化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性技術指導原

化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則上海市食品藥品包裝材料測試所梁iangwei@概述相容性研究的基本思路相容性研究的主要內容相容性試驗內容與分析方法試驗結果分析與安全性評價概述包裝系統(tǒng)：容納和保護活性物質或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風險的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。本指導原則主要針對直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進行闡述，主要闡述內容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。概述本指導原則基于《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）借鑒國外相關的指導原則及有關專著根據我國藥物研發(fā)的實際情況制定的相容性研究的基本思路容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產生安全性風險的過程。包括包裝材料對藥品的影響，及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程，包括影響因素試驗、加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗。通過相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質量或包裝材料功能性的變化。除藥品對包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行；通過相容性研究，選擇并確認包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程；3）分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取研究；4）進行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；5）對可提取物或制劑中的浸出物進行安全性評估；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結論。相容性研究的主要內容藥品與包裝材料相容性研究的內容主要包括三個方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗），安全性研究。相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。1.提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗；目的是通過提取試驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據安全性評估結果（分析評價閾值AET）選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法，并應進行方法學驗證，以證實所用方法可靈敏、準確地檢出相應的可提取物。2.相相互互作作用用研研究究相互互作作用用研研究究由由遷遷移移試試驗驗和和吸吸附附試試驗驗組組成成。。遷遷移移試試驗驗用用于于監(jiān)監(jiān)測測從從包包裝裝材材料料中中遷遷移移并并進進入入至至制制劑劑中中的的物物質質；；吸吸附附試試驗驗則則用用于于評評價價由由于于吸吸附附或或吸吸附附作作用用可可能能引引發(fā)發(fā)的的活活性性成成分分或或功功能能性性輔輔料料含含量量的的下下降降情情況況。。