RAAS基因系統(tǒng)多態(tài)性與高血壓中醫(yī)證型課件

RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性與高血壓中醫(yī)證型相關(guān)性南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院陸曙RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性與高血壓中醫(yī)證型相關(guān)性南京中醫(yī)藥大學(xué)無11.RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性簡介2.高血壓中醫(yī)證候與高血壓易感基因的內(nèi)在聯(lián)系3.高血壓證候分型研究背景1.RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性簡介研究背景2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)在維持血管和水鈉平衡方面起了重要作用，在鈉攝入水平正常時控制著血漿醛固酮的濃度。通常認(rèn)為RAAS對正常血壓的維持、高血壓病的發(fā)生、發(fā)展以及高血壓靶器官損害等方面起著非常重要作用。研究背景1.RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性簡介腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotens3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)是RAAS系統(tǒng)關(guān)鍵酶，在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ以及水解緩激肽中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)ACE基因第16內(nèi)含子一個287bp片段插入(insertion,I)和缺失(deletion,D)突變的多態(tài)現(xiàn)象與血清以及組織中ACE水平相關(guān)。研究背景血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)是RAAS系統(tǒng)關(guān)鍵酶，在血管緊張素4醛固酮合成酶是腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的P450線粒體氧化酶,由CYP11B2基因編碼。人醛固酮合成酶（CYP11B2）基因位于人染色體8q22，一種常見的CYP11B2多態(tài)性位于啟動子區(qū)（-344C/T）。CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性可能影響腎上腺鹽皮質(zhì)激素的合成以及血壓調(diào)節(jié)。研究背景醛固酮合成酶是腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的P450線粒體氧化酶5血管緊張素Ⅱ-1型受體(AngiotensinⅡType1Receptor,AT1R)是RAAS中AngⅡ發(fā)揮效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。AT1R基因1166位點腺嘌呤(adenine,A)被胞嘧啶(cytosine,C)替換與是原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，可能參與高血壓患者左室肥厚、動脈硬化形成等靶器官的損害過程。研究背景血管緊張素Ⅱ-1型受體(AngiotensinⅡType6①證候是疾病發(fā)展過程中某一階段的病機概括,是機體內(nèi)因和環(huán)境外因綜合作用的反應(yīng)狀態(tài),并隨著病程的發(fā)展而發(fā)生相應(yīng)變化。原發(fā)性高血壓由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引起的多基因遺傳性疾病，表現(xiàn)為多基因復(fù)雜性狀和動態(tài)演變過程,與中醫(yī)學(xué)以證候概括發(fā)病過程的認(rèn)識方法有顯著的相似之處,證候既然是有規(guī)律的病理表現(xiàn),就必然有其物質(zhì)基礎(chǔ)支配機制,而這種物質(zhì)基礎(chǔ)就有可能反映在基因組水平上。研究背景2.高血壓中醫(yī)證候與高血壓易感基因的內(nèi)在聯(lián)系①證候是疾病發(fā)展過程中某一階段的病機概括,是機體內(nèi)因和環(huán)境外7②EH作為一種遺傳異質(zhì)性疾病,具有延遲外顯性,不同種族、不同個體,其決定EH發(fā)生的基因可能不同,EH各種易患基因的多態(tài)性在人群中的分布狀態(tài)就構(gòu)成了EH復(fù)雜的遺傳異質(zhì)性基礎(chǔ)，這與中醫(yī)癥候構(gòu)成的復(fù)雜性、異質(zhì)性有著共同的作用背景。③遺傳體質(zhì)是證候形成的基礎(chǔ),體質(zhì)與證之間存在著固有的相屬性、潛在相關(guān)性、從化相應(yīng)性。研究背景②EH作為一種遺傳異質(zhì)性疾病,具有延遲外顯性,不同種族、不83.高血壓證候分型高血壓可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“眩暈”、“頭痛”、“水腫”、“中風(fēng)”等病證的范疇。高血壓病中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)：分為肝火亢盛證，陰虛陽亢證，痰濕壅盛證，陰陽兩虛證4個證候。研究背景3.高血壓證候分型高血壓可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“眩暈”、“頭痛”9研究內(nèi)容和方法研究內(nèi)容：住院高血壓病患者的“中醫(yī)證候”與RAAS系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性之間可能存在的關(guān)系。研究方法：抽提外周血白細(xì)胞基因組DNA，通過多聚酶鏈聚合反應(yīng)（PCR）和限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性法（RFLP）分析。研究內(nèi)容和方法研究內(nèi)容：住院高血壓病患者的“中醫(yī)證候”與RA10研究結(jié)果一、基因型電泳分析結(jié)果研究結(jié)果一、基因型電泳分析結(jié)果11ACE(I/D)基因多態(tài)性結(jié)果

