合肥工業(yè)大學(xué)藥物化學(xué) 心血管藥物課件

第九章心血管藥物

Cardiovasculardrugs強心藥Cardiotonicagents抗心絞痛藥Antianginaldrugs抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs抗高血壓藥Antihypertensivedrugs降血酯藥Antilipidemicdrugs

抗高脂蛋白血癥藥

Antihyperlipoproteinemicdrugs第一節(jié)強心藥

（CardiacAgents）強心藥（Cardiacagents）：是增強心肌收縮力的藥物，又稱正性肌力藥（InotropicAgents），用于治療心力衰竭。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為強心苷類和非苷類強心藥兩大類。1強心苷類（Cardiacglycosides）作用機理：可抑制Na+/K+-ATP酶，使鈉泵失靈，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增高，興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，增強心肌收縮力。1)由糖苷基與配糖基兩部分組成2)糖苷基部分影響①以1,4-糖苷鍵連接；②糖苷基本身并無活性。1.1結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系地高辛Digoxin3)配糖基部分影響①甾核立體構(gòu)象：順－反－順②17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)卡烯內(nèi)酯Cardenolide蟾二烯羥酸內(nèi)酯Bufadienolide17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)；內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，則活性降低；雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性。③羥基取代通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活。

羥基取代通常14位有OH，若脫水成雙鍵（△8,14or△14,15）則失活。C14應(yīng)保持sp3雜化。在甾核的其它位置上引入OH，極性增強，口服吸收降低?？梢郧八幓甚?。⑤引入雙鍵△5,6和△16,17保留作用；△8,9喪失強心作用。2.1磷酸二酯酶抑制劑

PDEIPhosphodiesteraseInhibitors2非苷類強心藥（Nonglycosidecardiacagents）

按作用方式不同又分為磷酸二酯酶抑制劑、β-受體激動劑和鈣敏化藥。作用機理：選擇性抑制磷酸二酯酶，阻礙心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加激活多種蛋白酶，使心肌膜上鈣通道開放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，增加心肌收縮力。氨力農(nóng)Amrinone米力農(nóng)Milrinone依洛昔酮Enoximone匹洛昔酮Piroximone主要興奮β1-受體，激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，增強心肌收縮力。代表藥物：

鹽酸多巴酚丁胺(Dobutaminehydrocholoride)化學(xué)名：

(±)-4-[2-[[3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽。手性：含一個手性碳，左旋體選擇性激動β1受體和激動1受體,右旋體選擇性激動β1受體和阻滯1受體。藥用外消旋體。臨床用于治療心衰、休克及術(shù)后低血壓?？诜o效。2.2β-受體激動劑(β-Adrenergicagonists)

是一類能增加肌纖維絲對Ca2+敏感性的藥物，即能使生理濃度的Ca2+游離產(chǎn)生更強的張力，又稱收縮蛋白Ca2+敏感性增強劑。如匹莫苯（Pimobendan）。2.3鈣敏化藥（Calciumsensitizers）第二節(jié)抗心律失常藥物抗心率失常藥(Antiarrhythmicdrugs)分為四類：－I類：鈉通道阻滯劑－II類：β-受體阻滯劑－III類：鉀通道阻滯劑，又稱延長動作電位時程藥物－IV類：鈣通道阻滯劑心率失常(arrhythmic)：心動規(guī)律和頻率異常。心動過速，心動過緩。本節(jié)主要討論：心動過速。課本P270：心肌細(xì)胞動作電位圖。1鈉通道阻滯劑分類1.1鈉通道阻滯劑（I類抗心律失常藥）：分為IA、IB、IC三個亞類。Ia類：抑制鈉通道延長心室復(fù)極期延長心肌有效不應(yīng)期代表藥物：奎尼丁（Quinidine）、普魯卡因胺（Procainamide）。鹽酸美西律（MexiletineHydrochloride）化學(xué)名：(±)-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽手性：含有一個手性碳，藥用外消旋體。作用：IB類抗心律失常藥。對心肌抑制作用微弱。用途：臨床用于治療室性心律失常。Ic類：抑制鈉通道作用較強；抑制心肌自律性和傳導(dǎo)性，明顯延長有效不應(yīng)期。代表藥物：普羅帕酮新藥：鈉通道阻斷劑：IB，IC類IB