有些相互作用用可在包裝適適用性研究階階段發(fā)現，有有些相互作用用則在穩(wěn)定性性研究中方才才顯現。如在在穩(wěn)定性研究究中發(fā)現藥品品與包裝材料料發(fā)生相互作作用并對藥品品的質量或安安全性產生影影響時，則應應查找原因并并采取相應的的措施；如變變更包裝，或或是變更貯藏藏條件等。通過加速或長長期留樣的穩(wěn)穩(wěn)定性試驗增增加相應的檢檢測目標化合合物（源于對對包裝組件材材料組成的了了解或是由提提取研究獲得得的可提取物物信息），獲獲得藥品中含含有的浸出物物信息及包裝裝材料對藥物物的吸附數據據（需扣除降降解的含量降降低部分）。。2.1遷移移試驗當提取研究結結果顯示含有有一個或多個個可提取物時時，則有必要要在研發(fā)階段段就進行遷移移試驗，并證證明所用包裝裝材料在擬定定的接觸方式式及接觸條件件下，浸出物物（包括種類類和含量）不不會改變制劑劑的有效性和和穩(wěn)定性，且且不至于產生生安全性風險險。通常，提取研研究中采用的的提取溶劑只只是在極性、、pH值及離離子強度等方方面與制劑相相近，因其并并不是制劑的的實際處方，，且制劑中的的活性成分或或者某些輔料料的特性，使使得提取溶劑劑、真實制劑劑與包裝材料料的相互作用用可能不同，，即提取研究究獲得的可提提取物與真實實制劑遷移試試驗獲得的浸浸出物可能不不一致。實際際上，提取研研究的目的是是盡可能多的的了解包裝組組件材料可能能的添加物質質，并據此建建立專屬、靈靈敏、可行的的分析方法；；而遷移試驗驗的目的則是是檢測制劑中中真實的浸出出物情況，并并據此進行安安全性評估。。另應注意的是是，塑料包裝裝材料中某些些組分雖然可可在提取研究究中獲得，但但在遷移試驗驗及穩(wěn)定性試試驗中其并不不會遷移至制制劑中，即是是可提取物而而不是浸出物物。但是，該該物質有可能能在放置過程程中發(fā)生降解解或與其他成成分反應，而而這些降解物物或反應產物物可以遷移至至制劑中。因因此，在進行行提取研究的的基礎上，仍仍應采用制劑劑進行遷移試試驗。遷移試驗所用用的分析方法法通常會采用用提取研究過過程中建立的的分析測試方方法，在進行行浸出物測定定時，一般無無需重復進行行全面的方法法學驗證，但但因浸出物的的濃度往往大大大低于可提提取物，故應應再次確認方方法的靈敏度度（考察方法法的檢測限）），以證實其其靈敏度可以以達到有效檢檢出浸出物的的要求。但當當浸出物與可可提取物種類類不一致時，，即浸出物超超出了可提取取物范疇，可可提取物檢測測方法不適用用時，則應針針對浸出物的的情況建立新新的分析測試試方法，并對對新建方法進進行充分的方方法學驗證，，以確保所建建方法可靈敏敏、準確地檢檢出相關的浸浸出物。如果包裝材料料由不同的材材料分層組成成，則不僅需需要評估最內內層成分遷移移至藥品中的的可能性，還還應考慮中層層、外層成分分遷移至藥品品中的可能性性，同時必須須證明在外層層的油墨或粘粘合劑不會遷遷移入藥品中中。2.2吸附附試驗吸附試驗是對對活性成分或或輔料是否會會被吸附或浸浸入包裝材料料，進而導致致的制劑質量量改變所進行行的研究。通常，吸附試試驗可通過制制劑的穩(wěn)定性性試驗增加相相應的檢測指指標進行。例例如，活性成成分、防腐劑劑、抗氧劑含含量等。3.安全性性研究根據提取研究究獲得的可提提取物信息及及遷移試驗獲獲得的浸出物物信息，分析析匯總可提取取物及浸出物物的種類及含含量，進行結結構鑒定，并并根據結構歸歸屬其毒性風風險級別，通通過文獻及毒毒性數據庫查查詢相關的毒毒性資料，換換算成人每日日允許最大暴暴露量（PermittedDailyExposurePDE），評估估可提取物及及浸出物是否否存在安全性性風險，即根根據測定的可可提取物及浸浸出物水平計計算每日暴露露量與毒理學學評估中得到到的PDE進進行比較，作作出包裝系統(tǒng)統(tǒng)是否與藥品品具有相容性性的結論。