2021年多學(xué)科診斷與治療協(xié)作理念下胰腺癌外科治療的進(jìn)展

2021年多學(xué)科診斷與治療協(xié)作理念下胰腺癌外科治療的進(jìn)展(全文)摘要胰腺癌是高病死率的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步并未明顯改善病人預(yù)后。隨著綜合治療理念的普及，胰腺癌的夕卜科治療也由“surgeryfirst”進(jìn)入多學(xué)科診斷與治療協(xié)作時代，在術(shù)前評估、新輔助治療及微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用、術(shù)后輔助治療等方面均取得較大進(jìn)展。上述治療的新理念、新方法可在一定程度上改善病人預(yù)后，但臨床應(yīng)用還存在爭議。如何推動胰腺癌外科治療向個體化、微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化方向發(fā)展仍是學(xué)術(shù)界的重要課題。筆者總結(jié)近年來多學(xué)科診斷與治療協(xié)作理念下胰腺癌外科治療的新進(jìn)展，探討目前其存在的局限和爭議，針對胰腺癌外科治療的未來發(fā)展提出思考，以期進(jìn)一步促進(jìn)其發(fā)展，改善病人預(yù)后。關(guān)鍵詞胰腺腫瘤；治療；夕卜科；多學(xué)科；新進(jìn)展近年來，夕卜科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及靶向、免疫治療等綜合治療手段的提升極大改變了腫瘤治療的現(xiàn)狀，但胰腺癌病人的預(yù)后仍無明顯改善。CancerStatistics2020數(shù)據(jù)顯示：胰腺癌5年生存率僅為9%,美國國立癌癥研究所建立的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER)中胰腺癌5年生存率為10%，較往年無明顯提升，但發(fā)病率卻逐年升高［1］。作為胰腺癌治療的主要手段，夕卜科治療在過去的關(guān)注視角較為局限，對胰腺癌缺乏全面認(rèn)識。隨著多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multipledisciplinaryteam，MDT)診斷與治療協(xié)作理念的普及，胰腺癌外科治療逐漸囊括了術(shù)前評估、新輔助治療、微創(chuàng)手術(shù)及術(shù)后輔助治療等多方面，通過MDT形成胰腺癌的全程管理模式。然而，胰腺癌外科治療仍有許多爭議亟待解決，筆者結(jié)合文獻(xiàn)和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)對此進(jìn)行總結(jié)，探討胰腺癌外科治療的未來發(fā)展模式。一、胰腺癌的術(shù)前評估胰腺癌可切除性評估是決定胰腺癌治療方式的重要依據(jù)。胰腺CT檢查薄層掃描+三維重建已成為胰腺癌術(shù)前評估的首選方式，三維可視化技術(shù)也在胰腺癌術(shù)前評估中得到應(yīng)用［2］。根據(jù)腫瘤與鄰近血管的關(guān)系及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胰腺癌分為可切除、交界可切除、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性胰腺癌。然而，單純的解剖學(xué)關(guān)系難以反映腫瘤真實(shí)生物學(xué)行為及預(yù)后。近年來，影像組學(xué)也開始應(yīng)用于胰腺癌病人的預(yù)后評估。有研究結(jié)果顯示：CT檢查紋理特征與無進(jìn)展生存時間和總體生存時間相關(guān)，能夠較好預(yù)測病人預(yù)后［3］。一項(xiàng)納入161例病人的研究利用CA19-9、術(shù)前病變的影像組學(xué)特征和Brennan評分建立預(yù)后預(yù)測模型，一致性指數(shù)(C-index)可達(dá)0.74［4］。但目前影像組學(xué)的研究仍處于起步階段，樣本量較少，需要更多臨床研究進(jìn)一步探索其效能。胰腺癌的新輔助治療近年來，新輔助治療是胰腺癌綜合治療的熱點(diǎn)之一。2020年，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組與中國研究型醫(yī)院學(xué)會胰腺疾病專業(yè)委員會也聯(lián)合發(fā)布了我國胰腺癌新輔助治療指南［5］。新輔助治療能夠提高部分胰腺癌病人的R0切除率并延長生存時間。目前，國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦交界可切除及局部進(jìn)展期胰腺癌病人行新輔助治療。韓國多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示：新輔助治療能夠明顯提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率及延長中位生存時間［6］。