、IC類抗心律失常作用，擴張冠脈，解痙1.2鉀通道阻滯劑III類抗心律失常藥：又稱延長動作電位時程藥物。作用：主要通過抑制電位依賴性鉀通道，延長動作電位時程，表現(xiàn)為延長復(fù)極過程而使有效不應(yīng)期明顯延長，從而達(dá)到抗心律失常的目的。代表藥物：胺碘酮、索他洛爾等。鹽酸胺碘酮合成，課本P276。索他洛爾(Sotalol)

化學(xué)名：

d,l-N-[4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺手性：含一個手性碳，藥用d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體組成的外消旋混合物。

d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體具有相似的III類抗心律失常作用。l-異構(gòu)體顯示β-受體阻斷作用。作用：兼有β-受體阻斷作用（II類）和延長動作電位時程（III類）的抗心率失常藥物。用途：臨床用于治療室性及室上性心律失常，具有抗室顫作用。第三節(jié)抗心絞痛藥

Antianginaldrugs硝酸酯及亞硝酸酯類Nitratesandnitrites鈣拮抗劑Calciumantagonists（見抗高血壓藥物）-受體阻斷劑-Blockers（見抗腎上腺素藥物）心絞痛：缺血性心臟病的主要癥狀；是心臟中血氧供需平衡失調(diào)引起。如血氧供應(yīng)不足或心肌耗氧增加等均可引起心絞痛。心絞痛治療：藥物增加供氧量→吸氧；或降低耗氧→抗心絞痛藥物。2.NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細(xì)胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活3.硝酸酯及亞硝酸酯類作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（－SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH3硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物硝酸異山梨酯Isosorbidedinitrate，消心痛1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate

爆炸性，水解性，常溫干燥穩(wěn)定，遇酸、堿、熱易水解。硝酸異山梨酯合成第四節(jié)抗高血壓藥物和利尿藥（AntihypertensiveAgentsandDiuretics）高血壓：動脈血壓超過正常值原發(fā)性高血壓：發(fā)病原因不明，占90％。癥狀性高血壓：腎臟或內(nèi)分泌疾病引起癥狀。血壓影響因素：循環(huán)血量，外周血管阻力，心派出量?？垢哐獕核幬锓诸悾鹤饔糜诮桓猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物；血管擴張藥物；作用腎素－血管緊張素（RAS）藥物；作用于離子通道的藥物；利尿藥及其它藥物。高血壓產(chǎn)生機理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加第一節(jié)抗高血壓藥物

（AntihypertensiveAgents）1交感神經(jīng)藥物中樞神經(jīng)藥物神經(jīng)節(jié)阻斷

β－腎上腺受體拮抗劑

α－腎上腺受體拮抗劑1.1作用中樞神經(jīng)藥物特點：脂溶性好，通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度降壓作用。類型：α2腎上腺素受體激動劑代表藥物：1）可樂定（鹽酸鹽）作用機理：藥物與α2受體結(jié)合后通過神經(jīng)節(jié)，減少外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放而產(chǎn)生降壓作用。N－（2，6－二氯苯基）－4，5－二氫－1H－咪唑－2－氨鹽酸鹽作用：在體內(nèi)代謝為-甲基去甲腎上腺素，作為假遞質(zhì)，通過刺激中樞抑制性-腎上腺素受體（α2受體），抑制交感神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，降低血壓。用途：

適用于中度高血壓，尤其適用于腎性高血壓或伴有腎功能不良的高血壓?；瘜W(xué)名：L-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙氨酸手性：含一個手性碳，藥用左旋體。2）甲基多巴(Methyldopa)中樞受體激動劑因分子中有兩個相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時應(yīng)避光保存。在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物。與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色屬中強度降壓藥甲基多巴Methyldopa1.2作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥

影響去甲腎上腺素、腎上腺素的貯存和再吸收，降低交感神經(jīng)緊張，引起血管舒張。胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine進(jìn)入囊泡置換去甲腎上腺素干擾去甲腎上腺素的釋放，影響毛細(xì)血管收縮。利舍平Reserpine結(jié)構(gòu)特點：六個不對稱碳原子，整個分子呈左旋性；