研究結(jié)果ACE(I/D)基因多態(tài)性結(jié)果研究結(jié)果12CYP11B2（C-344T）基因多態(tài)性結(jié)果

研究結(jié)果CYP11B2（C-344T）基因多態(tài)性結(jié)果研究結(jié)果13AT1R（A-1166C）基因多態(tài)性結(jié)果

研究結(jié)果AT1R（A-1166C）基因多態(tài)性結(jié)果研究結(jié)果14＊：單因素方差分析具有顯著性差異高血壓中醫(yī)證候與性別、年齡、BMI、危險分層差異顯著性分析研究結(jié)果＊：單因素方差分析具有顯著性差異高血壓中醫(yī)證候與性別、年齡、15RAAS基因多態(tài)性與性別、年齡、BMI、危險分層差異顯著性分析研究結(jié)果RAAS基因多態(tài)性與性別、年齡、BMI、危險分層差異顯著性16ACEI/D基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對照組的分布＊：卡方檢驗ACEI/DDD基因型與陰陽兩虛具有顯著性差異研究結(jié)果ACEI/D基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對17男女分組比較ACEI/D基因型與高血壓中醫(yī)證候相關(guān)性＊：排除性別偏倚，卡方檢驗ACEI/DDD基因型與男性陰陽兩虛顯著性相關(guān)。研究結(jié)果男女分組比較ACEI/D基因型與高血壓中醫(yī)證候相關(guān)性＊：排18CYP11B2-344T/C基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對照組的分布研究結(jié)果CYP11B2-344T/C基因型和等位基因頻率在高血壓中19AT1R1166A/C基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對照組的分布研究結(jié)果AT1R1166A/C基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候20

男女分組比較CYP11B2-344T/C及AT1RA1166C基因型在各證候組間均無顯著性差異（數(shù)據(jù)未顯示）研究結(jié)果男女分組比較CYP11B2-344T/C及AT1RA121ACEI/DDD基因型與CYP11B2-344T/C基因型組合分析研究結(jié)果＊：卡方檢驗ACEI/DDD型與CYP11B2-344T/CTT型組合與陰陽兩虛顯著性相關(guān)。ACEI/DDD基因型與CYP11B2-344T/C基22小結(jié)ACEI/DDD基因型與男性陰陽兩虛顯著性相關(guān)。CYP11B2-344T/C及AT1RA1166C基因型在各證候組間均無顯著性差異。ACEI/DDD基因型與CYP11B2-344T/C基因型組合分析，DD+TT組合陰陽兩虛風(fēng)險較非陰陽兩虛高。高血壓中醫(yī)“證候”與RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性之間可能存在著密切的聯(lián)系。小結(jié)ACEI/DDD基因型與男性陰陽兩虛顯著性相關(guān)。23RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性與高血壓中醫(yī)證型相關(guān)性南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院陸曙RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性與高血壓中醫(yī)證型相關(guān)性南京中醫(yī)藥大學(xué)無241.RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性簡介2.高血壓中醫(yī)證候與高血壓易感基因的內(nèi)在聯(lián)系3.高血壓證候分型研究背景1.RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性簡介研究背景25腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)在維持血管和水鈉平衡方面起了重要作用，在鈉攝入水平正常時控制著血漿醛固酮的濃度。通常認(rèn)為RAAS對正常血壓的維持、高血壓病的發(fā)生、發(fā)展以及高血壓靶器官損害等方面起著非常重要作用。研究背景1.RAAS系統(tǒng)基因多態(tài)性簡介腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotens26血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)是RAAS系統(tǒng)關(guān)鍵酶，在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ以及水解緩激肽中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)ACE基因第16內(nèi)含子一個287bp片段插入(insertion,I)和缺失(deletion,D)突變的多態(tài)現(xiàn)象與血清以及組織中ACE水平相關(guān)。研究背景血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)是RAAS系統(tǒng)關(guān)鍵酶，在血管緊張素27醛固酮合成酶是腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的P450線粒體氧化酶,由CYP11B2基因編碼。人醛固酮合成酶（CYP11B2）基因位于人染色體8q22，一種常見的CYP11B2多態(tài)性位于啟動子區(qū)（-344C/T）。CYP11B2-344C/T基因多態(tài)性可能影響腎上腺鹽皮質(zhì)激素的合成以及血壓調(diào)節(jié)。研究背景醛固酮合成酶是腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的P450線粒體氧化酶28血管緊張素Ⅱ-1型受體(AngiotensinⅡType1Receptor,AT1R)是RAAS中AngⅡ發(fā)揮效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。AT1R基因1166位點腺嘌呤(adenine,A)被胞嘧啶(cytosine,C)替換與是原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，可能參與高血壓患者左室肥厚、動脈硬化形成等靶器官的損害過程。研究背景血管緊張素Ⅱ-1型受體(AngiotensinⅡType29①證候是疾病發(fā)展過程中某一階段的病機概括,是機體內(nèi)因和環(huán)境外因綜合作用的反應(yīng)狀態(tài),并隨著病程的發(fā)展而發(fā)生相應(yīng)變化。原發(fā)性高血壓由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引起的多基因遺傳性疾病，表現(xiàn)為多基因復(fù)雜性狀和動態(tài)演變過程,與中醫(yī)學(xué)以證候概括發(fā)病過程的認(rèn)識方法有顯著的相似之處,證候既然是有規(guī)律的病理表現(xiàn),就必然有其物質(zhì)基礎(chǔ)支配機制,而這種物質(zhì)基礎(chǔ)就有可能反映在基因組水平上。研究背景2.高血壓中醫(yī)證候與高血壓易感基因的內(nèi)在聯(lián)系①證候是疾病發(fā)展過程中某一階段的病機概括,是機體內(nèi)因和環(huán)境外30②EH作為一種遺傳異質(zhì)性疾病,具有延遲外顯性,不同種族、不同個體,其決定EH發(fā)生的基因可能不同,EH各種易患基因的多態(tài)性在人群中的分布狀態(tài)就構(gòu)成了EH復(fù)雜的遺傳異質(zhì)性基礎(chǔ)，這與中醫(yī)癥候構(gòu)成的復(fù)雜性、異質(zhì)性有著共同的作用背景。③遺傳體質(zhì)是證候形成的基礎(chǔ),體質(zhì)與證之間存在著固有的相屬性、潛在相關(guān)性、從化相應(yīng)性。研究背景②EH作為一種遺傳異質(zhì)性疾病,具有延遲外顯性,不同種族、不313.高血壓證候分型高血壓可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“眩暈”、“頭痛”、“水腫”、“中風(fēng)”等病證的范疇。高血壓病中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)：分為肝火亢盛證，陰虛陽亢證，痰濕壅盛證，陰陽兩虛證4個證候。研究背景3.高血壓證候分型高血壓可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“眩暈”、“頭痛”32研究內(nèi)容和方法研究內(nèi)容：住院高血壓病患者的“中醫(yī)證候”與RAAS系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性之間可能存在的關(guān)系。研究方法：抽提外周血白細(xì)胞基因組DNA，通過多聚酶鏈聚合反應(yīng)（PCR）和限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性法（RFLP）分析。研究內(nèi)容和方法研究內(nèi)容：住院高血壓病患者的“中醫(yī)證候”與RA33研究結(jié)果一、基因型電泳分析結(jié)果研究結(jié)果一、基因型電泳分析結(jié)果34ACE(I/D)基因多態(tài)性結(jié)果

