天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件

第九章強心苷第九章強心苷1知識要求掌握強心苷的結(jié)構(gòu)與分類、水解性、顯色反應(yīng)熟悉強心苷的性狀、溶解性、提取分離、色譜鑒定、實例分析了解強心苷的結(jié)構(gòu)與強心作用的關(guān)系能力要求熟練應(yīng)用強心苷的顯色反應(yīng)區(qū)別甲型與乙型強心苷熟練應(yīng)用強心苷的提取與分離技能。學(xué)會強心苷的鑒別方法知識要求2一、定義強心苷是存在于植物中具有強心作用的甾體苷類化合物，由強心苷元和糖縮合而產(chǎn)生的一類苷。

強心苷是治療室率過快心房顫動的首選藥和慢性心功能不全的主要藥物。一、定義3目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。但強心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有劇毒，若超過安全劑量時，可使心臟中毒而停止跳動。其中某些強心苷對動物腫瘤有效，主要是細胞毒作用。目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙41785年，國外使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個科一百多種植物中發(fā)現(xiàn)強心苷類，主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。尤其在玄參科和夾竹桃科植物中最多。較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃、杠柳、鈴藍、海蔥、福壽草、羊角拗等。動物中尚未發(fā)現(xiàn)有強心苷類成分，蟾蜍中所含的蟾毒也對心肌有興奮作用，具強心作用，但其非苷類，而屬甾類。1785年，國外使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個科一百5常見的含強心苷的天然藥物鈴蘭、紫花洋地黃R為鼠李糖鈴蘭毒苷洋地黃毒苷常見的含強心苷的天然藥物鈴蘭、紫花洋地黃R為鼠李糖洋地黃毒苷6黃花夾竹桃黃夾苷甲黃夾苷乙黃花夾竹桃黃夾苷甲黃夾苷乙7羊角拗R為L－夾竹桃糖羊角拗苷羊角拗R為L－夾竹桃糖8蟾蜍蟾毒靈蟾蜍蟾毒靈9第一節(jié)、結(jié)構(gòu)和分類

一、強心苷元部分1.基本結(jié)構(gòu)強心苷是由強心苷元與糖二部分構(gòu)成。強心苷元是由甾體母核與C17取代的不飽和內(nèi)酯環(huán)組成第一節(jié)、結(jié)構(gòu)和分類

1.基本結(jié)構(gòu)強心苷元是由甾體母核與C1710（1）苷元母核苷元母核A,B,C,D四個環(huán)的稠合構(gòu)象對強心苷的理化及生理活性有一定影響。天然界存在的強心苷元B/C環(huán)是反式，C/D環(huán)是順式，A/B環(huán)大多數(shù)為順式----洋地黃毒苷元(digitoxigenin)，少數(shù)為反式----烏沙苷元(uzarigenin).（1）苷元母核苷元母核A,B,C,D四個環(huán)的稠合構(gòu)象對強心苷11（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有羥基：C3位-OH多為β-型---洋地黃毒苷元，少數(shù)為α-型(命名時冠以“表”字)——3-表洋地黃毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是β-型(C/D環(huán)順式)。C10，C13，C17位有側(cè)鏈，C10，C13多為β-CH3。C17位側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)。C11,C12和C19位可能連羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有雙鍵。（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有羥基：12天然存在的強心苷元洋地黃毒苷元烏沙苷元夾竹桃苷元綠海蔥苷元蟾毒素天然存在的強心苷元洋地黃毒苷元烏沙苷元夾竹桃苷元綠海蔥苷元蟾132.結(jié)構(gòu)類型根據(jù)C17位側(cè)鏈的不飽和內(nèi)酯環(huán)不同分為：甲型：C17位側(cè)鏈為五元環(huán)的△-內(nèi)酯乙型：C17位側(cè)鏈為六元環(huán)的△-

-內(nèi)酯這兩類大都是β-構(gòu)型，個別為α-構(gòu)型，α-型無強心作用。

2.結(jié)構(gòu)類型根據(jù)C17位側(cè)鏈的不飽和內(nèi)酯環(huán)不同分為：14甲型強心苷元：C17位上連五元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ-γ-內(nèi)酯----強心甾烯型。以強心甾（cardenolide）為母核命名。

甲型強心苷元：C17位上連五元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ-γ-內(nèi)15乙型強心苷元

C17位上連六元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ，γδ----雙烯-δ-內(nèi)酯，稱為海蔥甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海蔥甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)為母核命名。

乙型強心苷元C17位上連六元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ，γ16二、糖部分構(gòu)成強心苷的糖有20多種，根據(jù)C2位上有無-OH分為α-OH（2-OH）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）兩類。后者主要見于強心苷。1.-羥基糖除廣泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，還有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-雞納糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黃夾糖、D-洋地黃糖等。二、糖部分構(gòu)成強心苷的糖有20多種，根據(jù)C2位上有無-OH分172.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黃毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夾竹桃糖、D-加拿大麻糖等。

