等。PTC的主要優(yōu)點簡化生產(chǎn)工藝、107（一）相轉(zhuǎn)移催化劑

其各有特點與優(yōu)缺點，用的較多的是鎓鹽類—特別是季胺鹽類。

常用的有三大類：鎓鹽、冠醚及非環(huán)多醚

一般認(rèn)為：相轉(zhuǎn)移催化的速率，取決于相轉(zhuǎn)移催化劑的濃度?，F(xiàn)在報道的相轉(zhuǎn)移催化劑用量范圍較大，在（0.5~10）mol%。（一）相轉(zhuǎn)移催化劑其各有特點與優(yōu)缺點，用的較多的是鎓108▲最常用的鎓鹽類催化劑有以下幾種

三乙基芐基氯化銨（TEBAC）——Mokosza催化劑三辛基甲基氯化銨（TOMAC或TCMAC——Starks催化劑四丁基硫酸氫銨——Br?ngstr?m催化劑。

1.鎓鹽類化合物▲催化活性順序：RP+>>RN+>RAs+>RS+負(fù)離子對萃取常數(shù)的影響順序：I－>Br－

>CN－

>Cl－

>OH－

>F－

>SO42－

▲特點:適用于液－液和液－固體系，適用于所有正離子，價廉易得，無毒?！畛Ｓ玫逆f鹽類催化劑有以下幾種1.鎓鹽類化合物▲催109特性：具有特殊的絡(luò)合性能，能與堿金屬形成絡(luò)合物，特別適用于固 -液相催化，如能與格氏試劑形成配位化合物。

2.冠醚類也稱為非離子相轉(zhuǎn)移催化劑結(jié)構(gòu)特點：是具有（-ＹCH2CH2-)n重復(fù)單位的環(huán)狀結(jié)構(gòu)（形狀似Crown）常用的冠醚有：18-冠-6、二苯基-18-冠-6、二環(huán)乙基-18-冠-6等

特性：具有特殊的絡(luò)合性能，能與堿金屬形成絡(luò)合物，特110常用冠醚的結(jié)構(gòu)常用冠醚的結(jié)構(gòu)111

聚乙二醇：HOCH2CH2On聚乙二醇脂肪醚：C12H25OCH2CH2OnH聚乙二醇烷基苯醚：C8H7－C6H4－O(CH2CH2O)nH

3.非環(huán)多醚類結(jié)構(gòu)：是一類非環(huán)聚氧乙烯衍生物，又稱開鏈聚醚類，可折疊成大小不同的螺旋型結(jié)構(gòu)。特點：為中性配體，可與不同直徑的金屬離子絡(luò)合。聚乙二醇：HOCH2CH2On3.非環(huán)多醚類結(jié)構(gòu)：112

叔胺類也可用作在相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)過程中轉(zhuǎn)變成季胺鹽，具有催化作用。適用的反應(yīng)類型：烷基化反應(yīng)卡賓的生成氰基化反應(yīng)硫氫化反應(yīng)5.其它相轉(zhuǎn)移催化劑多環(huán)冠醚、負(fù)離子催化劑、多功能催化劑等。4.胺類:不帶電荷的催化劑“三相催化”叔胺類也可用作在相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)過程中轉(zhuǎn)1131.鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

實驗證明，親核取代反應(yīng)的反應(yīng)速度與催化劑的濃度（在有機(jī)相中的濃度）成直線關(guān)系----所以可認(rèn)為決定反應(yīng)速度的步驟是在有機(jī)相中進(jìn)行。1.鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

實驗1142.用冠醚催化的固-液兩相取代反應(yīng)歷程配位絡(luò)合-萃取反應(yīng)機(jī)理3.胺類的催化機(jī)理離子交換－萃取機(jī)理