如果果文文獻獻及及毒毒性性數數據據庫庫無無相相關關可可提提取取物物及及浸浸出出物物的的毒毒性性資資料料，，則則可可對對相相應應的的可可提提取取物物進進行行安安全全性性研研究究，，得得到到毒毒性性數數據據，，并并換換算算成成人人每每日日允允許許最最大大暴暴露露量量PDE，，評評估估可可提提取取物物及及浸浸出出物物是是否否存存在在安安全全性性風風險險，，作作出出包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)是是否否與與藥藥品品具具有有相相容容性性的的結結論論。。也也可可按按照照推推薦薦的的安安全全性性閾閾值值（（SafetyConcernThreshold，，SCT））0.15ug/日日，，評評估估浸浸出出物物是是否否存存在在安安全全性性風風險險，，作作出出包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)是是否否與與藥藥品品具具有有相相容容性性的的結結論論。。相容性試試驗內容容與分析析方法本章節(jié)主主要針對對相容性性研究涉涉及的提提取研究究、遷移移研究和和吸附研研究試驗驗的設計計，以及及可能用用到的分分析方法法的適用用范圍進進行闡述述。如有有其他合合適的方方法并經經驗證可可行，也也可使用用。值得得注意的的是，包包裝材料料在注冊冊上市前前所進行行的提取取試驗，，其目的的與本指指導原則則強調的的制劑研研究有所所不同，，因此在在選擇提提取溶劑劑和提取取條件時時應有所所側重。。1.1包包裝樣品品前處理理將包裝材材料清洗洗干凈，，濾紙吸吸干后切切成0.5cm×2cm條狀狀，作為為供試品品，放入入密閉容容器內，，加入提提取溶劑劑浸沒供供試品進進行浸提提。可按按表1所所示選擇擇供試品品與提取取溶劑的的加入量量，建議議優(yōu)先選選擇供試試品表面面積與提提取溶劑劑的比例例，當樣樣品的表表面積不不能確定定時，則則按供試試品質量量與提取取溶劑的的比例進進行試驗驗。需要測定定的數據據包括：：包裝樣樣品的尺尺寸（長長、寬、、高、直直徑）；；正常包包裝情況況下藥品品與包裝裝材料直直接接觸觸部分的的面積以以及提取取試驗中中包裝材材料與提提取溶劑劑直接接接觸部分分的表面面積，如如果包裝裝樣品與與提取溶溶劑為雙雙面接觸觸，則應應計算兩兩面的總總面積；；如果采采用多個個包裝容容器組件件，則應應計算樣樣品的總總面積。。包裝材材料與提提取溶劑劑的接觸觸表面積積應高于于包裝材材料與藥藥品的實實際接觸觸面積，，以盡可可能增加加可提取取物的種種類和數數量，模模擬生產產、運輸輸、貯存存和使用用最差的的條件。。1.2選選擇提取取溶劑在包裝材材料注冊冊上市前前，對其其性質進進行全面面評估時時，應采采用多種種性質各各異的提提取溶劑劑對其進進行提取取試驗，，理論上上，提取取溶劑的的性質、、種類和和體積應應包括實實際使用用的所有有狀況。。最理想想的方法法是將塑塑料包裝裝材料完完全溶解解，使可可提取物物最大化化。在對藥物物制劑進進行研究究時，在在結合對對包裝材材料進行行全面評評估的基基礎上，，提取研研究中所所用的提提取溶劑劑性質應應盡可能能與實際際包裝的的制劑相相同或類類似，重重點考慮慮pH、、極性及及離子強強度等因因素，建建議在條條件許可可的前提提下，優(yōu)優(yōu)先選擇擇擬包裝裝的制劑劑或者模模擬藥液液提取劑劑（如不不含藥物物的空白白制劑））作為提提取溶劑劑。這種種情況下下，采用用能將塑塑料包裝裝材料完完全溶解解的提取取溶劑，，盡管能能使可提提取物最最大化，，但是這這種提取取溶劑的的情況遠遠遠超出出生產、、運輸、、貯存和和使用的的實際最最差條件件，一般般不推薦薦使用。。?？蛇x擇擇的提取取溶劑包包括注射射用水、、0.9%氯化化鈉注射射液、pH3.5緩緩沖液、、pH8.0緩沖液液、10%或15%乙乙醇等；；也可根根據制劑劑的特性性選擇其其他適宜宜的提取取溶劑。。1.3確確定提取取條件研究顯示示物質在在高溫狀狀態(tài)下的的遷移速速度要高高于常溫溫或低溫溫狀態(tài)下下。在試試驗時需需要考慮慮生產工工藝中可可能的加加熱因素素，如滅滅菌溫度度和時間間。需要要注意到到，在高高溫條件件下，對對塑料材材料會產產生在常常溫或滅滅菌條件件下不會會發(fā)生的的破壞作作用，因因此需對對提取溫溫度和時時間進行行分析和和考察，，以保證證從包裝裝材料中中提取出出盡可能能多的可可提取物物，但又又不致使使添加物物過度降降解以致致干擾試試驗。