2.-去氧糖18

構(gòu)成強心苷的糖對強心

作用的影響構(gòu)成強心苷的糖數(shù)目和種類不同，對強心苷活性影響不同。甲型強心苷元及其苷的毒性規(guī)律一般為：苷元<單糖苷>二糖苷>三糖苷單糖苷的毒性次序為：葡萄糖苷>甲氧基糖苷>6-去氧糖苷>2,6-去氧糖苷構(gòu)成強心苷的糖對強心

作用的影響構(gòu)成強心苷的糖數(shù)19乙型強心苷元及其苷的毒性規(guī)律一般為：苷元>單糖苷>二糖苷乙型強心苷元的毒性>相應(yīng)的甲型強心苷元乙型強心苷元及其苷的毒性規(guī)律一般為：20三、糖和苷元的連接方式強心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元的C3-OH結(jié)合成苷，少數(shù)為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種：Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）YX=1-3;Y=1-2一般初生苷其末端多為葡萄糖。天然存在的強心苷多數(shù)屬于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型較少。三、糖和苷元的連接方式強心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式21結(jié)構(gòu)舉例結(jié)構(gòu)舉例22天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件23第二節(jié)理化性質(zhì)一.性狀強心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末，中性物質(zhì)，有旋光性，C17側(cè)鏈為-構(gòu)型的味苦，α-構(gòu)型味不苦，但無效。對粘膜有刺激性。第二節(jié)理化性質(zhì)一.性狀24二.溶解性

強心苷的溶解性與所連糖的種類和數(shù)目有關(guān)，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等極性溶劑；難溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑。

弱親脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)，親脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。

二.溶解性25

一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強、親脂性弱，可溶于水等高極性溶劑而難溶于低極性溶劑，多為無定形粉末。洋地黃毒苷是一個三糖苷，但3分子糖都是洋地黃毒糖，整個分子只有5個羥基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。洋地黃毒苷一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強、親脂性弱，可溶26

當(dāng)糖基與苷元上的羥基數(shù)目相同時，苷元上的羥基不能形成分子內(nèi)氫鍵的比能形成分子內(nèi)氫鍵的水溶性大。

當(dāng)糖基與苷元上的羥基數(shù)目相同時，苷元上的羥基不能形成分子內(nèi)27但糖基和苷元上羥基數(shù)目的多少對溶解性也有一定的影響。如烏本苷是一個單糖苷，卻有8個羥基，水溶性很大（1:75），難溶于氯仿。烏本苷但糖基和苷元上羥基數(shù)目的多少對溶解性也有一定的影響。如烏本苷28另：脫水反應(yīng)強心苷混合強酸（3%-5%HCl）加熱水解時，苷元往往發(fā)生脫水反應(yīng)。

（1）C14-OH最易發(fā)生脫水反應(yīng)生成縮水苷元。

（2）

同時存在C14-OH和C16-OH，也易脫水，得到二縮水苷元。另：脫水反應(yīng)29（3）如將C3-OH氧化為酮基，則更使C5叔羥基活化，在溫?zé)釛l件下即可脫水而形成烯酮。同樣，C16被氧化為酮基，也能促使C14-叔羥基脫水而形成烯酮。（4）

若C4位有雙鍵，可促使C3-OH與C4-H脫水，生成共軛雙鍵。（3）如將C3-OH氧化為酮基，則更使C5叔羥基活化，在溫?zé)?0三.水解性水解反應(yīng)是研究強心苷組成的常用方法，分化學(xué)方法和生物方法兩大類，化學(xué)方法主要有酸水解、堿水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。糖部分不同，其水解產(chǎn)物難易及產(chǎn)物均不同。三.水解性31（一）酸催化水解1.

溫和酸水解：

用稀酸（0.02-0.05mol/L)

的鹽酸或硫酸在含水醇中經(jīng)短時間（半小時至數(shù)小時）加熱回流，可使Ⅰ型強心苷水解成苷元和糖。（一）酸催化水解32主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或

α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖苷鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖苷鍵不易斷裂。對苷元影響較小，不會引起脫水反應(yīng)。但不適于16位有甲?；难蟮攸S強心苷類，在此種條件下，16位甲?；鉃榱u基，得不到原生苷元。主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或332.

強烈酸水解用較濃酸（3%--5%）長時間加熱回流或同時加壓，可水解Ⅱ型和Ⅲ型強心苷，得到定量的葡萄糖?？伤猞?羥基糖。因為α位的羥基阻礙了苷原子的質(zhì)子化，使水解較困難。

但此法常引起苷元失去1分子或數(shù)分子水,形成脫水苷元。

2.

