ZCZ肺癌常用化療藥物課件

肺癌常用化療藥物呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣州呼吸疾病研究周承志肺癌常用化療藥物呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室ZCZ肺癌常用化療藥物課件ZCZ肺癌常用化療藥物課件化療藥物的類(lèi)別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源按作用機(jī)制化療藥物的類(lèi)別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥雜類(lèi)激素及內(nèi)分泌藥物按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑按作用機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡按作用機(jī)制干擾核酸生物合成周期非特異性藥物作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。作用強(qiáng)而快，濃度依賴(lài)性如：烷化劑，抗生素，鉑類(lèi)周期非特異性藥物作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中周期特異性藥物主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞作用弱而慢，時(shí)間依賴(lài)性如：植物藥，抗代謝藥周期特異性藥物主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相，再用作用于相應(yīng)時(shí)相的藥物大量殺滅。聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞鉑類(lèi)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

鉑類(lèi)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展ZCZ肺癌常用化療藥物課件1.第1代鉑配合物

1.1順鉑（cisplatin）1.第1代鉑配合物1.1順鉑（cisplatin）

化學(xué)名：順二氨二氯鉑分子式：Cl2H6N2Pt分子量：300.05CASNo.：15663-27-1性狀：亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名：順二氨二氯鉑順鉑的作用機(jī)理順鉑的作用機(jī)理

順鉑于1844年制得，1898年分離得到順?lè)串悩?gòu)體，1967年發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，1969年開(kāi)始應(yīng)用于臨床，1978年投入美國(guó)市場(chǎng)。目前在美國(guó)和加拿大推薦的癌癥治療藥物中，順鉑在食道癌、非小細(xì)胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物，在其他許多癌癥治療中還作為次選藥物。在我國(guó)的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參與治療。順鉑于1844年制得，1898年分離得到順?lè)串悩?gòu)體1.1.3藥代動(dòng)力學(xué)靜脈注射、動(dòng)脈給藥或腔內(nèi)注射順鉑吸收均極迅速，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢，亦可達(dá)胸、腹腔，極少通過(guò)血腦屏障。t1/22日以上，若并用利尿劑t1/2可明顯縮短。主要由腎排泄，通過(guò)腎小球過(guò)濾或部分由腎小管分泌，用藥后96小時(shí)內(nèi)25％～45％由尿排出。腹腔內(nèi)注射后腔內(nèi)器官濃度為靜脈注藥的2.5～8.0倍。1.1.3藥代動(dòng)力學(xué)1.1.5不良反應(yīng)

消化道反應(yīng)腎毒性神經(jīng)毒性骨髓抑制過(guò)敏反應(yīng)心臟功能異常、肝功能異常1.1.5不良反應(yīng)使用中的注意事項(xiàng)避光運(yùn)用較大劑量（80~120mg/m2）時(shí)，必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿。（水化：DDP給藥前先給生理鹽水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理鹽水200ml稀釋后滴注。DDP給藥前，一次給20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以達(dá)到利尿之目的。一般每日液體總量3000~4000ml,輸液從DDP給藥前6~12小時(shí)開(kāi)始，持續(xù)至DDP滴完后6小時(shí)為止；有的大劑量DDP一次給藥，則連續(xù)輸液3日，輸液中根據(jù)尿量，每次給速尿40mg靜脈沖入。)順鉑_百度百科.htm#1使用中的注意事項(xiàng)避光順鉑_百度百科.htm#12.第2代鉑配合物

2.1卡鉑（carboplatin）

2.第2代鉑配合物2.1卡鉑（carbopla

化學(xué)名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）分子式：C6H12N2O4Pt分子量：371.26CASNo.：41575-94-4性狀：白色或類(lèi)白色凍干疏松塊狀物或粉末結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）

卡鉑是20世紀(jì)80年代中期由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司合作開(kāi)發(fā)上市的第二代鉑類(lèi)抗癌藥物。后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中迅速被市場(chǎng)認(rèn)同，銷(xiāo)售額不斷上升。十多年來(lái)每年都以二位數(shù)的增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，很快就超過(guò)了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第五位。我國(guó)于1990年開(kāi)發(fā)成功卡鉑，目前全國(guó)有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥廠主要為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。

卡鉑是20世紀(jì)80年代中期由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌2.1.2藥理毒理

卡鉑為周期非特異性抗癌藥，直接作用于DNA，主要與細(xì)胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。其化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度為16mg/mL，比順鉑高16倍；除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。主要毒副作用是骨髓抑制，表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少。作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療，但與順鉑交叉耐藥（交叉度90％）,與非鉑類(lèi)抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性,因此，它同樣可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。2.1.2藥理毒理2.1.3藥代動(dòng)力學(xué)卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合較少，呈二室開(kāi)放模型，主要經(jīng)腎臟排泄?？ㄣK在人血漿中半衰期較長(zhǎng)，t1/2為29小時(shí)。給予病人靜脈滴注20～520mg/m2/小時(shí)，24小時(shí)尿中排出鉑67％（63％～73％）。如為一次推注（11～99mg/m2），24小時(shí)排出鉑平均值為54％。2.1.3藥代動(dòng)力學(xué)2.1.5不良反應(yīng)