建建議在選選擇提取取溫度時時，考慮慮滅菌溫溫度并適適當增加加，但不不應使包包裝材料料產生變變形。比如：某某藥物制制劑采用用121℃，15min作為為滅菌條條件，在在進行提提取試驗驗時，提提取條件件的強度度應高于于該滅菌菌條件，，可選擇擇121℃，1小時或或適當提提高溫度度，并延延長提取取時間，，或選擇擇其他適適宜條件件作為提提取條件件。4在提取取研究中中應對獲獲得的相相關可提提取物進進行鑒別別、定量量，并預預測潛在在的可浸浸出物，，包括單單體、起起始物質質、殘留留量、降降解物質質、分子子量低于于1000D的的物質的的添加劑劑或助劑劑等的檢檢查。2.相互互作用研研究一般應選選擇包裝裝材料或或包裝容容器本身身進行相相互作用用研究，，并根據據原料藥藥或輔料料的理化化性質以以及制劑劑的特點點確定相相互作用用研究的的具體內內容以及及試驗強強度，相相互作用用研究考考察項目目可分為為物理、、化學、、生物等等幾個方方面。應應至少采采用3批批制劑與與1批包包裝材料料進行研研究。2.1.1確確定遷移移試驗條條件確定遷移移試驗條條件時，，應充分分考慮藥藥品在生生產、貯貯存、運運輸及使使用過程程中可能能面臨的的最極端端條件。。一般建建議選擇擇該藥品品上市包包裝的最最高濃度度條件下下，加速速穩(wěn)定性性試驗以以及長期期穩(wěn)定性性試驗的的條件下下進行試試驗。在在對不同同濃度的的產品進進行研究究時，可可采用矩矩陣法進進行試驗驗。2.1.2考察察時間點點考察時間間點的設設置應基基于對藥藥品包裝裝材料性性質的認認識，包包裝材料料與藥品品相互影影響的趨趨勢而設設置。一一般可參參考影響響因素試試驗、加加速穩(wěn)定定性試驗驗以及長長期穩(wěn)定定性試驗驗的考察察時間點點進行設設置，至至少應包包括起點點和終點點，中間間點可適適當調整整。2.1.3考考察項目目一般情況況下，應應根據材材料性質質、藥品品的質量量要求設設置考察察項目。。遷移研研究的考考察項目目除質量量標準規(guī)規(guī)定的項項目外，，還應關關注提取取試驗中中的可提提取物，，以及在在放置過過程中，，材料成成分中的的降解物物質或其其他新生生成物質質。2.1.4考考察樣品品的放置置考察過程程中，藥藥品與包包裝容器器應充分分接觸，，并模擬擬藥品的的實際使使用狀況況，設置置放置位位置時需需充分考考慮密封封件、標標簽或油油墨的接接觸或影影響。2.1.5在在遷移研研究中應應對相關關的浸出出物進行行鑒別、、定量，，并評估估浸出物物的安全全性。2.2吸吸附研研究推薦選擇擇該藥品品加速試試驗以及及長期留留樣試驗驗條件（（溫度和和時間））進行吸吸附試驗驗，通常常可選擇擇加速試試驗以及及長期留留樣試驗驗的考察察時間點點，按照照藥品標標準進行行檢驗，，并根據據考察對對象如功功能性輔輔料等適適當增加加檢驗項項目，主主要對藥藥品以及及擬考察察輔料的的含量、、pH等等項目進進行檢查查?？疾鞓悠菲返姆胖弥靡笈c與遷移研研究相同同。2.3本本底干干擾研究究為排除供供試品本本底的干干擾，在在對塑料料包裝容容器進行行提取試試驗時，，應選擇擇硼硅玻玻璃瓶或或聚四氟氟乙烯瓶瓶，以及及聚四氟氟乙烯或或聚丙烯烯塞，或或其他惰惰性容器器作為隨隨行對照照，但不不宜選擇擇橡膠塞塞作為密密封件。。3.分分析析方法法提取研研究和和相互互作用用研究究應采采用專專屬性性強、、準確確、精精密、、靈敏敏的分分析方方法，，以保保證相相容性性實驗驗結果果的可可靠性性。目目前可可采用用各種種光譜譜、色色譜以以及聯聯用方方法，，分別別用于于檢測測易揮揮發(fā)性性物質質、半半揮發(fā)發(fā)性物物質、、不揮揮發(fā)性性物質質、金金屬元元素、、無機機離子子等組組分。。在進行行定性性研究究時，，一般般可選選擇如如下方方法：：液相相/質質譜（（LC/MS））、液液相/核磁磁（LC/NMR））、氣氣相/質譜譜（GC/MS）、、氣相相/紅紅外（（GC/IR））、離離子色色譜/質譜譜（IC/MS）、、離線線分光光光度度法（（配置置制備備技術術，特特別的的檢測測方法法），，原子子分光光光度度法（（掃描描）等等。