強烈酸水解用較濃酸（3%--5%）長時間加熱回流或同342.酶水解法酶水解具有反應(yīng)溫和、專一性強的特點含強心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，在適宜條件下，能水解糖鏈末端的葡萄糖。但無水解α-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。

蝸牛酶（一種混合酶，蝸牛腸管消化液經(jīng)處理而得）幾乎能水解所有的苷鍵，能將強心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來研究強心苷的結(jié)構(gòu)。

2.酶水解法酶水解具有反應(yīng)溫和、專一性強的特點35紫花洋地黃苷A紫花苷酶洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷B紫花苷酶羥基洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷A紫花苷酶洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷B紫363.堿水解法強心苷的苷鍵為縮醛結(jié)構(gòu)，可被酸或酶水解，而不被堿水解。堿試劑主要使分子中的?；?、內(nèi)酯環(huán)裂開、△20（22）轉(zhuǎn)位及苷元異構(gòu)化等。3.堿水解法強心苷的苷鍵為縮醛結(jié)構(gòu)，可被酸或酶水解，而不被37A.?；乃庠趶娦能盏能赵蛱腔铣Ｓ絮；嬖?，一般可用堿試劑處理使酯鍵水解脫去?；?。NaHCO3,KHCO3-----使α-去氧糖上的?；?，而α-羥基糖及苷元上的酰基多不被水解；

Ca(OH)2,Ba(OH)2----使α-去氧糖、α-羥基糖及苷元上的?；?；

NaOH堿性太強，不但使所有?；?，還使內(nèi)酯環(huán)開裂，故很少使用。A.?；乃庠趶娦能盏能赵蛱腔铣Ｓ絮；嬖?，一般可用38

B.內(nèi)酯環(huán)的水解

NaOH或KOH的水溶液使內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后又閉環(huán)。但在強心苷的醇溶液中加NaOH或KOH內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后不能閉環(huán)。

B.內(nèi)酯環(huán)的水解

NaOH或KOH的水溶液使內(nèi)酯環(huán)開裂39四．顯色反應(yīng)

強心苷顏色反應(yīng)很多，根據(jù)顏色反應(yīng)發(fā)生在分子的不同部位可分為三類：

（一）作用于甾體母核的反應(yīng)：

1.醋酐-濃硫酸反應(yīng)(Liebermann-burchardrection)

2.氯仿-濃硫酸反應(yīng)（Salkowskireaction)

3.三氯化銻或五氯化銻反應(yīng)四．顯色反應(yīng)

強心苷顏色反40（二）作用于α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：

甲型強心苷在堿性醇溶液中，發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，生成活性亞甲基，故可與活性亞甲基試劑作用而顯色。

乙型強心苷無此類反應(yīng)。

（二）作用于α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：

甲型強心苷41

甲型強心苷在醇性KOH溶液中，通過內(nèi)酯環(huán)的雙鍵轉(zhuǎn)移和質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成C22活性亞甲基，C14羥基質(zhì)子對C20的親電性加成作用而生成內(nèi)酯型異構(gòu)化苷，再經(jīng)皂化作用開環(huán)而生成開鏈型異構(gòu)化苷。甲型強心苷在醇性KOH溶液中，通過內(nèi)酯環(huán)的雙鍵轉(zhuǎn)移和質(zhì)子轉(zhuǎn)42乙型強心苷在醇性KOH溶液中，不發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，但內(nèi)酯環(huán)開裂生成酯，再脫水形成開鏈型異構(gòu)化苷。乙型強心苷在醇性KOH溶液中，不發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，但內(nèi)酯環(huán)開裂生431.Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉試劑）：

取樣品1-2mg，溶于2-3滴吡啶中，加一滴3%亞硝酰鐵氰化鈉溶液和一滴2mol/LNaOH溶液，樣品液呈深紅色并漸漸褪去。

2.Raymond反應(yīng)（間二硝基苯試劑）：

取樣品約1mg，以少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%間二硝基苯乙醇溶液，搖勻后再加入0.2ml20%NaOH溶液，呈紫紅色。1.Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉試劑）：

取樣品443.Kedde反應(yīng)

（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇溶液于試管中，加入3,5-二硝基苯甲酸試劑3-4滴，產(chǎn)生紅或紫紅色。

4.Baljet反應(yīng)（堿性苦味酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇液于試管中，加入堿性苦味酸試劑數(shù)滴，呈現(xiàn)橙或橙紅色。有時需放置15min后顯色。3.Kedde反應(yīng)

（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

取樣45小結(jié).不飽和五元內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)

反應(yīng)名稱試劑顏色λmax(nm)Legal反應(yīng)亞硝酰鐵氰化鈉深紅或藍470Kedde反應(yīng)3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590Raymond反應(yīng)間二硝基苯紫紅或藍620Baljet反應(yīng)苦味酸試劑橙或橙紅490

條件：堿性，顏色共性：紅色系列試劑：缺π類小結(jié).不飽和五元內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)反應(yīng)名稱46

（三）作用于2-去氧糖的反應(yīng)

1.

Keller-kiliani(K-K)反應(yīng)

此反應(yīng)是α-去氧糖(2-去氧糖）的特征反應(yīng)，對游離的α-去氧糖或在反應(yīng)條件下能水解出α-去氧糖的強心苷都可顯色。取樣品1mg溶于5ml冰乙酸中，加一滴20%三氯化鐵水溶液，傾斜試管，沿試管壁加入5ml濃硫酸，若有α-去氧糖存在，乙酸層漸呈藍或藍綠色。但若不顯色，不能說明無2-去氧糖。

（三）作用于2-去氧糖的反應(yīng)

1.