骨髓抑制注射部位疼痛過(guò)敏反應(yīng)（皮疹或搔癢，偶見(jiàn)喘咳）視力模糊、粘膜炎或口腔炎惡心及嘔吐、便秘或腹瀉、食欲減退、脫發(fā)及頭暈變態(tài)反應(yīng)和肝功能異常

2.1.5不良反應(yīng)2.2奈達(dá)鉑（nedaplatin）

2.2奈達(dá)鉑（nedaplatin）

化學(xué)名：順-二氨基甘醇酸鉑分子式：C2H8N2O3Pt分子量：303.18CASNo.：95734-82-0性狀：白色或微黃色疏松塊狀物或粉末結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)名：順-二氨基甘醇酸鉑

奈達(dá)鉑是日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)第二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。它是一種療效好、毒副作用少的新一代的鉑類(lèi)抗癌藥，水溶性高，動(dòng)物的腎毒性、消化器官毒性也較低。目前已由南京東捷藥業(yè)有限公司國(guó)產(chǎn)化，商品名為捷佰舒。

奈達(dá)鉑是日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)第二代鉑類(lèi)抗2.2.1藥理毒理奈達(dá)鉑為順鉑類(lèi)似物，進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)（活性物質(zhì)或水合物）的形成。斷裂的甘醇酸脂基配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結(jié)合。以與順鉑相同的方式與DNA結(jié)合，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。另外，已經(jīng)證實(shí)奈達(dá)鉑在與DNA反應(yīng)時(shí)，所結(jié)合的堿基位點(diǎn)與順鉑相同。奈達(dá)鉑毒性與順鉑類(lèi)似，主要毒性靶器官為血液（紅細(xì)胞、血小板下降）、腎臟、胰腺，可引起染色體畸變率明顯增高。2.2.1藥理毒理2.2.2藥代動(dòng)力學(xué)腫瘤患者靜脈滴注奈達(dá)鉑80mg/m2或100mg/m2后，用原子吸收光譜分析法直接測(cè)定總鉑的方法研究其的體內(nèi)動(dòng)態(tài)，結(jié)果顯示：奈達(dá)鉑單次靜脈滴注后，血漿中鉑濃度呈雙相性減少，t1/2α大約為0.1～1小時(shí)，t1/2β大約為2～13小時(shí)，AUC隨給藥量的增大而增大。奈達(dá)鉑在血漿內(nèi)主要以游離形式存在，動(dòng)物試驗(yàn)可見(jiàn)其在腎臟及膀胱分布較多，組織濃度高于血漿濃度。排泄以尿排泄為主，24小時(shí)尿中鉑的回收率在40～69%之間。2.2.2藥代動(dòng)力學(xué)2.2.4不良反應(yīng)

過(guò)敏性休克癥狀

骨髓抑制腎功能異常

阿-斯綜合癥聽(tīng)覺(jué)障礙、聽(tīng)力低下、耳鳴間質(zhì)性肺炎抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH）痙攣、血尿、變態(tài)反應(yīng)、脫發(fā)2.2.4不良反應(yīng)3.第3代鉑配合物

3.1奧沙利鉑（oxaliplatin）3.第3代鉑配合物3.1奧沙利鉑（oxaliplat

化學(xué)名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草酸（2－）－O，O’]合鉑分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.29CASNo.：61825-94-3性狀：白色凍干疏松塊狀物或粉末結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，由瑞士Debiopharm公司研制開(kāi)發(fā)，法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷(xiāo)售，1996年10月在法國(guó)率先上市，1997年7月通過(guò)美國(guó)FDA。奧沙利鉑為一個(gè)穩(wěn)定的、水溶性的鉑類(lèi)烷化劑，是已上市的第一個(gè)環(huán)己烷二氫基絡(luò)鉑類(lèi)化合物，也是第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的絡(luò)鉑類(lèi)烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類(lèi)抗腫瘤藥物。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物3.1.2藥理毒理使用奧沙利鉑會(huì)出現(xiàn)鉑類(lèi)化合物的一般毒性反應(yīng)，出現(xiàn)種屬特異的心臟毒性，但并未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，亦無(wú)卡鉑的骨髓毒性。奧沙利鉑屬于新的鉑類(lèi)衍生物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。與DNA結(jié)合迅速，最多需15分鐘，在人體內(nèi)給藥1小時(shí)之后，通過(guò)測(cè)定白細(xì)胞的加合物，可顯示其存在。腫瘤細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制。用于治療某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系。3.1.2藥理毒理3.1.3藥代動(dòng)力學(xué)以130mg/m2的劑量連續(xù)滴注2小時(shí)，其血漿總鉑達(dá)峰值5.1±0.8mg/mL/h，模擬的曲線下面積為189±45mg/mL/h。當(dāng)輸液結(jié)束時(shí)，50％的鉑與紅細(xì)胞結(jié)合，而另外50％存在于血漿中。25％的血漿鉑呈游離態(tài)，另外75％血漿鉑與蛋白質(zhì)結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合鉑逐步升高，于給藥第五天后穩(wěn)定于95％的水平。藥物的清除分為兩個(gè)時(shí)相，其清除相半衰期約為40小時(shí)。多達(dá)50％的藥物在給藥48小時(shí)之內(nèi)由尿排出。在腎功能衰竭的病人中，僅有可過(guò)濾性鉑的清除減少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要調(diào)整用藥劑量。3.1.3藥代動(dòng)力學(xué)3.1.5不良反應(yīng)貧血、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少惡心、嘔吐、腹瀉

