兒童膿毒及膿毒癥腦病-講課件

膿毒癥（Sepsis）

膿毒癥相關(guān)性腦病

[sepsisassociatedencephalopathy(SAE)]

田茂強(qiáng)2014-06-12菌血癥敗血癥全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）膿毒癥（Sepsis）膿毒性腦病（SE）主要內(nèi)容全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）

膿毒癥（Sepsis）

基于2012版全身炎癥反應(yīng)綜合癥

（Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）概念SIRS是機(jī)體對各種嚴(yán)重?fù)p傷，包括感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧和再灌注等引起的全身反應(yīng)(失控的非特異/特異性免疫－炎癥反應(yīng))不是一種疾病，是對感染、炎癥和危重癥發(fā)生、發(fā)展機(jī)制提出的新概念病因其他創(chuàng)傷燒傷胰腺炎細(xì)菌其他病毒寄生蟲真菌感染膿毒癥SIRSSIRS的病因及與Sepsis關(guān)系感染所致的為膿毒癥(sepsis)；非感染如創(chuàng)傷、燒傷、窒息等所致臨床表現(xiàn)近似膿毒癥但不應(yīng)稱為膿毒癥，而稱SIRSSepsis=SIRS+infection.至少出現(xiàn)下列四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的兩項(xiàng),其中一項(xiàng)為體溫或白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常1.中心溫度>38.5℃或<36.0℃。2.心動(dòng)過速,平均心率>同年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上(無外界刺激、慢性藥物或疼痛刺激),或不可解釋的持續(xù)性增快超過0.5～4h;或<1歲出現(xiàn)心動(dòng)過緩,平均心率<同年齡組正常值第10百分位以下(無外部迷走神經(jīng)刺激及先天性心臟病,亦未使用β阻滯劑藥物),或不可解釋的持續(xù)性減慢超過0.5h。3.平均呼吸頻率>各年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上,或因急性病程需機(jī)械通氣(無神經(jīng)肌肉疾病也與全身麻醉無關(guān))。4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或下降(非繼發(fā)于化療的白細(xì)胞減少癥),或未成熟嗜中性粒細(xì)胞>10%。Criteriaup-to-date

感染＋SIRS病因及機(jī)制嚴(yán)重膿毒癥診斷嚴(yán)重膿毒癥的定義：膿毒癥誘導(dǎo)的低灌注或臟器功能障礙

膿毒癥誘導(dǎo)的低血壓

乳酸高于正常值上限

尿量<0.5mL/(kg.h)，持續(xù)至少2小時(shí)，盡管已進(jìn)行液體復(fù)蘇

急性肺損傷PaO2/FiO2<250，肺部炎癥不是感染源

急性肺損傷PaO2/FiO2<200，部分炎癥為感染源

尿素氮>2mg/dL或176.8umol/dL

膽紅素>2mg/dL或34.2umol/dL

血小板<100*109/L

凝血功能異常（INR>1.5）膿毒癥的發(fā)病率及死亡率高

Ahighdegreeofmortalityisstillnoted,andthemorbidityratehasbeenincreasingannuallyfromabout1.5%toasmuchas8%.Thehighmortalityratepersistsamongpatientstreatedforsepsis,even1monthto1yearaftertheyleavetheICU膿毒性腦病（SepticEncephalopathy）膿毒癥相關(guān)性腦病[sepsisassociatedencephalopathy(SAE)]膿毒性腦病(septicencephalopathy，SE)是嚴(yán)重膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一。在危重病監(jiān)護(hù)病房內(nèi)十分常見。由于膿毒癥腦病的臨床表現(xiàn)多種多樣且沒有特異性；以及急危重癥患者存在藥物鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣等多種干預(yù)措施；這些在主觀和客觀上均一定程度地造成了對膿毒癥腦病認(rèn)識上的不足和發(fā)病率的低估，進(jìn)一步影響了對膿毒癥腦病的診治。膿毒性腦病