2.用冠醚催化的固-液兩相取代反應(yīng)歷程3.胺類的催化機(jī)理115(三)影響因素影響因素之1.催化劑▲分子量大的鎓鹽（親脂性強(qiáng)）催化效果好；▲長碳鏈的季銨鹽，碳鏈越長，催化效果越好；▲對稱的季銨鹽催化效果好；▲熱穩(wěn)定性好（如季膦鹽）的催化效果好；▲含芳基的銨鹽催化作用低于烷基銨鹽。②催化劑的用量：最佳用量在0.5％～10％某些情況下則要求等摩爾③催化劑的熱穩(wěn)定性室溫下可穩(wěn)定數(shù)天，可能發(fā)生分解反應(yīng)①結(jié)構(gòu)對反應(yīng)速率的影響：(三)影響因素影響因素之1.催化劑▲分子量大的鎓鹽（116影響因素之2.攪拌速度

▲直接影響非均相間的傳質(zhì)，▲水/有機(jī)介質(zhì)中的中性相轉(zhuǎn)移催化，攪拌速率大于200r/min▲固－液反應(yīng)以及有氫氧化鈉存在的反應(yīng)，攪拌速率大于750～800r/min影響因素之2.攪拌速度▲直接影響非均相間的傳質(zhì)，117影響因素之3.溶劑很多相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)過程是在沒有溶劑的情況下進(jìn)行的。大多數(shù)的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)是在有機(jī)的溶劑或助溶劑中進(jìn)行的,特別是當(dāng)反應(yīng)物為固－液相催化過程。溶劑可影響反應(yīng)的立體選擇性。影響因素之3.溶劑很多相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)過程是在沒有溶劑的情況下118（四）PTCR在藥物合成方面的應(yīng)用PTC已得到越來越廣泛的應(yīng)用，如烷基化反應(yīng)。

烷基化С—烷基化Ο—烷基化反應(yīng)N-烷基化反應(yīng)（四）PTCR在藥物合成方面的應(yīng)用PTC已得到越來越廣泛的應(yīng)119PTC法：能在苛性鈉溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，在溫和條件下完成，而且還能提高反應(yīng)的選擇性和獲得較高的收率；也可用固－液PTC法。1.С-烷基化反應(yīng)

典型的C-烷基化反應(yīng)一般都能用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)來完成，如具有活潑氫化合物的С-烷基化反應(yīng)經(jīng)典的方法：必須用強(qiáng)堿如NaH、NaNH2、RONa等，在無水溶劑中進(jìn)行，操作條件要求苛刻，試劑昂貴，處理手續(xù)繁雜

PTC法：能在苛性鈉溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，1.С-烷基120（Ⅰ）：（Ⅱ）：（Ⅲ）一般烷基化法21：50：19（NaNH2/NH3）相轉(zhuǎn)移催化法5：89：4

實例2、苯乙腈的烷基化反應(yīng)

實例1、由苯乙酸合成α-甲基苯乙酸甲酯的反應(yīng)

121

PTC法——伯醇、仲醇、叔醇與硫酸二甲酯在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在苛性鈉溶液中反應(yīng)，可制得高產(chǎn)率的醚。2.Ο-烷基化反應(yīng)：制備醚和酯制備醚：應(yīng)用PTC不但能合成脂肪醚類，還可合成芳基烷基醚類經(jīng)典法——用醇鈉和鹵代烷在無水溶劑中進(jìn)行PTC法——伯醇、仲醇、叔醇與硫酸二甲酯在2.Ο122實例1.腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾的制備新工藝：應(yīng)用PTC在多聚乙二醇催化下，70-75℃，1.5-2.0h，收率可達(dá)87%，且精制容易，成品質(zhì)量好。

舊工藝：中間體收率僅為50-60%。由于中間體副產(chǎn)物較多在減壓分流時形成稠狀液體，生產(chǎn)工藝上困難較多；若不分離純化而直接胺化，所得產(chǎn)品精制困難，影響藥品質(zhì)量。實例1.腎上腺素β-受體阻斷藥普萘洛爾的制備新工藝：舊工藝：123Ο-烷基化反應(yīng)制備酯