在進進行行定定量量研研究究時時，，一一般般可可選選擇擇如如下下方方法法：：總總有有機機碳碳（（TOC））、、總總無無機機碳碳（（TOA））、、氣氣相相/紅紅外外（（GC/IR））、、液液相相/紫紫外外（（LC/UV））、、液液相相/質質譜譜（（LC/MS））、、液液相相/蒸蒸發(fā)發(fā)光光散散射射檢檢測測器器(LC/ELSD））、、離離子子色色譜譜（（IC））、、氣氣相相（（GC））、、氣氣相相/質質譜譜（（GC/MS））、、原原子子分分光光光光度度法法（（特特殊殊物物質質分分析析））等等。。通常常情情況況下下，，氣氣相相/質質譜譜（（GC/MS））可可用用于于對對可可揮揮發(fā)發(fā)或或半半揮揮發(fā)發(fā)有有機機物物進進行行分分析析；；液液相相/質質譜譜（（LC/MS））可可用用于于對對半半揮揮發(fā)發(fā)及及不不揮揮發(fā)發(fā)有有機機物物進進行行分分析析；；離離子子色色譜譜（（IC））可可用用于于對對無無機機陽陽離離子子和和陰陰離離子子進進行行分分析析；；凝凝膠膠排排阻阻色色譜譜（（IEC））可可用用于于對對有有機機酸酸、、堿堿進進行行分分析析；；電電感感耦耦合合等等離離子子體體原原子子發(fā)發(fā)射射分分光光光光度度法法（（ICP-AES））、、電電感感耦耦合合等等離離子子體體原原子子發(fā)發(fā)射射質質譜譜法法（（ICP-MS））可可用用于于測測定定無無機機提提取取物物質質（（微微量量元元素素、、包包括括重重金金屬屬和和硅硅））。。為了了保保證證分分析析方方法法的的可可靠靠性性，，需需對對分分析析方方法法進進行行驗驗證證，，驗驗證證內內容容包包括括：：準準確確度度、、精精密密度度（（重重復復性性、、中中間間精精密密度度和和重重現現性性））、、專專屬屬性性、、檢檢測測限限、、定定量量限限、、線線性性、、范范圍圍和和耐耐用用性性。。由由于于痕痕量量分分析析的的特特殊殊性性，，應應特特別別關關注注分分析析儀儀器器、、各各驗驗證證內內容容的的可可接接受受性性。。試驗驗結結果果分分析析與與安安全全性性評評價價根據據提提取取研研究究及及遷遷移移試試驗驗獲獲得得的的可可提提取取物物、、浸浸出出物物信信息息，，分分析析匯匯總總可可提提取取物物及及浸浸出出物物的的種種類類及及含含量量，，進進行行結結構構鑒鑒定定，，通通過過安安全全性性研研究究分分析析其其安安全全性性風風險險程程度度，，作作出出包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)是是否否與與藥藥品品具具有有相相容容性性的的結結論論。。1、、提提取取試試驗驗1.1如如果果提提取取溶溶液液中中可可提提取取物物為為附附件件4所所列列的的常常用用添添加加劑劑，，且且其其含含量量不不高高于于相相應應的的限限度度要要求求時時，，可可認認為為包包裝裝材材料料與與藥藥品品具具有有相相容容性性。。1.2如如果果提提取取溶溶液液中中可可提提取取物物非非附附件件4所所列列的的常常用用添添加加劑劑，，需需根根據據文文獻獻或或試試驗驗獲獲得得各各可可提提取取物物的的人人每每日日允允許許最最大大暴暴露露量量（（permitteddailyexposure,PDE））。。1.3如果提提取溶液中可可提取物非附附件4所列的的常用添加劑劑，又不能獲獲得PDE數數據時，其推推薦的安全性性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）為0.15ug/日。1.4根據可可提取物的PDE或SCT、每日最最大用藥劑量量以及制劑包包裝情況（提提取試驗中使使用容器的數數量；與提取取溶劑直接接接觸的表面積積；制劑生產產、運輸、貯貯藏和使用過過程中與藥液液直接接觸部部分的表面積積等）計算每每單個包裝容容器中，各可可提取物的最最大允許的實實際濃度，并并以此作為分分析評價限度度（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）。