Keller-kil472.占噸氫醇反應(yīng):取樣品加入占噸氫醇試劑，置沸水浴中3min，如含2-去氧糖顯紅色。

3.過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng)：含2-去氧糖樣品反應(yīng)后呈深黃色斑點，紫外燈下為棕色背底上出現(xiàn)黃色熒光斑點。

2.占噸氫醇反應(yīng):取樣品加入占噸氫醇試劑，置沸水浴中3mi484.對-硝基苯肼反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈紅色或紫紅色。對α-去氧糖和葡萄糖結(jié)合的，K-K反應(yīng)陰性的也可呈陽性反應(yīng)。5.對-二甲氨基苯甲醛反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈灰紅色斑點。4.對-硝基苯肼反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈紅色或紫紅色。對α-去氧糖49第三節(jié)提取分離強心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在可影響強心苷在溶劑中的溶解度。同時，強心苷的原生苷和次生苷共存，且很多結(jié)構(gòu)相似的苷同存，故提取分離較難。因酸堿可使強心苷發(fā)生水解、脫水和異構(gòu)化，故提取分離時應(yīng)注意控制酸堿性。第三節(jié)提取分離強心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)50

注意的問題：1.共存物質(zhì)：糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)2.原生苷水解問題（一）

原生苷：抑制酶的活性⑴新鮮藥材，采后低溫速干⑵直接沸水或60~70℃水提?、?0~80%乙醇或甲醇提取

(4)藥材加中性鹽如硫酸銨等，再提取注意的問題：51

（二）次生苷：利用酶的活性藥材+水→25~40℃發(fā)酵12h以上，醇提取

（二）次生苷：利用酶的活性52天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件53天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件54

1.溶劑法：

種子藥材：⑴脫脂，再醇提取⑵醇提濃縮液，石油醚萃取油脂（氯仿:甲醇)萃取苷莖葉藥材：去脂溶性色素的方法

醇提濃縮，冷置析膠（葉綠素析出膠狀物醇提濃縮，石油醚萃取色素醇提濃縮，NaOH，葉綠素被皂化醇提取液，活性炭脫色二、純化1.溶劑法：二、純化552.鉛鹽法：

醋酸鉛沉淀醇提取液中：酸、酚酸、皂苷類

強心苷易被沉淀吸附

3.吸附法：活性炭短柱吸附：

醇提液中葉綠素等脂溶性色素氧化鋁短柱吸附：醇提液中糖、水溶性色素、皂苷被吸附強心苷易被沉淀吸附損失2.鉛鹽法：56三、分離（一）兩相溶劑萃取法：氯仿甲醇水毛花洋地黃苷A毛花洋地黃苷B毛花洋地黃苷C1:2251:5501:2000均1:20幾乎不溶依據(jù)上面溶解度如何進行萃取法分離A、B、C？三、分離氯仿甲醇水毛花洋地黃苷A1:225依據(jù)上面溶解度如57（二）逆流分配法（CCD）：

如：流動相：CHCl3，固定相：水n=3時，得到3個流動相CHCl3（親脂性成分）3個固定相水相（親水性成分）（二）逆流分配法（CCD）：如：流動相：CHC58分離因子β較小，簡單萃取幾次效果不佳所以采取多次、連續(xù)的萃取分離過程。例如：黃花夾竹桃苷A、B的分離

9次CCD氯仿層6~7管：苷A水層2~5管：苷B

天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件59（三）色譜分離法：吸附色譜：苷元、次級苷、單糖苷分配色譜：弱親脂性苷類