以末梢神經(jīng)炎為特征的周?chē)愿杏X(jué)神經(jīng)病變3.1.5不良反應(yīng)奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木、急性咽喉感覺(jué)障礙致呼吸困難（遇冷加重）慢性：四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常和感覺(jué)遲鈍草酸鹽可引起電壓控制的向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)的Na+電流的振幅減小，導(dǎo)致動(dòng)作電位幅度減小，引起N毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木、急性咽喉3.2樂(lè)鉑（laboplatin）

3.2樂(lè)鉑（laboplatin）

化學(xué)名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳酸基－O，O’]合鉑（Ⅱ）分子式：C9H18N2O3Pt分子量：397.34CASNo.：135558-11-1性狀：白色凍干粉末結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳

樂(lè)鉑是由德國(guó)Asta制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制的又一個(gè)第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，是一種鉑（Ⅱ）復(fù)合物的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)混合物。研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無(wú)交叉耐藥。我國(guó)于1998年批準(zhǔn)樂(lè)鉑進(jìn)口，山東等地醫(yī)院采用進(jìn)口樂(lè)鉑進(jìn)行鱗癌和腺癌的臨床試驗(yàn)并取得了較好的效果。目前，已經(jīng)由海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)并在國(guó)內(nèi)上市，但仍然處于臨床觀察階段，其對(duì)乳腺腫瘤和肺部腫瘤具有潛在的治療作用，預(yù)示了良好的市場(chǎng)潛力。樂(lè)鉑是由德國(guó)Asta制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制的又一個(gè)3.2.2藥理毒理樂(lè)鉑具烷化作用，屬烷化劑，對(duì)多種動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞株有明確的細(xì)胞毒作用，與順鉑的抑瘤作用相似，對(duì)耐順鉑的細(xì)胞株仍有一定的細(xì)胞毒性作用。大鼠、犬的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)表明，其毒性與卡鉑相似，主要毒性為骨髓造血抑制。腎毒性較低，在體內(nèi)外試驗(yàn)均表現(xiàn)出致突變作用，尚未進(jìn)行致癌試驗(yàn)，但這類(lèi)烷化劑均有致畸和致癌的潛在作用。3.2.2藥理毒理3.2.3藥代動(dòng)力學(xué)靜脈注射后，血清中游離鉑的血藥濃度－時(shí)間曲線與完整的樂(lè)鉑基本上相同，在血液循環(huán)中沒(méi)有或很少有代謝產(chǎn)物存在。樂(lè)鉑的兩種立體異構(gòu)體曲線也完全相同。用藥患者的血清總鉑和游離鉑的濃度時(shí)間曲線，在1小時(shí)內(nèi)相似，在11小時(shí)后，血循環(huán)中約25％的總鉑濃度和血清蛋白結(jié)合。游離鉑主要經(jīng)腎臟排出。3.2.3藥代動(dòng)力學(xué)3.2.5不良反應(yīng)

血液毒性：血小板減少引起出血，白細(xì)胞減少引起感染胃腸道毒性：嘔吐、惡心、腹瀉

3.2.5不良反應(yīng)4.其他幾個(gè)正在開(kāi)發(fā)的藥物4.其他幾個(gè)正在開(kāi)發(fā)的藥物4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）

NeoRx公司于2004年4月提交了一份關(guān)于匹克鉑（picoplatin，NX-473）的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。匹克鉑是一種新生代的鉑產(chǎn)品，它將進(jìn)行針對(duì)小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。預(yù)期入選的120例患者是對(duì)已有鉑制劑耐受的小細(xì)胞肺癌病人；隨后將進(jìn)行對(duì)結(jié)腸直腸癌的臨床試驗(yàn)。開(kāi)發(fā)匹克鉑這種鉑制劑，是為了克服已有鉑制劑耐藥缺點(diǎn)、腎毒性及神經(jīng)毒性。已有數(shù)據(jù)表明匹克鉑不具有上述缺點(diǎn)。4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）4.2JM216

JM216是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑(Ⅳ)藥物。由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)JohnsonMatthey公司和癌癥研究所共同開(kāi)發(fā)。與順鉑無(wú)交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，Ⅱ期單藥臨床研究表明，該藥對(duì)小細(xì)胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對(duì)其它一些癌種的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。4.2JM216JM216是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的4.3TRK-710

TRK-710由日本Toray工業(yè)公司開(kāi)發(fā)，作用機(jī)制不同于順鉑，與順鉑無(wú)交叉耐藥，已進(jìn)入Ⅰ期臨床。4.3TRK-710TRK-710由日本To