1.5如果提提取溶液中可可提取物的含含量低于AET，則一般般可認為該可可提取物的量量不會改變藥藥品的有效性性和穩(wěn)定性，，安全性風險險小，則在后后續(xù)的遷移試試驗以及其他他試驗中可簡簡化對該成分分的研究，但但是需要注意意的是仍應該該在后續(xù)的遷遷移研究中對對該成分可能能產生的降解解產物或者相相關產物等進進行考察。如果提取溶液液中可提取物物的含量高于于AET，可可更換包裝材材料或進行相相關的安全性性評價。1.6在提交交注冊申報資資料時，應提提供可提取物物的PDE、、AET等數數據及其計算算過程。如果果認為無需對對某提取物進進行后續(xù)的遷遷移研究，需需提供相應的的支持性數據據以及分析報報告。如果浸出物的的含量高于SCT，建議議更換包裝材材料。在不更更換包裝材料料時，應進行行相關的安全全性評價，評評估可提取物物和/或浸出出物的安全性性風險。如果浸出物含含量高于PDE，則認為為包裝材料與與藥品不具有有相容性，建建議更換包裝裝材料。2、遷移試驗驗遷移試驗結果果可參考以上上提取試驗的的方法進行評評估，如果浸浸出物含量小小于PDE或或SCT時，，則認為浸出出物的量不會會改變藥品的的有效性和穩(wěn)穩(wěn)定性，安全全性風險小，，認為包裝材材料與藥品具具有相容性。。3、如果吸附附試驗結果顯顯示包裝材料料對藥物或輔輔料存在較強強吸附，并對對藥品質量產產生了顯著影影響，建議更更換包裝材料料。取溶劑通常應應具有與制劑劑相同或相似似的理化性質質，重點考慮慮pH、極性性及離子強度度等；提取條條件一般通過過提高加熱溫溫度和延長加加熱時間的方方式盡量多地地提取出包裝裝材料中的可可提取物；同同時還應注意意提取材料的的制備及與提提取溶劑適宜宜的計量配比比，即材料的的表面積（或或重量）與溶溶劑的體積比比。歐盟相關規(guī)定定

——直接接觸的塑塑料包裝的的指南直接接觸的塑塑料包裝材料料的指南指南目的：上上市申請所需需提交的材料料指南范圍：直直接接觸活性性物質（藥品品）的塑料材材料；不包含含彈性體、天天然橡膠、合合成橡膠；不不包括瓶蓋系系統(tǒng)的功能特特性。直接接觸的塑塑料包裝材料料的指南上市申請需要要提供的文件件需要遞交申報報的數據提取物研究相互作用研究究毒理學資料藥品制劑用塑塑料包裝口服給藥和非非眼用的局部部用藥吸入、注射給給藥和眼部用用藥固體制劑非固體制劑是不是概述標準概述標準相互作用研究究概述標準提取物研究相互作用研究究毒理學信息固體制劑非固體制劑概述標準如有需要相互作用研究究歐洲藥典、成成員國藥典收收載的材料是不是概述標準相互作用研究究歐洲藥典、成成員國藥典收收載的材料和和/或者食品品包裝法規(guī)相相關材料概述標準提取物研究相互作用研究究毒理學信息需要申報的數數據──標準準（3.2））參照歐洲藥典典或成員國藥藥典的相關章章節(jié)。不被包含在藥藥典中的品種種，應建立企企標。企標在建立時時應考慮藥典典中的通用方方法。企標應涵蓋的的內容材料描述材料鑒別特性，如機械械性能、物理理參數若該材料包裝裝非固體藥品品，企標中應應包含更多內內容。a.主要添加加劑的鑒別，，尤其是可能能遷移的成分分。b.著色劑劑的鑒別c.提取物的的成分和數量量：提取物研研究提取物研究塑料材料盛裝裝活性物質或或藥用產品時時，必須提供供提取物或遷遷移物的毒理理學數據。如果塑料材料料或添加劑在在歐洲藥典或或成員國藥典典中有提及或或被證明適用用于食品包裝裝，則不需要要。對于非常規(guī)塑塑料材料和添添加劑，預期期用途為吸入入，非腸道或或眼科用，即即使被證明適適用于食品包包裝，也要提提供毒理學信信息。提取物研究模擬劑浸泡實實驗加嚴條件以提提高提取效率率選擇合適的溶溶劑，與藥物物性質相似提取物的種類類和數量應在在標準中列出出美國的藥用容容器及瓶蓋系統(tǒng)指指南指南簡介CMCCC（（化學生產控控制聯合委員員會包裝技術術分會），CDER（藥藥品評估和研研究中心），，CBER（（生物制品評評估和研究中中心）聯合起起草。此文件提供了了關于人用藥藥和生物制品品的密封包裝裝申請的基本本準則。