液滴逆流色譜（DCCC）：高速逆流色譜（HSCCC）：后二者克服固體載體的不可逆吸附、樣品峰拖尾等弊端。（三）色譜分離法：60第四節(jié)色譜鑒定一、紙色譜強親脂性固定相：甲酰胺、丙醇移動相：甲酰胺飽和的苯、甲苯或苯-三氯甲烷（9:1）弱親脂性固定相：甲酰胺移動相：二甲苯-丁酮-甲酰胺（25:25:2）第四節(jié)色譜鑒定一、紙色譜61親水性固定相：水移動相：水飽和的丁醇或丁醇-甲苯-水（6:3:1）親水性62二、薄層色譜吸附薄層色譜吸附劑：硅膠展開劑：二氯甲烷-甲醇-甲酰胺（80:19:1）、乙酸乙酯-甲醇-水（80:5:5）吸附劑：反相硅膠展開劑：甲醇-水或三氯甲烷-甲醇-水二、薄層色譜吸附薄層色譜63分配薄層色譜支持劑：硅膠、硅藻土、纖維素固定相：甲酰胺、10%-15%甲酰胺丙酮溶液、二甲基甲酰胺分配薄層色譜64常用顯色劑：3，5-二甲基苯甲酸試劑25%三氯乙酸乙醇溶液常用顯色劑：65強心苷的生理活性強心苷為心臟興奮劑，主要作用是延長傳導(dǎo)時間，興奮心肌。其強心作用主要取決于苷元部分，但糖部分可增加強心苷對心肌的親和力，故對強心苷的生理活性也有影響。強心苷的生理活性強心苷為心臟興奮劑，主要作用是延長傳導(dǎo)時間，66苷元結(jié)構(gòu)與強心作用的關(guān)系1.強心苷元甾體母核必須具有一定的構(gòu)象和C17位連接的不飽和內(nèi)酯環(huán)及其-構(gòu)型是不可缺少的，若異構(gòu)化為-型或開環(huán)或不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化或雙鍵位移，強心作用將變得很弱，甚至消失。苷元結(jié)構(gòu)與強心作用的關(guān)系672.C/D環(huán)必須是順式稠合才有強心作用。3.C14位上-OH只有是-構(gòu)型的才有效,C14--OH如與鄰近的碳原子上的H脫水形成雙鍵或與C8脫氫成氧橋，均使強心作用減低或消失。C14-OH可能是保持氧的功能和C/D環(huán)為順式構(gòu)象的重要因素。2.C/D環(huán)必須是順式稠合才有強心作用。684.A/B環(huán)順式的甲型強心苷元，C3-OH必須是-構(gòu)型，-型無活性。5.C10-CH3氧化成羥甲基或醛基或羧酸后，可影響強心作用的強度或毒性，但不是決定因素。4.A/B環(huán)順式的甲型強心苷元，C3-OH必須是-構(gòu)型，696.引入5、11、12-OH有增強活性作用，而引入1、6、16-OH有降低活性作用。6.引入5、11、12-OH有增強活性作用，而引入707.在母核上引入雙鍵，對強心作用的影響不一致，引入4（5）與引入5-OH的影響相似，能增強活性，而引入

16（17）則活性消失或顯著下降。8.無論在苷元或糖基上增加乙?；加性鰪娀钚缘淖饔?。7.在母核上引入雙鍵，對強心作用的影響不一致，引入4（571第九章強心苷第九章強心苷72知識要求掌握強心苷的結(jié)構(gòu)與分類、水解性、顯色反應(yīng)熟悉強心苷的性狀、溶解性、提取分離、色譜鑒定、實例分析了解強心苷的結(jié)構(gòu)與強心作用的關(guān)系能力要求熟練應(yīng)用強心苷的顯色反應(yīng)區(qū)別甲型與乙型強心苷熟練應(yīng)用強心苷的提取與分離技能。學(xué)會強心苷的鑒別方法知識要求73一、定義強心苷是存在于植物中具有強心作用的甾體苷類化合物，由強心苷元和糖縮合而產(chǎn)生的一類苷。

強心苷是治療室率過快心房顫動的首選藥和慢性心功能不全的主要藥物。一、定義74目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。但強心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有劇毒，若超過安全劑量時，可使心臟中毒而停止跳動。其中某些強心苷對動物腫瘤有效，主要是細胞毒作用。目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙751785年，國外使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個科一百多種植物中發(fā)現(xiàn)強心苷類，主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。尤其在玄參科和夾竹桃科植物中最多。較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃、杠柳、鈴藍、海蔥、福壽草、羊角拗等。動物中尚未發(fā)現(xiàn)有強心苷類成分，蟾蜍中所含的蟾毒也對心肌有興奮作用，具強心作用，但其非苷類，而屬甾類。1785年，國外使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個科一百76常見的含強心苷的天然藥物鈴蘭、紫花洋地黃R為鼠李糖鈴蘭毒苷洋地黃毒苷常見的含強心苷的天然藥物鈴蘭、紫花洋地黃R為鼠李糖洋地黃毒苷77黃花夾竹桃黃夾苷甲黃夾苷乙黃花夾竹桃黃夾苷甲黃夾苷乙78羊角拗R為L－夾竹桃糖羊角拗苷羊角拗R為L－夾竹桃糖79蟾蜍蟾毒靈蟾蜍蟾毒靈80第一節(jié)、結(jié)構(gòu)和分類

一、強心苷元部分1.基本結(jié)構(gòu)強心苷是由強心苷元與糖二部分構(gòu)成。強心苷元是由甾體母核與C17取代的不飽和內(nèi)酯環(huán)組成第一節(jié)、結(jié)構(gòu)和分類