15、16、20位的H都是順式，為型；

17位的OCH3為型；

16、18位的取代基是順式，為型；

3-H差向異構(gòu)后失效。命名:課本P273。利舍平Reserpine具有弱堿性，pKb=6.6，溶于醋酸；易氧化變質(zhì)，先生成3,4-二去氫利舍平（黃綠色熒光），再生成3,4,5,6-四去氫利舍平（藍(lán)色熒光），進(jìn)一步氧化則生成黃褐色的聚合物。宜避光避熱保存；具酯類結(jié)構(gòu)，酸堿可促其水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸，仍有活性；具吲哚生物堿的呈色反應(yīng)；對輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。具中樞鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。機理：直接松弛血管平滑肌，降低血壓，作用較強，不通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)。2.1鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物苯并肽嗪類：肽屈嗪（Hydralazine）機制：激活A(yù)TP敏感的K＋通道，細(xì)胞中K＋外流，延長K＋通道開放時間，去極化。2、血管擴張藥米諾地爾(Minoxidil)，長壓定血管擴張藥：米諾地爾(Minoxidil)作用：鉀通道開放劑（Potassiumchannelopener）。對小動脈擴張作用強，降低外周阻力作用顯著而持久。用途：用于治療原發(fā)性高血壓，不引起直立性低血壓。三取代胍：

N－氰基－N’－（4－吡啶基）－N’’－（1，2，2－三甲基丙基）胍NO供體藥物，P277

硝普鈉：亞硝酸鐵氰化鈉，在體內(nèi)代謝釋放NO，激活血管平滑肌細(xì)胞。Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑：－抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素II的生成，使血壓下降。－阻止緩激肽分解，保持血管舒張狀態(tài)。血管緊張素II受體拮抗劑：－選擇性阻斷血管緊張素II與血管緊張素II受體（AT1亞型）的結(jié)合而發(fā)揮抗高血壓作用?？垢哐獕鹤饔脵C理羧肽酶A、ACE與底物鍵合模型。羧肽酶A、ACE與琥珀酸衍生物鍵合模型。代表藥物:卡托普利（Captopril）,馬來酸依那普利（Enalaprilmaleate）氯沙坦鉀(Losartanpotassium)纈沙坦（Valsartan）分類：按照藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)帶有巰基的；二羧酸類；帶有磷?；?。3.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑：①含有－SH的ACE抑制劑：卡托普利（Captopril）L-脯氨酸衍生物，有酸性。Mp104~110。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，先導(dǎo)物—九肽替普羅肽。對各型高血壓均有明顯的降壓作用，可減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，而心率無明顯變化。(P282)用于高血壓和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味覺消失，咳嗽，與－SH有關(guān)。

分子中有兩個不對稱碳原子，呈左旋性，為SS構(gòu)型；不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物。鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色構(gòu)效關(guān)系SH置換為OH無活性，L-脯氨酸換成D-脯氨酸活性降低。L-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高引入雙鍵后，成平面環(huán)，可保持活性換成-PO3H2，-CONHOH等基團(tuán)，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強，有利于吸收引入親脂取代基，增強活性，延長作用時間酯化后活性更高，減少不良反應(yīng)，也可用羧基替代合成①2-甲基丙烯酸＋硫羥乙酸得到2-甲基-3-乙酰巰基丙酸；②2-甲基-3-乙酰巰基丙酸酰氯化，再與L-脯氨酸反應(yīng)得酰胺異構(gòu)體混合物；③酰胺異構(gòu)體混合物與二環(huán)己胺成鹽，因其在硫酸氫鉀中的溶解度不同而分離；④堿水解脫去乙?；每ㄍ衅绽?。二羧基類ACE抑制劑：

以羧基與ACE中的Zn2＋配位。二羧基類ACE抑制劑通式

二羧基類ACE抑制劑、血管緊張素IACE相互作用模式。馬來酸依那普利(Enalaprilmaleate)化學(xué)名：

1-[N-[1S-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸馬來酸鹽。手性：分子中有三個手性中心，有旋光性，[]20D為-42.3（1%CH3OH）。依那普利的作用與用途作用：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。是依那普利拉的前藥。在體內(nèi)水解為依那普利拉而發(fā)揮作用，作用比卡托普利強，持續(xù)時間較久。用途：臨床用于各型原發(fā)性高血壓、腎性高血壓和充血性心力衰竭。膦?；怉CE抑制劑課本P289。3.2血管緊張素II受體拮抗劑