此外，在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類(lèi)抗癌藥物中，因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個(gè)。如順鉑類(lèi)化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑等；卡鉑類(lèi)化合物的恩絡(luò)鉑、僧尼鉑、NK-121等；環(huán)己二胺類(lèi)化合物的環(huán)硫鉑、DACCP等，四價(jià)鉑類(lèi)化合物的奧瑪鉑等。此外，在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類(lèi)抗癌藥物中，因療效欠

多年來(lái)的臨床研究肯定了鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的抗癌價(jià)值，但仍有許多不理想的因素存在。順鉑毒性較大，卡鉑骨髓抑制嚴(yán)重。雖然奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、樂(lè)鉑等已進(jìn)入臨床應(yīng)用，但目前這些鉑族金屬抗腫瘤藥口服活性低，都是靜脈給藥，患者需住院治療，其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)極大地影響了病人的生存質(zhì)量。因此期待有其他劑型和可綜合應(yīng)用的口服劑型、局部應(yīng)用和放射增敏等新抗癌鉑配合物不斷問(wèn)世，以供臨床應(yīng)用。多年來(lái)的臨床研究肯定了鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的抗癌價(jià)值，紫杉醇

紫杉醇（Paclitaxel）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)理獨(dú)特的新型抗癌藥。是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。1988年美國(guó)開(kāi)始Ⅱ期臨床試驗(yàn)。1992年12月FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，1997年批準(zhǔn)其作為治療肺癌的一線用藥。紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的化學(xué)作用機(jī)理紫杉醇微管構(gòu)成有絲分裂紡錘體的主要組成部分異常聚合并保持其穩(wěn)定抑制紡錘體形成(阻斷C分裂的G2/M期)(其它抗微管藥如長(zhǎng)春花堿的作用是使微管解聚)作用機(jī)理紫杉醇預(yù)處理方法第一次使用紫素前地塞米松：3.75mg口服，用紫素前12小時(shí)、6小時(shí)各一次苯海拉明（或同類(lèi)藥）：40mgiv,用紫素前30分鐘西米替?。ɑ蛲?lèi)藥）：300mgiv用紫素前30分鐘之后再使用紫素前地塞米松10mgiv,用紫素前30分鐘預(yù)處理方法第一次使用紫素前禁忌癥紫杉醇禁用于已表現(xiàn)對(duì)紫杉醇有過(guò)敏反應(yīng)的人不能用于對(duì)聚氧乙基-35-蓖麻油(CremophorEL)或用聚氧乙基-35-蓖麻油配制的藥物(如環(huán)胞霉素濃縮注射液和替尼泊甙(teniposide)有過(guò)敏史的病人)禁用于嚴(yán)重性粒細(xì)胞減少的病人禁忌癥紫杉醇禁用于已表現(xiàn)對(duì)紫杉醇有過(guò)敏反應(yīng)的人吉西他濱吉西他濱（gemcitabine）為一新的胞嘧啶核苷衍生物，本品抗瘤譜廣，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤均有一定療效，是唯一證實(shí)可以改善胰腺癌療效的化療藥物。

《抗腫瘤藥物》孫燕吉西他濱吉西他濱（gemcitabine）為一新的胞嘧啶核苷作用機(jī)理本品需要進(jìn)入人體內(nèi)后由脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP為活性物質(zhì)可以抑制DNA合成。本品為嘧啶類(lèi)周期特異性抗腫瘤藥物，其主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)參入DNA，主要作用與G1/S期?！犊鼓[瘤藥物》孫燕作用機(jī)理本品需要進(jìn)入人體內(nèi)后由脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，不良反應(yīng)在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)病人可能會(huì)發(fā)生呼吸困難。這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕、幾乎很少需要減少用藥劑量，大多無(wú)需特殊治療即可消失，其發(fā)病機(jī)制不清，與吉西他濱的關(guān)系也不清楚。吉西他濱的劑量限制性毒性是骨髓抑制，對(duì)中性粒細(xì)胞的抑制和血小板均較常見(jiàn)。輕到中度的消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐，少數(shù)可以有便秘、腹瀉、口腔炎等。少數(shù)患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹，皮膚瘙癢，偶爾伴有脫皮、水泡和潰瘍。通常皮疹輕度，無(wú)需減少用藥劑量，局部治療有效?！犊鼓[瘤藥物》孫燕：不良反應(yīng)在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)病人可能會(huì)發(fā)生呼吸困難。這種呼吸困難培美曲塞的藥理作用

培美曲塞（PEM）是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過(guò)程，培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

培美曲塞的藥理作用培美曲塞（PEM）是一種結(jié)構(gòu)上含有培美曲塞的副作用

培美曲塞的副作用可在各系統(tǒng)均有表現(xiàn)，如血液和淋巴系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肝膽、腎臟、新陳代謝系統(tǒng)、神經(jīng)毒性、眼睛、皮膚及皮下組織各系統(tǒng)的異常。說(shuō)明書(shū)中提到單藥使用最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)病率≥20%)的表現(xiàn)是疲勞、惡心和厭食癥。