荷蘭多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示：盡管新輔助治療并不能提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，但能夠明顯延長總體生存時間及無進(jìn)展生存時間［7］。局部進(jìn)展期胰腺癌既往認(rèn)為不可切除，而國際多中心研究(LAPACT研究)中16%的局部進(jìn)展期胰腺癌病人在行新輔助治療后獲得了手術(shù)切除機(jī)會［8］。已有的回顧性研究結(jié)果顯示：局部進(jìn)展期胰腺癌的轉(zhuǎn)化率為20%?60%［9-10］。盡管新輔助治療極大改變了交界可切除胰腺癌和局部進(jìn)展期胰腺癌的治療現(xiàn)狀，但應(yīng)用于可切除胰腺癌病人中仍存在爭議。日本多中心隨機(jī)對照研究(Prep-02/JSAP-05)納入364例可切除胰腺癌病人，其結(jié)果顯示：新輔助治療能夠延長病人中位生存時間，但對R0切除率無明顯提升［11］。而荷蘭PREOPANC研究結(jié)果顯示：新輔助治療對病人的R0切除率及生存時間均無明顯提升［7］。因此，如何評價(jià)新輔助治療在可切除胰腺癌病人中的作用、篩選適合新輔助治療病人仍是未來研究的難點(diǎn)之一。目前，新輔助治療仍無最佳方案，主要參考胰腺癌輔助治療。當(dāng)前新輔助治療方案主要包括聯(lián)合治療方案及單藥治療方案，前者包括FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白紫杉醇、吉西他濱+替吉奧等聯(lián)合治療方案，后者主要是以吉西他濱為基礎(chǔ)的單藥治療方案。目前指南認(rèn)為：在病人體能狀態(tài)允許的情況下應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案，以獲取更高的客觀緩解率［5］。盡管已有回顧性研究結(jié)果顯示：FOLFIRINOX與吉西他濱+白蛋白紫杉醇方案在胰腺癌病人R0切除率及總體生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。但該研究存在選擇偏倚，兩種方案療效比較需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。是否需要聯(lián)合放療也是胰腺癌新輔助治療中爭論的焦點(diǎn)。202。年我國胰腺癌新輔助治療指南建議，放療不單獨(dú)作為新輔助治療手段，而是與化療結(jié)合用于放療增敏［5］。但目前仍缺乏高質(zhì)量研究對比新輔助放化療與新輔助化療，需進(jìn)一步探索。此外，新輔助治療后的再評估仍是亟待解決的另一難題。目前常用的評估標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST)，但常規(guī)的CT檢查難以區(qū)分腫瘤組織與炎癥反應(yīng)，無法客觀反映新輔助治療效果。有研究結(jié)果顯示：盡管部分病人新輔助治療后CT檢查未發(fā)現(xiàn)病灶明顯縮小，但可獲得R。切除［13］。除了RECIST以外，也有將CA19-9和PETCT檢查作為新輔助治療后的評估手段，但仍有待高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)其效能。因此，新輔助治療后的再評估不能僅依靠影像學(xué)檢查手段，還應(yīng)綜合腫瘤標(biāo)志物、病人臨床表現(xiàn)等因素，做到解剖學(xué)評估與生物學(xué)評估的統(tǒng)一。新輔助治療后手術(shù)時機(jī)的選擇也存在爭議。手術(shù)時機(jī)過早病人體能狀態(tài)難以承受，手術(shù)時機(jī)過晚會導(dǎo)致局部纖維化程度加重，加大手術(shù)難度。恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī)有利于部分病人術(shù)后盡早開始輔助化療。因此，在當(dāng)前臨床研究仍有欠缺的背景下，MDT對于新輔助治療的指征把握、方案選擇、療效評估等均有重要作用，所有擬接受新輔助治療的病人均應(yīng)經(jīng)過MDT討論，制訂個體化的新輔助治療方案。三、胰腺癌的微創(chuàng)治療微創(chuàng)手術(shù)是近年來胰腺癌手術(shù)治療的一大突破，在一定程度上改變了胰腺手術(shù)創(chuàng)傷大、住院時間長的現(xiàn)狀。1994年，Gagner和Pomp[14]報(bào)道首例腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)，開啟了微創(chuàng)胰腺手術(shù)新時代。然而，由于手術(shù)難度大、手術(shù)時間長、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，微創(chuàng)胰腺手術(shù)未能大規(guī)模普及。近十年來，得益于腹腔鏡器械的更新和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，微創(chuàng)胰腺手術(shù)逐漸應(yīng)用于胰腺癌外科治療。（一）胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)的指征把握手術(shù)指征一直是胰腺癌外科治療的核心問題，微創(chuàng)胰體尾切除術(shù)（minimallyinvasivedistalpan-createctomy,MIDP）由于手術(shù)方式相對簡單，不涉及消化道重建，在胰腺癌病人中已廣泛開展。