必須本著科學學的原則，根根據藥品組成成、劑型、給給藥途徑來選選用包裝。驗驗收準則必須須建立在具體體某個藥品及及其包裝的實實驗數據基礎礎上，并須保保證包裝生產產的質量穩(wěn)定定。包含對包裝過過程的要求相關法規(guī)聯邦食品藥品品化妝品法案案：501/502/505聯邦法規(guī)21CFR.211－CGMP16CFR.1700-1702SpecialPackaging21CFR.174-186IndirectFoodAdditiveRegulationUSP藥品申報需要要提供的包裝裝資料描述適用性資料質量控制資料料穩(wěn)定性數據（（包含包裝））適用性資料保護性1.光照、活活性氣體、透透濕2.溶劑的損損失或泄漏3.微生物污污染安全性1.所有塑料料，粘合劑等等的化學組成成2.提取物橡膠、玻璃、、塑料：USP相關章節(jié)節(jié)的化學分析析塑料和金屬涂涂層：USP生物安全評評價試驗必要時使用藥藥物作為提取取介質有熱滅菌工藝藝塑料、橡膠膠容器分析121℃滅菌菌1小時后得得到的提取物物結果我國的相容性性要求我國：相容性性（Compatibility））考察藥品包裝裝材料與藥物物之間是否發(fā)發(fā)生遷移或吸吸附等現象，，進而影響藥藥物質量而進進行的一種試試驗?？煽丨h(huán)境實驗模型相互的或單方方面的遷移、、變質相容性研究

提取物研究

相互作用研究遷移研究吸附研究提取物研究模擬劑浸泡實實驗確認提取物的的種類，為進一步的的遷移研究做做準備提取物的種類類和數量應在在標準中列出出A原組成成分PrimaryConstituent

配方成分基本成分、添加劑、穩(wěn)定劑等雜質配方成分中的微量組分污染物生產過程引入的物質B次級組成成分SecondaryConstituent降解產物生產過程中由于物理化學作用而產生的物質相互作用研究究相互作用的風風險需要根據據每個藥品進進行廣泛和適適宜的研究。。遷移研究:監(jiān)監(jiān)測塑料中的的物質遷移入入藥品吸附研究:評評價吸附導致致的藥品含量量減少相容性試驗指指導原則YBB00142002加速試驗長期試驗特別要求過程要求必要時考慮使使用過程的相相容性遷移試驗客戶提供產品品基本配方，，如主成分及及添加劑成分分對樣品中的添添加劑成分通通過提取物試試驗進行確認認確定需進行遷遷移試驗的添添加劑成分進行遷移試驗驗材料的組成高分子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加劑酚類抗氧劑非酚類抗氧劑劑除酸劑添加劑常用酚類抗氧氧劑抗氧劑1010：歐洲藥藥典add09四-[β-（（3,5-二二叔丁基-4-羥基苯基基）丙酸]季季戊四醇酯，，C73H108O12，，CAS號：：6683-19-8抗氧劑劑168：：歐歐洲藥藥典add12亞磷酸酸三（（2,4-二叔叔丁基基苯基基）酯酯，C42H63O3P，CAS號：：31570-04-4抗氧劑劑1076：：歐洲洲藥典典add11β-（（3,5-二叔叔丁基基-4-羥羥基苯苯基））丙酸酸十八八碳醇醇酯，，C35H62O3，CAS：：2082-79-3抗氧劑劑330：：歐歐洲藥藥典add101,3,5-三三甲基基-2,4,6-三三[3,5-二二叔丁丁基-4-羥基基芐基基]苯苯，C54H78O3，CAS號號：1709-70-2常用酚酚類抗抗氧劑劑有單獨獨使用用，也也有區(qū)區(qū)分主主次混混合使使用歐洲藥藥典3.1.6（非非腸道道制劑劑及眼眼科制制劑用用容器器用聚聚丙烯烯）對對酚類類抗氧氧劑的的限度度規(guī)定定：單單個不不得過過0.3％％；總總量不不得過過0.3％％常用酚酚類抗抗氧劑劑檢測技技術：：HPLC樣品預預處理理材料中中酚類類抗氧氧劑的的測定定參照照歐洲洲藥典典采用用有機機溶劑劑提取取的方方法，，換用用溶劑劑時考考慮溶溶解度度、提提取效效果等等方法學學驗證證試驗驗重復性性穩(wěn)定性性線性范范圍回收率率最低檢檢測限限定量限限抗氧劑劑168的的穩(wěn)定定性進行24h的穩(wěn)穩(wěn)定性性試驗驗參考相相關文文獻和和試驗驗結果果表明明，抗