合成降血糖藥物

第十章合成降血糖藥物

synthetichypoglycemicdrugs

第一節(jié)口服降血糖藥糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作用減低，導致碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。I型糖尿病：胰島素絕對不足，采取胰島素補充療法II型糖尿?。阂葝u素相對不足，口服降糖藥口服降血糖藥的分類（按機制）促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類胰島素分泌模式調節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類減少腸道吸收葡萄糖的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑類改善糖尿病并發(fā)癥的藥物一、磺酰脲類降糖機制：刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的清除長時間使用能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結合能增加肌肉細胞內葡萄糖的轉運和糖元合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。1.甲苯磺丁脲化學名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺性質：幾乎不溶于水磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產(chǎn)生正丁胺臭味，可鑒定。應用：降糖作用較弱，但安全有效，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。代謝：在肝臟內降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要從腎臟排出。半衰期6h左右，短效藥罕有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用。2.格列苯脲第二代代表藥化學名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺性質：白色結晶粉末，幾乎無臭，無味。不溶于水。對濕度比較敏感，易水解。過程與甲苯磺丁脲相似。代謝：不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿蛋白結合率更高，作用更強，毒性更低。合成：3.格列美脲新一代降糖藥降糖效果與格列苯脲相似，但用量小，更安全，特別適用于對其他磺酰脲類失效的患者。二、雙胍類降糖機制：增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖；能改善外周組織胰島素與其受體的結合和受體后作用，改善胰島素抵抗。歷程：苯乙雙胍二甲雙胍丁福明乳酸中毒毒性較弱鹽酸酸二二甲甲雙雙胍胍化學學名名：：1，，1-二二甲甲基基雙雙胍胍鹽鹽酸酸鹽鹽性質質：：易易溶溶于于水水，，水水溶溶液液顯顯氯氯化化物物的的鑒鑒別別反反應應；；與與10%亞亞硝硝基基鐵鐵氰氰化化鈉鈉溶溶液液-鐵鐵氰氰化化鉀鉀試試液液-10%氫氫氧氧化化鈉鈉溶溶液液，，3分分鐘鐘顯顯紅紅色色。。代謝謝：：吸吸收收快快，，半半衰衰期期短短，，很很少少在在肝肝臟臟代代謝謝，，也也不不如如血血漿漿蛋蛋白白結結合合，，幾幾乎乎全全部部以以原原形形有有尿尿排排出出，，腎腎功功能能損損害害者者禁禁用用，，老老年年人人慎慎用用。。特點點：：副副作作用用小小，，罕罕有有乳乳酸酸中中毒毒，，不不引引起起低低血血糖糖。。II型型糖糖尿尿病病患患者者一一經(jīng)經(jīng)確確診診應應盡盡早早開開始始使使用用二二甲甲雙雙胍胍。。三、、苯苯丙丙氨氨酸酸類類那格格列列奈奈化學學名名：：(-)-N-(反反式式-4-異丙丙基基環(huán)環(huán)己己基基-1-羰羰基基)-D-苯苯丙丙氨氨酸酸無臭臭，，味味苦苦。。不不溶溶于于水水。。毒性性很很低低，，降降糖糖作作用用良良好好。。為手手性性藥藥物物ＲＲ活活性性高高出出ＳＳ100倍倍。。代謝謝：：產(chǎn)產(chǎn)生生至至少少8種種代代謝謝物物，，只只有有一一種種由由微微弱弱活活性性，，其其余余均均無無。。作用用特特點點1.對對胰胰島島特特異異受受體體和和K+-ATP通通道道的的選選擇擇性性較較高高，，故故對對心心血血管管的的影影響響較較小小，，安安全全性性高高。。2.對對K+-ATP通通道道有有““快快開開””““快快閉閉””作作用用，，起起效效迅迅速速，，模模擬擬人人體體生生理理模模式式3.