而微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)（minimallyinvasivepancreatico-duodenectomy,MIPD）切除范圍廣、步驟復(fù)雜，對術(shù)者提出了更高的要求，手術(shù)指征的把握至關(guān)重要。除了篩選符合條件的病人，MIPD還要求術(shù)者有豐富的開放手術(shù)經(jīng)驗(yàn)及良好的腹腔鏡操作水平，且需要團(tuán)隊(duì)支持及相關(guān)設(shè)施配備。2019年國際微創(chuàng)胰腺手術(shù)研究小組發(fā)布《邁阿密胰腺微創(chuàng)手術(shù)國際循證指南》指出：MIPD與開放胰十二指腸切除術(shù)均適用于胰腺癌治療，但MIPD應(yīng)在高流量胰腺中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科醫(yī)師完成［15］。因此，微創(chuàng)胰腺手術(shù)指征應(yīng)遵循循序漸進(jìn)原則，根據(jù)腫瘤大小、位置等因素及術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線謹(jǐn)慎開展。（二）胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)的安全性安全性是胰腺癌微創(chuàng)治療的關(guān)注熱點(diǎn)之一，也是早期限制胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)發(fā)展的重要因素。MIDP在術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等方面不劣于開放手術(shù)，手術(shù)安全、可行。法國一項(xiàng)納入2753例胰體尾癌病人的大樣本回顧性研究結(jié)果顯示：與開放手術(shù)比較，腹腔鏡胰體尾切除術(shù)后住院時間更短、術(shù)中出血量更少，術(shù)后90d病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。相比于MIPD在胰腺癌中的安全性仍有爭議。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB數(shù)據(jù)庫）研究結(jié)果顯示：MIPD的術(shù)后30d病死率明顯高于開放手術(shù)，手術(shù)安全性受到質(zhì)疑［17］。西班牙單中心隨機(jī)對照研究（PADULAP研究）結(jié)果顯示：腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopicpancreatoduo-denectomy,LPD）后住院時間更短，術(shù)后Z3級并發(fā)癥發(fā)生率更低，術(shù)后胰痿發(fā)生率與開放手術(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但手術(shù)時間明顯延長且中轉(zhuǎn)開腹率較高，可能與術(shù)者未完全度過學(xué)習(xí)曲線有關(guān)［18］。我國一項(xiàng)納入1029例病人的多中心回顧性研究結(jié)果顯示：LPD具有良好的手術(shù)安全性，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與術(shù)者學(xué)習(xí)曲線密切相關(guān)［19］。當(dāng)前針對胰腺癌病人微創(chuàng)手術(shù)開展的臨床研究數(shù)量較少，多數(shù)研究中胰腺癌病人占比較低，難以真實(shí)反映微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌中的作用。因此，微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌病人中的療效仍需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。（三）胰腺微創(chuàng)手術(shù)的腫瘤根治性胰腺微創(chuàng)手術(shù)的腫瘤根治性仍然有較大爭議。盡管多個回顧性研究結(jié)果顯示：MIPD與開放手術(shù)在R0切除率及淋巴結(jié)清掃率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但回顧性研究常存在選擇偏倚，仍需要前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證［20-22］。歐洲多中心回顧性研究（DIPLOMA研究）對1212例病人進(jìn)行傾向性匹配研究，其結(jié)果顯示：MIDP組R0切除率更高，但淋巴結(jié)清掃及腎周筋膜切除率低于開放手術(shù)［20］。為了進(jìn)一步提升胰體尾癌的根治效果，2014年Lee等［21］提出腹腔鏡根治性順行性模塊化胰脾切除術(shù)（laparoscopicradicalantegrademodularpancreato-splenectomy,LRAMPS）的延世標(biāo)準(zhǔn)?