研究結(jié)果ACE(I/D)基因多態(tài)性結(jié)果研究結(jié)果35CYP11B2（C-344T）基因多態(tài)性結(jié)果

研究結(jié)果CYP11B2（C-344T）基因多態(tài)性結(jié)果研究結(jié)果36AT1R（A-1166C）基因多態(tài)性結(jié)果

研究結(jié)果AT1R（A-1166C）基因多態(tài)性結(jié)果研究結(jié)果37＊：單因素方差分析具有顯著性差異高血壓中醫(yī)證候與性別、年齡、BMI、危險分層差異顯著性分析研究結(jié)果＊：單因素方差分析具有顯著性差異高血壓中醫(yī)證候與性別、年齡、38RAAS基因多態(tài)性與性別、年齡、BMI、危險分層差異顯著性分析研究結(jié)果RAAS基因多態(tài)性與性別、年齡、BMI、危險分層差異顯著性39ACEI/D基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對照組的分布＊：卡方檢驗ACEI/DDD基因型與陰陽兩虛具有顯著性差異研究結(jié)果ACEI/D基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對40男女分組比較ACEI/D基因型與高血壓中醫(yī)證候相關(guān)性＊：排除性別偏倚，卡方檢驗ACEI/DDD基因型與男性陰陽兩虛顯著性相關(guān)。研究結(jié)果男女分組比較ACEI/D基因型與高血壓中醫(yī)證候相關(guān)性＊：排41CYP11B2-344T/C基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對照組的分布研究結(jié)果CYP11B2-344T/C基因型和等位基因頻率在高血壓中42AT1R1166A/C基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候組和健康對照組的分布研究結(jié)果AT1R1166A/C基因型和等位基因頻率在高血壓中醫(yī)證候43

男女分組比較CYP11B2-344T/C及AT1RA1166C基因型在各證候組間均無顯著性差異（數(shù)據(jù)未顯示）研究結(jié)果男女分組比較CYP11B2-344T/C及AT1RA144ACEI/DDD基因型與CYP11B2-344T/C基因型組合分析研究結(jié)果＊：卡方