如羧酸鉀在18-冠醚-6存在下，與鹵代烷幾乎能定量的進(jìn)行Ο-烷基化反應(yīng)生成酯。羧酸和等量的鹵代烷在叔胺催化下（最常用三乙胺），可得到較好收率的酯類。Ο-烷基化反應(yīng)制備酯124

一般工藝：N-烷基化反應(yīng)通常需要氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或通常采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。

3.N-烷基化反應(yīng)在藥物合成中，常遇到具有N-H酸性功能基的化合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)新工藝：可PTC法。

一般工藝：N-烷基化反應(yīng)通常需要氨基鈉在液氨中進(jìn)行，125實例1、血管擴(kuò)張劑1-（5-氧代乙基）-可可堿（4-26）最后一步合成反應(yīng)實例1、血管擴(kuò)張劑126合成藥物的工藝研究final課件127ReviewofChapterII

DesignofthesyntheticrouteTypicalreactions,Molecularsymmetrical,Retro-synthesis,Analoguededuction.ReviewofChapterIIDesignof128ReviewSelectionandevaluationofthesyntheticroutes-8criteria:1.Syntheticrouteissuccinct,2.Materialsarelessandavailable,3.Intermediatesareeasilypurified,4.Reactionconditionareeasilycontrolled,5.TheInstallmentconditionisnotharsh,6.3-wastesarelessandefficientlyhandled,7.Shortworkupandconvenientprocess,8.Highyield,lowcost,mosteconomic.ReviewSelectionandevaluation129第三章化學(xué)合成藥物

的工藝研究

Chapter3.TechnologyResearchofChemicalSyntheticDrugs孟歌mengge@時間：2013年03月19-21日第三章化學(xué)合成藥物

的工藝研究Chapter3.130MainContents-6SectionsSection1IntroductionSection2TheconcentrationandmoleratiosofthereactantsSection3SolventsforreactionandrecrystallizationSection4TemperatureandpressureSection5CatalystSection6Managementofthequalityofspecialtestduringtechnologyresearch.

MainContents-6SectionsSect131第一節(jié)概述

進(jìn)行工藝研究的目的：確定最佳的生產(chǎn)工藝條件后處理化學(xué)反應(yīng)原料產(chǎn)物內(nèi)因：物質(zhì)的性能外因：反應(yīng)的條件工藝研究:是探討藥物合成中的具體問題及相關(guān)理論，也是探索反應(yīng)條件對反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性的過程。

OneReaction,Oneunit!第一節(jié)概述進(jìn)行工藝研究的目的：后處理化學(xué)反應(yīng)原料產(chǎn)物132ContrastbetweenMCandCPT作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系合成代謝性質(zhì)用途名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)純化檢驗后處理反應(yīng)時間溫度壓力催化劑溶劑配料比化學(xué)反應(yīng)MedicinalChemistryChemicalPharmaceuticalTechnologyContrastbetweenMCandCPT作用構(gòu)133

工藝研究的內(nèi)容

把反應(yīng)條件和影響因素等概括為七個方面，即藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：↓配料比、溶劑、催化、溫度和壓力、反應(yīng)時間及其監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品的純化及檢驗SevenAspectsMoleRatioSolventCatalystPressure&TemperatureReactionTimeMonitorWork-upsPurification&IdentificationSummary:工藝研究的內(nèi)容把反應(yīng)條件和影響因素等概括為七個方面134AuxiliaryMethods

研究化學(xué)反應(yīng)的條件和影響因素，還要注意它們之間的相互制約和相互影響;通常采用正交設(shè)計和均勻設(shè)計來確定最佳實驗參數(shù)，從而得出最佳的藥物合成工藝。InteractionResearch: OrthodonticDesign EvenlyDesignSummary:

AuxiliaryMethods研究化學(xué)反應(yīng)的條件135第二節(jié)反應(yīng)物的濃度和配料比幾個基本概念:基元反應(yīng)——反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng);非基元反應(yīng)——反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng);簡單反應(yīng)——按照化學(xué)反應(yīng)的過程，由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng);復(fù)雜反應(yīng)——由二個或二個以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng).