培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用可在各系統(tǒng)均有表現(xiàn)，重在預(yù)防一般來(lái)說(shuō)，PEM的主要副作用還是主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有劑量依賴(lài)性，而皮疹的預(yù)防主要是通過(guò)化療前后服用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物地塞米松防治。藥物說(shuō)明書(shū)推薦劑量是培美曲塞靜脈化療前日、化療當(dāng)日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片4mgbid。在開(kāi)始化療之前1周每天補(bǔ)充葉酸0.4mg和維生素B121000ug，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)使用甲酰四氫葉酸解救。重在預(yù)防植物堿類(lèi)長(zhǎng)春瑞濱(諾威本，蓋諾)骨髓抑制較明顯，主要是白細(xì)胞減少，多在7天內(nèi)恢復(fù)。神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為腱反射減低及便秘，個(gè)別病人可有腸麻痹，2%～6%的病人有指(趾)麻木。此藥對(duì)靜脈有剌激性，應(yīng)避免漏于血管外。植物堿類(lèi)長(zhǎng)春瑞濱(諾威本，蓋諾)骨髓抑制較明顯，主要是白細(xì)植物堿類(lèi)依托泊苷(鬼臼乙叉甙，足葉乙甙，VP-16)的毒副作用：骨髓抑制較明顯(最低值2周，3周時(shí)可恢復(fù))，消化道反應(yīng)，脫發(fā)，位置性低血壓(快速滴注時(shí))。注射于血管處可引起局部剌激。本品在5%葡萄糖液中不穩(wěn)定，可形成微細(xì)沉淀。依托泊甙軟膠囊主要為血液學(xué)和消化道毒性，與靜脈制劑比較，嘔吐發(fā)生率較低。極少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，宜飯前服用，有骨髓抑制作用，用藥期間應(yīng)定期檢查病人的血象。替尼泊苷(衛(wèi)萌，威猛，邦萊，VM-26)1、骨髓毒性，用藥7～14日后常見(jiàn)白細(xì)胞和血小板降低。2、胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐是最常見(jiàn)的消化道不良反應(yīng)。3、脫發(fā)也較常見(jiàn)。4、低血壓：快速輸注時(shí)會(huì)發(fā)生一過(guò)性的低血壓。5、過(guò)敏反應(yīng)：可發(fā)生急性過(guò)敏反應(yīng)：6、輸注于靜脈外造成組織壞死和血栓性靜脈炎。植物堿類(lèi)依托泊苷(鬼臼乙叉甙，足葉乙甙，VP-16)的毒肺癌常用化療藥物呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣州呼吸疾病研究周承志肺癌常用化療藥物呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室ZCZ肺癌常用化療藥物課件ZCZ肺癌常用化療藥物課件化療藥物的類(lèi)別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源按作用機(jī)制化療藥物的類(lèi)別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥雜類(lèi)激素及內(nèi)分泌藥物按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑按作用機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡按作用機(jī)制干擾核酸生物合成周期非特異性藥物作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。作用強(qiáng)而快，濃度依賴(lài)性如：烷化劑，抗生素，鉑類(lèi)周期非特異性藥物作用于細(xì)胞周期中的任何時(shí)相，對(duì)整個(gè)增殖周期中周期特異性藥物主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞作用弱而慢，時(shí)間依賴(lài)性如：植物藥，抗代謝藥周期特異性藥物主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時(shí)相的腫瘤細(xì)胞聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相，再用作用于相應(yīng)時(shí)相的藥物大量殺滅。聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ)同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞鉑類(lèi)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

鉑類(lèi)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展ZCZ肺癌常用化療藥物課件1.第1代鉑配合物

1.1順鉑（cisplatin）1.第1代鉑配合物1.1順鉑（cisplatin）

化學(xué)名：順二氨二氯鉑分子式：Cl2H6N2Pt分子量：300.05CASNo.：15663-27-1性狀：亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名：順二氨二氯鉑順鉑的作用機(jī)理順鉑的作用機(jī)理

順鉑于1844年制得，1898年分離得到順?lè)串悩?gòu)體，1967年發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，1969年開(kāi)始應(yīng)用于臨床，1978年投入美國(guó)市場(chǎng)。目前在美國(guó)和加拿大推薦的癌癥治療藥物中，順鉑在食道癌、非小細(xì)胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物，在其他許多癌癥治療中還作為次選藥物。在我國(guó)的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參與治療。順鉑于1844年制得，1898年分離得到順?lè)串悩?gòu)體1.1.3藥代動(dòng)力學(xué)靜脈注射、動(dòng)脈給藥或腔內(nèi)注射順鉑吸收均極迅速，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢，亦可達(dá)胸、腹腔，極少通過(guò)血腦屏障。t1/22日以上，若并用利尿劑t1/2可明顯縮短。主要由腎排泄，通過(guò)腎小球過(guò)濾或部分由腎小管分泌，用藥后96小時(shí)內(nèi)25％～45％由尿排出。腹腔內(nèi)注射后腔內(nèi)器官濃度為靜脈注藥的2.5～8.0倍。1.1.3藥代動(dòng)力學(xué)1.1.5不良反應(yīng)