1.基本結(jié)構(gòu)強心苷元是由甾體母核與C1781（1）苷元母核苷元母核A,B,C,D四個環(huán)的稠合構(gòu)象對強心苷的理化及生理活性有一定影響。天然界存在的強心苷元B/C環(huán)是反式，C/D環(huán)是順式，A/B環(huán)大多數(shù)為順式----洋地黃毒苷元(digitoxigenin)，少數(shù)為反式----烏沙苷元(uzarigenin).（1）苷元母核苷元母核A,B,C,D四個環(huán)的稠合構(gòu)象對強心苷82（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有羥基：C3位-OH多為β-型---洋地黃毒苷元，少數(shù)為α-型(命名時冠以“表”字)——3-表洋地黃毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是β-型(C/D環(huán)順式)。C10，C13，C17位有側(cè)鏈，C10，C13多為β-CH3。C17位側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)。C11,C12和C19位可能連羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有雙鍵。（2）取代基苷元母核上的C3,C14位上都有羥基：83天然存在的強心苷元洋地黃毒苷元烏沙苷元夾竹桃苷元綠海蔥苷元蟾毒素天然存在的強心苷元洋地黃毒苷元烏沙苷元夾竹桃苷元綠海蔥苷元蟾842.結(jié)構(gòu)類型根據(jù)C17位側(cè)鏈的不飽和內(nèi)酯環(huán)不同分為：甲型：C17位側(cè)鏈為五元環(huán)的△-內(nèi)酯乙型：C17位側(cè)鏈為六元環(huán)的△-

-內(nèi)酯這兩類大都是β-構(gòu)型，個別為α-構(gòu)型，α-型無強心作用。

2.結(jié)構(gòu)類型根據(jù)C17位側(cè)鏈的不飽和內(nèi)酯環(huán)不同分為：85甲型強心苷元：C17位上連五元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ-γ-內(nèi)酯----強心甾烯型。以強心甾（cardenolide）為母核命名。

甲型強心苷元：C17位上連五元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ-γ-內(nèi)86乙型強心苷元

C17位上連六元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ，γδ----雙烯-δ-內(nèi)酯，稱為海蔥甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海蔥甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)為母核命名。

乙型強心苷元C17位上連六元不飽和內(nèi)酯環(huán)，即△αβ，γ87二、糖部分構(gòu)成強心苷的糖有20多種，根據(jù)C2位上有無-OH分為α-OH（2-OH）糖及α-去氧糖（2-去氧糖）兩類。后者主要見于強心苷。1.-羥基糖除廣泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，還有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-雞納糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黃夾糖、D-洋地黃糖等。二、糖部分構(gòu)成強心苷的糖有20多種，根據(jù)C2位上有無-OH分882.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黃毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夾竹桃糖、D-加拿大麻糖等。

2.-去氧糖89

構(gòu)成強心苷的糖對強心

作用的影響構(gòu)成強心苷的糖數(shù)目和種類不同，對強心苷活性影響不同。甲型強心苷元及其苷的毒性規(guī)律一般為：苷元<單糖苷>二糖苷>三糖苷單糖苷的毒性次序為：葡萄糖苷>甲氧基糖苷>6-去氧糖苷>2,6-去氧糖苷構(gòu)成強心苷的糖對強心

作用的影響構(gòu)成強心苷的糖數(shù)90乙型強心苷元及其苷的毒性規(guī)律一般為：苷元>單糖苷>二糖苷乙型強心苷元的毒性>相應(yīng)的甲型強心苷元乙型強心苷元及其苷的毒性規(guī)律一般為：91三、糖和苷元的連接方式強心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元的C3-OH結(jié)合成苷，少數(shù)為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種：Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）YX=1-3;Y=1-2一般初生苷其末端多為葡萄糖。天然存在的強心苷多數(shù)屬于Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅲ型較少。三、糖和苷元的連接方式強心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式92結(jié)構(gòu)舉例結(jié)構(gòu)舉例93天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件94第二節(jié)理化性質(zhì)一.性狀強心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末，中性物質(zhì)，有旋光性，C17側(cè)鏈為-構(gòu)型的味苦，α-構(gòu)型味不苦，但無效。對粘膜有刺激性。第二節(jié)理化性質(zhì)一.性狀95二.溶解性

強心苷的溶解性與所連糖的種類和數(shù)目有關(guān)，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等極性溶劑；難溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑。

弱親脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)，親脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。

二.溶解性96

一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強、親脂性弱，可溶于水等高極性溶劑而難溶于低極性溶劑，多為無定形粉末。洋地黃毒苷是一個三糖苷，但3分子糖都是洋地黃毒糖，整個分子只有5個羥基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。洋地黃毒苷一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強、親脂性弱，可溶97

當(dāng)糖基與苷元上的羥基數(shù)目相同時，苷元上的羥基不能形成分子內(nèi)氫鍵的比能形成分子內(nèi)氫鍵的水溶性大。

當(dāng)糖基與苷元上的羥基數(shù)目相同時，苷元上的羥基不能形成分子內(nèi)98但糖基和苷元上羥基數(shù)目的多少對溶解性也有一定的影響。如烏本苷是一個單糖苷，卻有8個羥基，水溶性很大（1:75），難溶于氯仿。烏本苷但糖基和苷元上羥基數(shù)目的多少對溶解性也有一定的影響。如烏本苷99另：脫水反應(yīng)強心苷混合強酸（3%-5%HCl）加熱水解時，苷元往往發(fā)生脫水反應(yīng)。