Sepsisistypicallyregardedasbeingcausedbyinfectiousfactors,suchasbacteria,viruses,orfungi;however,encephalopathymayalsooccurwithmetabolicdisordersexposuretotoxinsorradiation,injury,disturbancesinbloodflow,andotherfactors.Amongthemanycomplicationsofsepsis,septicencephalopathy(SE)isconsideredthemostfrequent,anditisestimatedthat9–71%ofpatientswithdiagnosedsepsisexhibitsymptomsofencephalopathy.流行病學(xué)目前，因診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床工作者認(rèn)識的不一，有關(guān)膿毒癥腦病發(fā)病率的報(bào)道存在很大的差別，介于8％一70％，它是內(nèi)科ICU患者最常見的神經(jīng)功能障礙的原因之一。Young等通過隨訪ICU內(nèi)69例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)有20例未并發(fā)腦病，而49例合并不同程度的膿毒癥腦病，且其病死率與腦病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，未并發(fā)腦病者無一例死亡。另有報(bào)道稱膿毒癥患者并發(fā)腦功能異常的比例更是高達(dá)84％?？梢?，膿毒癥腦病的發(fā)生率和病死率均很高。發(fā)病機(jī)制機(jī)制不清楚，主要有以下幾方面：1、炎性反應(yīng)膿毒癥時(shí)，炎性反應(yīng)累及全身，造成廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使微循環(huán)阻塞、組織器官灌注減少；同時(shí)活化的中性粒細(xì)胞聚積，大量產(chǎn)生溶酶體酶和氧自由基等介質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，這是膿毒癥誘發(fā)多器官損害和衰竭的共同機(jī)制。雖然膿毒癥時(shí)腦內(nèi)不出現(xiàn)中性粒細(xì)胞聚積，但并不妨礙炎性遞質(zhì)穿透血一腦脊液屏障。對培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細(xì)胞觀察發(fā)現(xiàn)，雖然TNF、干擾素γ不能對細(xì)胞間緊密連接產(chǎn)生明顯影響，但可通過加強(qiáng)胞飲作用增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使炎性遞質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)。發(fā)病機(jī)制2、腦內(nèi)信號系統(tǒng)的激活腦內(nèi)信號系統(tǒng)主要由兩條通路所介導(dǎo)：即迷走神經(jīng)和腦室周圍器官。一旦發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，激活信號就會(huì)向腦內(nèi)更深的層次擴(kuò)散，包括控制行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主反應(yīng)部位，誘發(fā)炎性遞質(zhì)的合成與釋放。信號通路將直接或問接影響小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，并最終對神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)傳導(dǎo)起調(diào)節(jié)作用。發(fā)病機(jī)制3、神經(jīng)遞質(zhì)失衡這是危重患者出現(xiàn)精神異常的機(jī)制之一。由于神經(jīng)遞質(zhì)釋放及其受體表達(dá)改變，膿毒癥時(shí)膽堿能系統(tǒng)、腦β腎上腺素能系統(tǒng)及γ氨基丁酸系統(tǒng)均受損，這在與行為和情感相關(guān)的結(jié)構(gòu)——皮質(zhì)和海馬中表現(xiàn)尤為突出。同時(shí)，內(nèi)毒素攻擊可損害海馬中突觸傳導(dǎo)和錐體神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性。有證據(jù)表明，NO、細(xì)胞因子和前列腺素可調(diào)節(jié)β腎上腺素能、γ氨基丁酸、膽堿能等系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)。炎性遞質(zhì)的表達(dá)和皮質(zhì)活性的降低與膿毒癥大鼠模型的表現(xiàn)相關(guān)。發(fā)病機(jī)制3、神經(jīng)遞質(zhì)失衡許多資料提示，支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值的降低可能與膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)生有關(guān)。血漿芳香族氨基酸濃度可預(yù)測腦病的嚴(yán)重程度。Freundetal.demonstratedthatsurvivorsofsepsishadhigherlevelsofBCAAsthanthosewhoeventuallydied,suggestingamoreadequateenergysupplyinthesurvivingpatients.Bergetal.furtherexploredtherelationshipbetweenBCAAandAAAinsepsis.AftertheinfusionofE.colilipopolysaccharide(LPS)in12healthyindividuals,theplasmaBCAA/AAAratiodeclined,mainlybecauseofincreasesinserumconcentrationsofPheanddecreasesinconcentrationsofvalineandisoleucine.發(fā)病機(jī)制5、內(nèi)皮細(xì)胞激活和血一腦脊液屏障破壞內(nèi)毒素及多種促炎細(xì)胞因子能激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)黏附分子表達(dá)，并可促進(jìn)IL-1、TNF、IL-6產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)iNOS。這些促炎細(xì)胞因子、NO與周圍腦細(xì)胞相互作用，引起腦內(nèi)炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。內(nèi)皮細(xì)胞激活則造成一系列不良后果：(1)血管緊張度改變，微循環(huán)障礙，以及凝血紊亂致缺血或出血性損害；(2)對氧氣、養(yǎng)分及代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損害；(3)血-腦脊液屏障的破壞，將促使神經(jīng)毒性物質(zhì)通透性增加。據(jù)報(bào)道，膿毒癥患者精神異常與腦血流和氧供改變無明顯相關(guān)性，而與腦血流的自身調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。在膿毒癥動(dòng)物模型中，有人觀察到血一腦脊液屏障破壞；通過腦磁共振掃描檢查，在膿毒癥患者中也得到了證實(shí)。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制相當(dāng)于腦和脊髓中的巨噬細(xì)胞，消除作用，過度激活或失控會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是促炎因子和氧化應(yīng)激的重要來源輔助檢查1、腦脊液檢查腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白含量可輕度升高，細(xì)胞數(shù)量正常，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。有文獻(xiàn)報(bào)道腦脊液壓力正常，但也有病例可出現(xiàn)腦脊液壓力顯著升高。。輔助檢查2、腦電生理學(xué)檢查