消化道反應(yīng)腎毒性神經(jīng)毒性骨髓抑制過(guò)敏反應(yīng)心臟功能異常、肝功能異常1.1.5不良反應(yīng)使用中的注意事項(xiàng)避光運(yùn)用較大劑量（80~120mg/m2）時(shí)，必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿。（水化：DDP給藥前先給生理鹽水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理鹽水200ml稀釋后滴注。DDP給藥前，一次給20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以達(dá)到利尿之目的。一般每日液體總量3000~4000ml,輸液從DDP給藥前6~12小時(shí)開(kāi)始，持續(xù)至DDP滴完后6小時(shí)為止；有的大劑量DDP一次給藥，則連續(xù)輸液3日，輸液中根據(jù)尿量，每次給速尿40mg靜脈沖入。)順鉑_百度百科.htm#1使用中的注意事項(xiàng)避光順鉑_百度百科.htm#12.第2代鉑配合物

2.1卡鉑（carboplatin）

2.第2代鉑配合物2.1卡鉑（carbopla

化學(xué)名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）分子式：C6H12N2O4Pt分子量：371.26CASNo.：41575-94-4性狀：白色或類(lèi)白色凍干疏松塊狀物或粉末結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）

卡鉑是20世紀(jì)80年代中期由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司合作開(kāi)發(fā)上市的第二代鉑類(lèi)抗癌藥物。后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中迅速被市場(chǎng)認(rèn)同，銷(xiāo)售額不斷上升。十多年來(lái)每年都以二位數(shù)的增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，很快就超過(guò)了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第五位。我國(guó)于1990年開(kāi)發(fā)成功卡鉑，目前全國(guó)有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥廠主要為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。

卡鉑是20世紀(jì)80年代中期由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌2.1.2藥理毒理

卡鉑為周期非特異性抗癌藥，直接作用于DNA，主要與細(xì)胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。其化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度為16mg/mL，比順鉑高16倍；除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。主要毒副作用是骨髓抑制，表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少。作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療，但與順鉑交叉耐藥（交叉度90％）,與非鉑類(lèi)抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性,因此，它同樣可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。2.1.2藥理毒理2.1.3藥代動(dòng)力學(xué)卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合較少，呈二室開(kāi)放模型，主要經(jīng)腎臟排泄。卡鉑在人血漿中半衰期較長(zhǎng)，t1/2為29小時(shí)。給予病人靜脈滴注20～520mg/m2/小時(shí)，24小時(shí)尿中排出鉑67％（63％～73％）。如為一次推注（11～99mg/m2），24小時(shí)排出鉑平均值為54％。2.1.3藥代動(dòng)力學(xué)2.1.5不良反應(yīng)

骨髓抑制注射部位疼痛過(guò)敏反應(yīng)（皮疹或搔癢，偶見(jiàn)喘咳）視力模糊、粘膜炎或口腔炎惡心及嘔吐、便秘或腹瀉、食欲減退、脫發(fā)及頭暈變態(tài)反應(yīng)和肝功能異常

2.1.5不良反應(yīng)2.2奈達(dá)鉑（nedaplatin）

2.2奈達(dá)鉑（nedaplatin）

化學(xué)名：順-二氨基甘醇酸鉑分子式：C2H8N2O3Pt分子量：303.18CASNo.：95734-82-0性狀：白色或微黃色疏松塊狀物或粉末結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)名：順-二氨基甘醇酸鉑

奈達(dá)鉑是日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)第二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。它是一種療效好、毒副作用少的新一代的鉑類(lèi)抗癌藥，水溶性高，動(dòng)物的腎毒性、消化器官毒性也較低。目前已由南京東捷藥業(yè)有限公司國(guó)產(chǎn)化，商品名為捷佰舒。

奈達(dá)鉑是日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)第二代鉑類(lèi)抗2.2.1藥理毒理奈達(dá)鉑為順鉑類(lèi)似物，進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)（活性物質(zhì)或水合物）的形成。斷裂的甘醇酸脂基配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結(jié)合。以與順鉑相同的方式與DNA結(jié)合，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。另外，已經(jīng)證實(shí)奈達(dá)鉑在與DNA反應(yīng)時(shí)，所結(jié)合的堿基位點(diǎn)與順鉑相同。奈達(dá)鉑毒性與順鉑類(lèi)似，主要毒性靶器官為血液（紅細(xì)胞、血小板下降）、腎臟、胰腺，可引起染色體畸變率明顯增高。2.2.1藥理毒理2.2.2藥代動(dòng)力學(xué)腫瘤患者靜脈滴注奈達(dá)鉑80mg/m2或100mg/m2后，用原子吸收光譜分析法直接測(cè)定總鉑的方法研究其的體內(nèi)動(dòng)態(tài)，結(jié)果顯示：奈達(dá)鉑單次靜脈滴注后，血漿中鉑濃度呈雙相性減少，t1/2α大約為0.1～1小時(shí)，t1/2β大約為2～13小時(shí)，AUC隨給藥量的增大而增大。奈達(dá)鉑在血漿內(nèi)主要以游離形式存在，動(dòng)物試驗(yàn)可見(jiàn)其在腎臟及膀胱分布較多，組織濃度高于血漿濃度。排泄以尿排泄為主，24小時(shí)尿中鉑的回收率在40～69%之間。2.2.2藥代動(dòng)力學(xué)2.2.4不良反應(yīng)