（1）C14-OH最易發(fā)生脫水反應(yīng)生成縮水苷元。

（2）

同時存在C14-OH和C16-OH，也易脫水，得到二縮水苷元。另：脫水反應(yīng)100（3）如將C3-OH氧化為酮基，則更使C5叔羥基活化，在溫?zé)釛l件下即可脫水而形成烯酮。同樣，C16被氧化為酮基，也能促使C14-叔羥基脫水而形成烯酮。（4）

若C4位有雙鍵，可促使C3-OH與C4-H脫水，生成共軛雙鍵。（3）如將C3-OH氧化為酮基，則更使C5叔羥基活化，在溫?zé)?01三.水解性水解反應(yīng)是研究強心苷組成的常用方法，分化學(xué)方法和生物方法兩大類，化學(xué)方法主要有酸水解、堿水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。糖部分不同，其水解產(chǎn)物難易及產(chǎn)物均不同。三.水解性102（一）酸催化水解1.

溫和酸水解：

用稀酸（0.02-0.05mol/L)

的鹽酸或硫酸在含水醇中經(jīng)短時間（半小時至數(shù)小時）加熱回流，可使Ⅰ型強心苷水解成苷元和糖。（一）酸催化水解103主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或

α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖苷鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖苷鍵不易斷裂。對苷元影響較小，不會引起脫水反應(yīng)。但不適于16位有甲酰基的洋地黃強心苷類，在此種條件下，16位甲?；鉃榱u基，得不到原生苷元。主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或1042.

強烈酸水解用較濃酸（3%--5%）長時間加熱回流或同時加壓，可水解Ⅱ型和Ⅲ型強心苷，得到定量的葡萄糖?？伤猞?羥基糖。因為α位的羥基阻礙了苷原子的質(zhì)子化，使水解較困難。

但此法常引起苷元失去1分子或數(shù)分子水,形成脫水苷元。

2.

強烈酸水解用較濃酸（3%--5%）長時間加熱回流或同1052.酶水解法酶水解具有反應(yīng)溫和、專一性強的特點含強心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，在適宜條件下，能水解糖鏈末端的葡萄糖。但無水解α-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。

蝸牛酶（一種混合酶，蝸牛腸管消化液經(jīng)處理而得）幾乎能水解所有的苷鍵，能將強心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來研究強心苷的結(jié)構(gòu)。

2.酶水解法酶水解具有反應(yīng)溫和、專一性強的特點106紫花洋地黃苷A紫花苷酶洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷B紫花苷酶羥基洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷A紫花苷酶洋地黃毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黃苷B紫1073.堿水解法強心苷的苷鍵為縮醛結(jié)構(gòu)，可被酸或酶水解，而不被堿水解。堿試劑主要使分子中的?；?、內(nèi)酯環(huán)裂開、△20（22）轉(zhuǎn)位及苷元異構(gòu)化等。3.堿水解法強心苷的苷鍵為縮醛結(jié)構(gòu)，可被酸或酶水解，而不被108A.酰基的水解在強心苷的苷元或糖基上常有?；嬖冢话憧捎脡A試劑處理使酯鍵水解脫去?；?。NaHCO3,KHCO3-----使α-去氧糖上的酰基水解，而α-羥基糖及苷元上的?；嗖槐凰?；

Ca(OH)2,Ba(OH)2----使α-去氧糖、α-羥基糖及苷元上的?；猓?/p>

NaOH堿性太強，不但使所有?；?，還使內(nèi)酯環(huán)開裂，故很少使用。A.酰基的水解在強心苷的苷元或糖基上常有?；嬖?，一般可用109

B.內(nèi)酯環(huán)的水解

NaOH或KOH的水溶液使內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后又閉環(huán)。但在強心苷的醇溶液中加NaOH或KOH內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后不能閉環(huán)。

B.內(nèi)酯環(huán)的水解

NaOH或KOH的水溶液使內(nèi)酯環(huán)開裂110四．顯色反應(yīng)

強心苷顏色反應(yīng)很多，根據(jù)顏色反應(yīng)發(fā)生在分子的不同部位可分為三類：

（一）作用于甾體母核的反應(yīng)：

1.醋酐-濃硫酸反應(yīng)(Liebermann-burchardrection)

2.氯仿-濃硫酸反應(yīng)（Salkowskireaction)

3.三氯化銻或五氯化銻反應(yīng)四．顯色反應(yīng)

強心苷顏色反111（二）作用于α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：

甲型強心苷在堿性醇溶液中，發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，生成活性亞甲基，故可與活性亞甲基試劑作用而顯色。