第二節(jié)反應(yīng)物的濃度和配料比幾個基本概念:136一、化學(xué)反應(yīng)過程基元反應(yīng)：反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度成正比，即速度〆濃度簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)都可以用分析和計算反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系質(zhì)量作用定律?一、化學(xué)反應(yīng)過程基元反應(yīng)：簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)都可以用分析和計137質(zhì)量作用定律的定義★當(dāng)溫度不變時——反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)=反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。

例

aA+bB+…→gG+hH+…按質(zhì)量作用定律，其瞬間反應(yīng)速度為：-dCA/dt=KCAaCBb

-dCB/dt=KCAaCBb式中——各濃度項的指數(shù)稱為級數(shù);所有濃度項的指數(shù)總和稱為反應(yīng)級數(shù).Number=Sumoftotalpower質(zhì)量作用定律的定義★當(dāng)溫度不變時——反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接138各級反應(yīng)

----n=0;零級反應(yīng);反應(yīng)速度為常數(shù)，即-dC/dt=K，其反應(yīng)速度常數(shù)與濃度無關(guān);----n=1;一級反應(yīng);反應(yīng)速度與濃度之間的關(guān)系為直線關(guān)系;dC/dt=KC;----n=2;二級反應(yīng);反應(yīng)速度與濃度之間的關(guān)系為拋物線的關(guān)系;dC/dt=KC2;?各級反應(yīng)----n=0;零級反應(yīng);反應(yīng)速度為常數(shù)139特別提示!

從質(zhì)量作用定律正確判斷濃度對反應(yīng)速度的影響，必須明確反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)類型，了解該反應(yīng)的真實過程;

Forexample:

鹵代烷在堿性溶液中的水解反應(yīng)，伯鹵代烷的水解反應(yīng)速度不僅與伯鹵代烷的濃度成正比，也與堿濃度成正比。叔鹵代烷的水解速率僅僅與其濃度成正比。特別提示!從質(zhì)量作用定律正確判斷濃度對反應(yīng)速度的影響140反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系反應(yīng)類型簡單反應(yīng)雙分子反應(yīng)零級反應(yīng)單分子反應(yīng)復(fù)雜反應(yīng)可逆反應(yīng)平行反應(yīng)反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系反應(yīng)簡單雙分子零級單分子復(fù)雜可逆平行141反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系1）單分子反應(yīng)只有一分子參與的基元反應(yīng)過程稱為單分子反應(yīng)。多數(shù)的一級反應(yīng)為單分子反應(yīng)，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，即-dc/dt=KC單分子反應(yīng)熱分解反應(yīng)異構(gòu)化反應(yīng)酮與烯醇互變異構(gòu)烴烷的裂解順反異構(gòu)化反應(yīng)速率和濃度的關(guān)系1）單分子反應(yīng)單分子反應(yīng)熱分解反應(yīng)異構(gòu)化1422）雙分子反應(yīng)當(dāng)有兩分子碰撞時的反應(yīng)即雙分子反應(yīng)（二級反應(yīng)）反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比，即–dc/dt=KCACB

雙分子反應(yīng)加成反應(yīng)取代反應(yīng)消除反應(yīng)羰基加成飽和碳取代芳核取代羰基α-取代2）雙分子反應(yīng)當(dāng)有兩分子碰撞時的反應(yīng)即雙分子反應(yīng)雙分子反應(yīng)加143（3）零級反應(yīng)

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，僅受其它因素影響.反應(yīng)速度常數(shù)–dc/dt=K其它因素包括:光強(qiáng)、(catalyst)表面狀態(tài)通過的電量等有關(guān).

零級反應(yīng)光化學(xué)反應(yīng)表面催化反應(yīng)電解反應(yīng)光