過(guò)敏性休克癥狀

骨髓抑制腎功能異常

阿-斯綜合癥聽(tīng)覺(jué)障礙、聽(tīng)力低下、耳鳴間質(zhì)性肺炎抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH）痙攣、血尿、變態(tài)反應(yīng)、脫發(fā)2.2.4不良反應(yīng)3.第3代鉑配合物

3.1奧沙利鉑（oxaliplatin）3.第3代鉑配合物3.1奧沙利鉑（oxaliplat

化學(xué)名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草酸（2－）－O，O’]合鉑分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.29CASNo.：61825-94-3性狀：白色凍干疏松塊狀物或粉末結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，由瑞士Debiopharm公司研制開(kāi)發(fā)，法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷(xiāo)售，1996年10月在法國(guó)率先上市，1997年7月通過(guò)美國(guó)FDA。奧沙利鉑為一個(gè)穩(wěn)定的、水溶性的鉑類(lèi)烷化劑，是已上市的第一個(gè)環(huán)己烷二氫基絡(luò)鉑類(lèi)化合物，也是第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的絡(luò)鉑類(lèi)烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類(lèi)抗腫瘤藥物。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物3.1.2藥理毒理使用奧沙利鉑會(huì)出現(xiàn)鉑類(lèi)化合物的一般毒性反應(yīng)，出現(xiàn)種屬特異的心臟毒性，但并未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，亦無(wú)卡鉑的骨髓毒性。奧沙利鉑屬于新的鉑類(lèi)衍生物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。與DNA結(jié)合迅速，最多需15分鐘，在人體內(nèi)給藥1小時(shí)之后，通過(guò)測(cè)定白細(xì)胞的加合物，可顯示其存在。腫瘤細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制。用于治療某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系。3.1.2藥理毒理3.1.3藥代動(dòng)力學(xué)以130mg/m2的劑量連續(xù)滴注2小時(shí)，其血漿總鉑達(dá)峰值5.1±0.8mg/mL/h，模擬的曲線下面積為189±45mg/mL/h。當(dāng)輸液結(jié)束時(shí)，50％的鉑與紅細(xì)胞結(jié)合，而另外50％存在于血漿中。25％的血漿鉑呈游離態(tài)，另外75％血漿鉑與蛋白質(zhì)結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合鉑逐步升高，于給藥第五天后穩(wěn)定于95％的水平。藥物的清除分為兩個(gè)時(shí)相，其清除相半衰期約為40小時(shí)。多達(dá)50％的藥物在給藥48小時(shí)之內(nèi)由尿排出。在腎功能衰竭的病人中，僅有可過(guò)濾性鉑的清除減少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要調(diào)整用藥劑量。3.1.3藥代動(dòng)力學(xué)3.1.5不良反應(yīng)貧血、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少惡心、嘔吐、腹瀉

以末梢神經(jīng)炎為特征的周?chē)愿杏X(jué)神經(jīng)病變3.1.5不良反應(yīng)奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木、急性咽喉感覺(jué)障礙致呼吸困難（遇冷加重）慢性：四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常和感覺(jué)遲鈍草酸鹽可引起電壓控制的向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)的Na+電流的振幅減小，導(dǎo)致動(dòng)作電位幅度減小，引起N毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木、急性咽喉3.2樂(lè)鉑（laboplatin）

3.2樂(lè)鉑（laboplatin）

化學(xué)名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳酸基－O，O’]合鉑（Ⅱ）分子式：C9H18N2O3Pt分子量：397.34CASNo.：135558-11-1性狀：白色凍干粉末結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳

樂(lè)鉑是由德國(guó)Asta制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制的又一個(gè)第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，是一種鉑（Ⅱ）復(fù)合物的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)混合物。研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無(wú)交叉耐藥。我國(guó)于1998年批準(zhǔn)樂(lè)鉑進(jìn)口，山東等地醫(yī)院采用進(jìn)口樂(lè)鉑進(jìn)行鱗癌和腺癌的臨床試驗(yàn)并取得了較好的效果。目前，已經(jīng)由海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)并在國(guó)內(nèi)上市，但仍然處于臨床觀察階段，其對(duì)乳腺腫瘤和肺部腫瘤具有潛在的治療作用，預(yù)示了良好的市場(chǎng)潛力。樂(lè)鉑是由德國(guó)Asta制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制的又一個(gè)3.2.2藥理毒理樂(lè)鉑具烷化作用，屬烷化劑，對(duì)多種動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞株有明確的細(xì)胞毒作用，與順鉑的抑瘤作用相似，對(duì)耐順鉑的細(xì)胞株仍有一定的細(xì)胞毒性作用。大鼠、犬的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)表明，其毒性與卡鉑相似，主要毒性為骨髓造血抑制。腎毒性較低，在體內(nèi)外試驗(yàn)均表現(xiàn)出致突變作用，尚未進(jìn)行致癌試驗(yàn)，但這類(lèi)烷化劑均有致畸和致癌的潛在作用。3.2.2藥理毒理3.2.3藥代動(dòng)力學(xué)靜脈注射后，血清中游離鉑的血藥濃度－時(shí)間曲線與完整的樂(lè)鉑基本上相同，在血液循環(huán)中沒(méi)有或很少有代謝產(chǎn)物存在。樂(lè)鉑的兩種立體異構(gòu)體曲線也完全相同。用藥患者的血清總鉑和游離鉑的濃度時(shí)間曲線，在1小時(shí)內(nèi)相似，在11小時(shí)后，血循環(huán)中約25％的總鉑濃度和血清蛋白結(jié)合。游離鉑主要經(jīng)腎臟排出。3.2.3藥代動(dòng)力學(xué)3.2.5不良反應(yīng)