乙型強心苷無此類反應(yīng)。

（二）作用于α,β不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)：

甲型強心苷112

甲型強心苷在醇性KOH溶液中，通過內(nèi)酯環(huán)的雙鍵轉(zhuǎn)移和質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成C22活性亞甲基，C14羥基質(zhì)子對C20的親電性加成作用而生成內(nèi)酯型異構(gòu)化苷，再經(jīng)皂化作用開環(huán)而生成開鏈型異構(gòu)化苷。甲型強心苷在醇性KOH溶液中，通過內(nèi)酯環(huán)的雙鍵轉(zhuǎn)移和質(zhì)子轉(zhuǎn)113乙型強心苷在醇性KOH溶液中，不發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，但內(nèi)酯環(huán)開裂生成酯，再脫水形成開鏈型異構(gòu)化苷。乙型強心苷在醇性KOH溶液中，不發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，但內(nèi)酯環(huán)開裂生1141.Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉試劑）：

取樣品1-2mg，溶于2-3滴吡啶中，加一滴3%亞硝酰鐵氰化鈉溶液和一滴2mol/LNaOH溶液，樣品液呈深紅色并漸漸褪去。

2.Raymond反應(yīng)（間二硝基苯試劑）：

取樣品約1mg，以少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%間二硝基苯乙醇溶液，搖勻后再加入0.2ml20%NaOH溶液，呈紫紅色。1.Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉試劑）：

取樣品1153.Kedde反應(yīng)

（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇溶液于試管中，加入3,5-二硝基苯甲酸試劑3-4滴，產(chǎn)生紅或紫紅色。

4.Baljet反應(yīng)（堿性苦味酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇液于試管中，加入堿性苦味酸試劑數(shù)滴，呈現(xiàn)橙或橙紅色。有時需放置15min后顯色。3.Kedde反應(yīng)

（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

取樣116小結(jié).不飽和五元內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)

反應(yīng)名稱試劑顏色λmax(nm)Legal反應(yīng)亞硝酰鐵氰化鈉深紅或藍470Kedde反應(yīng)3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590Raymond反應(yīng)間二硝基苯紫紅或藍620Baljet反應(yīng)苦味酸試劑橙或橙紅490

條件：堿性，顏色共性：紅色系列試劑：缺π類小結(jié).不飽和五元內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)反應(yīng)名稱117

（三）作用于2-去氧糖的反應(yīng)

1.

Keller-kiliani(K-K)反應(yīng)

此反應(yīng)是α-去氧糖(2-去氧糖）的特征反應(yīng)，對游離的α-去氧糖或在反應(yīng)條件下能水解出α-去氧糖的強心苷都可顯色。取樣品1mg溶于5ml冰乙酸中，加一滴20%三氯化鐵水溶液，傾斜試管，沿試管壁加入5ml濃硫酸，若有α-去氧糖存在，乙酸層漸呈藍或藍綠色。但若不顯色，不能說明無2-去氧糖。

（三）作用于2-去氧糖的反應(yīng)

1.

Keller-kil1182.占噸氫醇反應(yīng):取樣品加入占噸氫醇試劑，置沸水浴中3min，如含2-去氧糖顯紅色。

3.過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng)：含2-去氧糖樣品反應(yīng)后呈深黃色斑點，紫外燈下為棕色背底上出現(xiàn)黃色熒光斑點。

2.占噸氫醇反應(yīng):取樣品加入占噸氫醇試劑，置沸水浴中3mi1194.對-硝基苯肼反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈紅色或紫紅色。對α-去氧糖和葡萄糖結(jié)合的，K-K反應(yīng)陰性的也可呈陽性反應(yīng)。5.對-二甲氨基苯甲醛反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈灰紅色斑點。4.對-硝基苯肼反應(yīng)：樣品反應(yīng)后呈紅色或紫紅色。對α-去氧糖120第三節(jié)提取分離強心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在可影響強心苷在溶劑中的溶解度。同時，強心苷的原生苷和次生苷共存，且很多結(jié)構(gòu)相似的苷同存，故提取分離較難。因酸堿可使強心苷發(fā)生水解、脫水和異構(gòu)化，故提取分離時應(yīng)注意控制酸堿性。第三節(jié)提取分離強心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)121

注意的問題：1.共存物質(zhì)：糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)2.原生苷水解問題（一）

原生苷：抑制酶的活性⑴新鮮藥材，采后低溫速干⑵直接沸水或60~70℃水提?、?0~80%乙醇或甲醇提取

(4)藥材加中性鹽如硫酸銨等，再提取注意的問題：122

（二）次生苷：利用酶的活性藥材+水→25~40℃發(fā)酵12h以上，醇提取

（二）次生苷：利用酶的活性123天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件124天然藥物化學(xué)第九章強心苷課件125

1.溶劑法：

種子藥材：⑴脫脂，再醇提?、拼继釢饪s液，石油醚萃取油脂（氯仿:甲醇)萃取苷莖葉藥材：去脂溶性色素的方法

醇提濃縮，冷置析膠（葉綠素析出膠狀物醇提濃縮，石油醚萃取色素醇提濃縮，NaOH，葉綠素被皂化醇提取液，活性炭脫色二、純化1.溶劑法：二、純化1262.鉛鹽法：

醋酸鉛沉淀醇提取液中：酸、酚酸、皂苷類

強心苷易被沉淀吸附

3.吸附法：活性炭短