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示：LRAMPS與開放根治性順行性模塊化胰脾切除術(shù)在R0切除率、淋巴結(jié)清掃率及病人遠(yuǎn)期生存方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。但目前關(guān)于LRAMPS的大宗病例報(bào)道及前瞻性研究仍十分缺乏，需要更高質(zhì)量的臨床研究驗(yàn)證。筆者認(rèn)為：盡管微創(chuàng)手術(shù)在胰腺外科中的應(yīng)用逐漸成熟，但在胰腺癌病人中的應(yīng)用仍充滿挑戰(zhàn)。欣慰的是，國內(nèi)多個胰腺中心已經(jīng)積累了豐富的微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，多個胰腺中心已有>500例的病例報(bào)道，極大推動了我國胰腺癌微創(chuàng)治療進(jìn)展。（四）胰腺癌的術(shù)后輔助治療化療是胰腺癌術(shù)后輔助治療的主要手段，盡管方案眾多，但由于胰腺癌獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，效果突出的化療方案屈指可數(shù)。2010年后，F(xiàn)OLFIRINOX方案成為胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，較大程度提升了胰腺癌的化療效果。但這種聯(lián)合化療方案毒性較大，對病人體能狀態(tài)要求高，限制了其在我國胰腺癌病人尤其是術(shù)后病人中的應(yīng)用。新型化療方案吉西他濱聯(lián)合白蛋白納米紫杉醇的療效與FOLFIRINOX方案相仿，能夠起到去間質(zhì)作用，為胰腺癌的治療帶來希望［23］。此外，2016年《TheLancet》發(fā)布的NAPOLI-1研究中，脂質(zhì)體伊立替康能夠明顯延長以吉西他濱為基礎(chǔ)化療方案治療失敗后轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的總體生存時間和無進(jìn)展生存時間，這是近年少有的化療藥物研發(fā)新進(jìn)展［24］。盡管靶向、免疫治療在其他腫瘤治療中已取得重大進(jìn)展，但在胰腺癌中的治療效果卻不理想。值得注意的是，針對胚系BRCA突變的PARP抑制劑奧拉帕利在轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人中獲得較為理想的療效，為胰腺癌的靶向治療帶來新希望［25］。但BRAC突變的胰腺癌病人比例低，該方案對提升胰腺癌整體預(yù)后效果有限，仍需要尋找更有意義的治療靶點(diǎn)。筆者認(rèn)為：盡管近年來胰腺癌術(shù)后輔助治療取得一定進(jìn)展，但仍有較大提升空間，需要外科醫(yī)師通過MDT為病人尋找最佳治療方案。五、胰腺癌外科治療發(fā)展的思考（一）建立以外科為中心的多學(xué)科綜合治療體系MDT的普及需要外科醫(yī)師改變治療觀念，由傳統(tǒng)手術(shù)治療向多學(xué)科參與的全程、個體化、綜合治療模式轉(zhuǎn)變。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也強(qiáng)調(diào)MDT對于胰腺癌診斷與治療的重要性。目前，國內(nèi)夕卜大型胰腺中心多數(shù)已建立較為成熟的MDT團(tuán)隊(duì)，為胰腺癌病人治療提供更全面指導(dǎo)。當(dāng)前胰腺癌的外科治療仍有許多爭議亟待解決，如何充分發(fā)揮MDT優(yōu)勢，彌補(bǔ)傳統(tǒng)外科治療的不足，進(jìn)而建立以外科為中心的多學(xué)科綜合治療體系是所有胰腺外科同道需要共同關(guān)注的課題。（二）開展安全、個體化的微創(chuàng)治療微創(chuàng)胰腺手術(shù)對于加速康復(fù)外科（enhancedrecoveryaftersurgery,ERAS）的實(shí)施具有重要作用，但目前針對胰腺癌病人微創(chuàng)手術(shù)治療的臨床研究數(shù)量仍較少，樣本量不多，微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌病人中的應(yīng)用仍存在爭議。因此，在積極推進(jìn)多中心合作，開展高質(zhì)量臨床研究的同時，還應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征。充分考慮腫瘤位置、大小及病人一般情況，制訂個體化的微創(chuàng)治療方案，必要時經(jīng)MDT討論。尤其是行新輔助治療后的病人更需要謹(jǐn)慎開展微創(chuàng)手術(shù)，避免盲目追求微創(chuàng)，保障病人安全。（三）制訂精準(zhǔn)化輔助治療方案胰腺癌病人個體異質(zhì)性較大，基因突變情況復(fù)雜，單純通過組織病理學(xué)檢查結(jié)果或病人體能狀態(tài)選擇治療方案難以實(shí)現(xiàn)療效最大化。在精準(zhǔn)醫(yī)療飛速發(fā)展的今天，利用基因測序技術(shù)為病人選擇合適的治療方案將