血液毒性：血小板減少引起出血，白細(xì)胞減少引起感染胃腸道毒性：嘔吐、惡心、腹瀉

3.2.5不良反應(yīng)4.其他幾個(gè)正在開(kāi)發(fā)的藥物4.其他幾個(gè)正在開(kāi)發(fā)的藥物4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）

NeoRx公司于2004年4月提交了一份關(guān)于匹克鉑（picoplatin，NX-473）的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。匹克鉑是一種新生代的鉑產(chǎn)品，它將進(jìn)行針對(duì)小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。預(yù)期入選的120例患者是對(duì)已有鉑制劑耐受的小細(xì)胞肺癌病人；隨后將進(jìn)行對(duì)結(jié)腸直腸癌的臨床試驗(yàn)。開(kāi)發(fā)匹克鉑這種鉑制劑，是為了克服已有鉑制劑耐藥缺點(diǎn)、腎毒性及神經(jīng)毒性。已有數(shù)據(jù)表明匹克鉑不具有上述缺點(diǎn)。4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）4.2JM216

JM216是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑(Ⅳ)藥物。由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)JohnsonMatthey公司和癌癥研究所共同開(kāi)發(fā)。與順鉑無(wú)交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，Ⅱ期單藥臨床研究表明，該藥對(duì)小細(xì)胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對(duì)其它一些癌種的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。4.2JM216JM216是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的4.3TRK-710

TRK-710由日本Toray工業(yè)公司開(kāi)發(fā)，作用機(jī)制不同于順鉑，與順鉑無(wú)交叉耐藥，已進(jìn)入Ⅰ期臨床。4.3TRK-710TRK-710由日本To

此外，在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類(lèi)抗癌藥物中，因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個(gè)。如順鉑類(lèi)化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑等；卡鉑類(lèi)化合物的恩絡(luò)鉑、僧尼鉑、NK-121等；環(huán)己二胺類(lèi)化合物的環(huán)硫鉑、DACCP等，四價(jià)鉑類(lèi)化合物的奧瑪鉑等。此外，在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類(lèi)抗癌藥物中，因療效欠

多年來(lái)的臨床研究肯定了鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的抗癌價(jià)值，但仍有許多不理想的因素存在。順鉑毒性較大，卡鉑骨髓抑制嚴(yán)重。雖然奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、樂(lè)鉑等已進(jìn)入臨床應(yīng)用，但目前這些鉑族金屬抗腫瘤藥口服活性低，都是靜脈給藥，患者需住院治療，其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)極大地影響了病人的生存質(zhì)量。因此期待有其他劑型和可綜合應(yīng)用的口服劑型、局部應(yīng)用和放射增敏等新抗癌鉑配合物不斷問(wèn)世，以供臨床應(yīng)用。多年來(lái)的臨床研究肯定了鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的抗癌價(jià)值，紫杉醇

紫杉醇（Paclitaxel）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)理獨(dú)特的新型抗癌藥。是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。1988年美國(guó)開(kāi)始Ⅱ期臨床試驗(yàn)。1992年12月FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，1997年批準(zhǔn)其作為治療肺癌的一線用藥。紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的化學(xué)作用機(jī)理紫杉醇微管構(gòu)成有絲分裂紡錘體的主要組成部分異常聚合并保持其穩(wěn)定抑制紡錘體形成(阻斷C分裂的G2/M期)(其它抗微管藥如長(zhǎng)春花堿的作用是使微管解聚)作用機(jī)理紫杉醇預(yù)處理方法第一次使用紫素前地塞米松：3.75mg口服，用紫素前12小時(shí)、6小時(shí)各一次苯海拉明（或同類(lèi)藥）：40mgiv,用紫素前30分鐘西米替?。ɑ蛲?lèi)藥）：300mgiv用紫素前30分鐘之后再使用紫素前地塞米松10mgiv,用紫素前30分鐘預(yù)處理方法第一次使用紫素前禁忌癥紫杉醇禁用于已表現(xiàn)對(duì)紫杉醇有過(guò)敏反應(yīng)的人不能用于對(duì)聚氧乙基-35-蓖麻油(CremophorEL)或用聚氧乙基-35-蓖麻油配制的藥物(如環(huán)胞霉素濃縮注射液和替尼泊甙(teniposide)有過(guò)敏史的病人)