對SE的診斷非常有價(jià)值。Young等研究認(rèn)為對臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查的正常的SE患者，腦電圖已可靈敏的檢出其有異常變化，其表現(xiàn)為輕度可逆性彌漫性慢波。他們依EEG的變化，將其分為5級：1級為正常腦電圖；2級表現(xiàn)為過多θ波；3級表現(xiàn)為顯著的δ波；4級表現(xiàn)為三相波；5級表現(xiàn)為抑制或暴發(fā)性抑制波。YoungGB,BoltonCF,ArchibaldYM,AustinTW,WellsGA:Theelectroencephalograminsepsis-associatedencephalopathy.JClinNeurophysiol1992,9:145–152.輔助檢查5級4級3級2級67%50%36%19%腦電圖異常直接與死亡率相關(guān)1級0EEG

Anothermethodusedtoobtainsignificantinformationaboutapatient’smentalstatusiselectroencephalography;Itisamongthemostsensitivediagnostictools,anddisturbancesdetectedbyelectroencephalographycorrelatewellwithSEseverity.Youngetal.ascertainedthattheelectroencephalogramismoresensitivethanclassicclinicalcriteriathatdefinethestateofconsciousness輔助檢查3、頭顱影像學(xué)雖然MRI或CT大量運(yùn)用于診斷膿毒血癥腦病，但較少患者出現(xiàn)異常的頭顱MRI或者CT表現(xiàn)，有些患者可表現(xiàn)為彌漫性腦溝回變淺、腦腫脹等。影像學(xué)檢查對于排除原發(fā)顱內(nèi)疾病具有重要意義。輔助檢查3、頭顱影像學(xué)雖然MRI或CT大量運(yùn)用于診斷膿毒血癥腦病，但較少患者出現(xiàn)異常的頭顱MRI或者CT表現(xiàn)，有些患者可表現(xiàn)為彌漫性腦溝回變淺、腦腫脹等。影像學(xué)檢查對于排除原發(fā)顱內(nèi)疾病具有重要意義。輔助檢查輔助檢查4、神經(jīng)遞質(zhì)的測定腦脊液中芳香旗氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸濃度升高，支鏈氨基酸濃度下降。檢測腦損傷的血清生物標(biāo)志物如神經(jīng)元特異性烯醇酶和S-100β蛋白評估病情。值得注意的是血清S-100β蛋白水平越高，提示SE患者存活時(shí)間越短輔助檢查5、菌培養(yǎng)

通過分析膿毒癥相關(guān)性腦病的嚴(yán)重程度、菌血癥和生存率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦病伴隨膿毒癥時(shí)，Glasgow昏迷評分(GCS)下降而病死率上升，膿毒癥患者中無腦病者血培養(yǎng)陽性率僅13％，而發(fā)生腦病者59％血培養(yǎng)陽性。診斷要點(diǎn)030201膿毒癥基礎(chǔ)病，特別是嚴(yán)重膿毒癥先于其他臟器功能衰竭前的彌散性腦功能障礙伴神經(jīng)功能缺失EEG敏感性較高，頭顱MRI可協(xié)助診斷鑒別診斷盡管膿毒癥腦病具有諸多特點(diǎn)，但其診斷仍然是排它性的，必須建立在排除顱內(nèi)原發(fā)器質(zhì)性病變、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)、呼吸和體溫干擾、低血壓及機(jī)體其他功能紊亂等的基礎(chǔ)上。臨床實(shí)踐中還應(yīng)注意與下列顱內(nèi)急性彌漫性疾病鑒別：急性傳染性腦炎、急性播散性腦脊髓炎和急性中毒性腦病，治療膿毒癥早期以病因治療為主，包括抗生素的合理應(yīng)用、局部膿腫的外科引流等，有效防止膿毒癥腦病的發(fā)生。中期重視膿毒癥腦病的預(yù)測，及時(shí)阻斷進(jìn)程。研究顯示，阻斷膿毒癥腦病發(fā)病機(jī)制的各個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞、分子靶點(diǎn)，如運(yùn)用一氧化氮合成酶(iNoS)抑制劑，動(dòng)物模型顯示iNoS可以減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，但不能改善意識狀態(tài)，且可能加重缺血性腦損傷。下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4等可能是早期治療膿毒癥腦病新的有效武器。治療ExperimentalstudiesshowaprotectiveeffectontheBBBwiththeuseofmagnesium,riluzole,hyperbaricoxygentherapy,calciumchannelblockers,steroids,oranticytokineantibodies。晚期多器官功能障礙階段，膿毒癥腦病作為多器官功能障礙在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體表現(xiàn)，此時(shí)的治療重點(diǎn)則是器官功能的維護(hù)。如果有證據(jù)顯示患者存在腦腫脹或顱內(nèi)壓升高，則可適當(dāng)使用甘露醇或高滲鹽水等脫水劑。利魯唑：能抑制谷氨酸釋放，從而對抗細(xì)胞內(nèi)興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的作用，用于肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的治療，可延長存活期和／或推遲氣管切開的時(shí)間。

。治療糾正常見的代謝紊亂，如電解質(zhì)紊亂、低/高血糖需特別注意的是，目前ICU使用的藥物中很多會(huì)導(dǎo)致急性腦功能障礙，尤其是鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥、抗生素、激素及抗心律失常藥。Ben