對對血血糖糖水水平平更更敏敏感感，，增增強強其其在在高高血血糖糖下下活活性性4.在在代代謝謝受受損損時時作作用用更更強強5.反反復復應應用用無無去去敏敏作作用用被稱稱為為““胰胰島島素素分分泌泌模模式式調調節(jié)節(jié)劑劑””““餐餐時時血血糖糖調調節(jié)節(jié)劑劑””應用用：：適適用用于于通通過過抑抑制制飲飲食食和和運運動動不不能能有有效效控控制制高高血血糖糖的的II型型糖糖尿尿病病患患者者，，使使用用二二甲甲雙雙胍胍不不能能有有效效控控制制血血糖糖或或對對二二甲甲雙雙胍胍不不能能耐耐受受的的患患者者及及老老年年患患者者。。其他他同同類類藥藥物物瑞格格列列奈奈(第第一一個個)降降血血糖糖作作用用強強，，但但由由于于K+-ATP通通道道選選擇擇性性低低，，心心臟臟毒毒性性高高米格格列列奈奈(第第三三個個)起起效效更更快快，，療療效效更更強強，，不不良良反反應應少少，，作作為為早早期期及及輕輕度度糖糖尿尿病病的的一一線線治治療療藥藥。。四、、噻噻唑唑烷烷二二酮酮類類機制制：：增增敏敏劑劑，，通通過過改改善善胰胰島島素素抵抵抗抗（（增增加加敏敏感感性性））對對II型型糖糖尿尿病病產(chǎn)產(chǎn)生生治治療療作作用用馬來來酸酸羅羅格格列列酮酮化學學名名：：5-[[4[2-(甲甲基基-2-吡吡啶啶氨氨基基)乙乙氧氧基基]苯苯基基]甲甲基基]-2，，4-噻噻唑唑烷烷二二酮酮馬馬來來酸酸鹽鹽代謝謝：：體體內內經(jīng)經(jīng)肝肝臟臟代代謝謝失失活活，，幾幾乎乎無無原原型型藥藥物物排排出出，，產(chǎn)產(chǎn)物物主主要要為為N-脫脫甲甲基基吡吡啶啶環(huán)環(huán)，，3-或或5-羥羥基基化化產(chǎn)產(chǎn)物物應用用：：適適于于飲飲食食管管理理和和運運動動治治療療未未能能滿滿意意控控制制血血糖糖水水平平或或對對其其他他口口服服抗抗糖糖尿尿病病藥藥物物或或胰胰島島素素治治療療欠欠佳佳的的II型型糖糖尿尿病病患患者者。。主要要不不良良反反應應：：引引起起肝肝臟臟轉轉氨氨酶酶水水平平升升高高，，輕輕度度水水腫腫及及貧貧血血。。第二二節(jié)節(jié)利利尿尿藥藥按效效能能分分為為三三類類高效效能能利利尿尿藥藥：：髓髓袢袢升升支支粗粗段段髓髓質質部部和和皮皮質質部部中效效能能利利尿尿藥藥：：髓髓袢袢升升支支粗粗段段皮皮質質部部，，遠遠曲曲小小管管前前段段低效效能能利利尿尿藥藥：：近近曲曲小小管管，，遠遠曲曲小小管管后后段段，，皮皮質質集集合合管管1.呋呋塞塞米米化學名名：2-[(2-呋呋喃甲甲基)氨基基]-5-(氨氨磺酰酰基)-4-氯氯苯甲甲酸性質：：鈉鹽鹽水溶溶液，，加CuSO4綠色沉沉淀醇溶液液，加加對-二甲甲氨基基苯甲甲醛，，顯紅紅色機制：：屬磺磺酰胺胺類利利尿藥藥，抑抑制腎腎臟碳碳酸酐酐酶活活性，，引起起Na+，HCO3-和H2O的排排出量量增加加。代謝：：多以以原藥藥排泄泄，一一部分分與葡葡萄糖糖醛酸酸結合合，較較少代代謝為為5-磺酰酰胺基基-4-氯氯-鄰鄰氨基基苯甲甲酸應用：：急性性左心心衰，，肺水水腫，，腦水水腫，，高血血壓及及慢性性腎功功能不不全。。合成二、氫氫氯噻噻嗪化學名名：6-氯氯-3，4-二二氫-2H-1，2，4-苯苯并噻噻二嗪嗪-7-磺磺酰胺胺-1，1-二二氧化化物性質：：易溶溶于堿堿水溶溶液，，固體體穩(wěn)定定，水水溶液液水解解代謝：：很少少經(jīng)肝肝臟代代謝，，主要要以原原形從從腎小小管排排泄應用：：慢性性心功功能不不全，，原發(fā)發(fā)性高高血壓壓病，，尿崩崩癥，，高尿尿鈣合成，，構效效關系系可用酮酮基代代替被烷基基取代代延長長作用用時間間引入親親脂性性取代代基增增加活活性無雙鍵鍵較有有雙鍵鍵活性性高引入吸吸電子子基活活性更更高，，尤以以氯或或三氟氟甲基基活性性最高高。推推電子子基如如甲氧氧基等等使活活性降降低除去或或被其其他集集團取取代失失去利利尿活活性三、乙乙酰唑唑胺化學名名：N-[5-(氨氨磺酰?；?-1,3,4-噻噻二唑唑-2-基基]乙乙酰胺胺性質：：有弱弱酸性性，易易溶于于堿性性水溶溶液，，微溶溶于水水鈉鹽能能與重重金屬屬鹽形形成沉沉淀與乙醇醇和硫硫酸共共熱，，有乙乙酸乙乙酯香香味機制：：磺胺胺基團團與碳碳酸離離子結結構相相似，，競爭爭性抑抑制機機體內內的碳碳酸酐酐酶，，影響響尿的的pH和離離子成成分，，導致致Na+濃度增增加，，增加加排尿尿量。。應用：：主要要治療療青光光眼。。四、螺螺內酯酯性質：：難溶溶于水水，空空氣中中穩(wěn)定定與硫酸酸呈現(xiàn)現(xiàn)紅色色，并并有硫硫化氫氫臭味味與異煙煙肼在在甲酸酸溶液液中生生成可可溶性性黃色色產(chǎn)物物在甲酸酸中和和羥胺胺鹽酸酸鹽，，三氯氯化鐵鐵反應應產(chǎn)生生紅色色絡合合物（（坎利利酮無無此反反應））代謝：：口服服后70%立即即吸