由于ACE作用廣泛，在減少血管緊張素II生成的同時，也抑制了緩激肽、腦啡肽等生物活性肽的滅活，會產(chǎn)生咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等副作用。拮抗血管緊張素II與受體的作用，可以中止血管緊張素II的縮血管作用，同時不會影響ACE阻斷與其他底物的作用。第一個AII受體拮抗劑1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物，拮抗血管緊張素II受體，作用弱，選擇性好。（1976年發(fā)現(xiàn)）1988年發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯四氮唑類，特異性阻滯AII受體。1995年氯沙坦上市。氯沙坦鉀(Losartanpotassium)化學(xué)名：

2-丁基-4-氯-1-[對-(鄰-1H-四唑-5-基苯基)芐基]咪唑-5-甲醇單鉀鹽（2-Butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]－imidazole-5-methanolmonopotassiumsalt）作用：非肽類血管緊張素AT1受體拮抗劑。對心收縮功能及心率無明顯影響。口服吸收迅速，可與氫氯噻嗪合用，降壓作用增強。臨床用于治療高血壓。氯沙坦鉀

(Losartanpotassium)

作用：第一個非肽類血管緊張素II受體（AT1）拮抗劑，口服有效。使收縮壓、舒張壓均降低，同時能改善左心室功能，對血漿脂質(zhì)無明顯影響。臨床用于治療高血壓。副作用：使高血壓蛋白原酶－血管緊張素通道減弱有關(guān)。明顯的副作用使干咳和血管性水腫。AII受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系（課本P293）4、鈣通道阻滯劑(CalciumChannelBlockers)4.11,4－二氫吡啶類特點：

1）更高血管選擇性；

2）可針對特定定位血管系統(tǒng)，增加血流量；

3）減少迅速降壓和交感激活的副作用；

4）改善和增強抗動脈粥樣硬化作用。

鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵質(zhì)。鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗氧量。作用：抗心絞痛、抗心率失常、抗高血壓等。二氫吡啶類鈣拮抗劑結(jié)構(gòu)二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物藥名R1R2R3X硝苯地平NifedipineCH3CH3CH32'-NO2尼群地平NitrendipineC2H5CH3CH33'-NO2尼索地平NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32'-NO2尼魯?shù)仄絅iludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33'-NO2二氫吡啶類鈣拮抗劑藥名R1R2R3X尼卡地平NicardipineCH3CH33'-NO2尼莫地平NimodipineCH(CH3)2CH2CH2OCH3CH33'-NO2非洛地平FelodipineC2H5CH3CH32'-Cl,3'-Cl氨氯地平AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22'-Cl二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應(yīng)為低級烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時間。二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系4位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位吸電子基取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。4位S構(gòu)型體活性較強。苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)平面的扭角越小，活性越強?；瘜W(xué)名：

1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯

1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine-3,5-dicarboxylicaciddimethyleste代表藥物：理化性質(zhì)：黃色無臭結(jié)晶粉末，無吸濕性，極易溶于丙酮，幾乎不溶于水。本品在光照和氧化劑存在條件下分別氧化成兩種物質(zhì)，其中光照還將硝基轉(zhuǎn)化為亞硝基。作用與用途二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。主要抑制心肌及血管平滑肌細(xì)胞膜的Ca2+

經(jīng)慢通道內(nèi)流，使血壓下降和冠狀動脈擴張。臨床用于：治療高血壓預(yù)防心絞痛等。代謝合成（2）、苯硫氮卓類

鹽酸地爾硫卓（DiltiazemHydrochloride）化學(xué)名：

(+)-順-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮鹽酸鹽。手性：有2個手性碳，4個立體異構(gòu)體，順式d-異構(gòu)體（2S,3S）活性最高，臨床用2S,3S異構(gòu)體，比旋度+115°～+120°(1%H2O)。高選擇性鈣通道阻滯劑；臨床用于治療心絞痛、高血壓及心律失常。地爾硫卓的體內(nèi)代謝脫O－甲基脫乙?；揘－甲基合成合成鹽酸維拉帕米（VerapamilHydrochloride）（3）、芳烷基胺類化學(xué)名：

()-5-[(3,4-二甲氧苯乙基)甲氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈鹽酸鹽手性：含有手性碳，右旋體比左旋體作用強，藥用外消旋體。作用：苯烷胺類鈣拮抗劑。抑制血管平滑肌細(xì)胞和心肌。抑制心肌慢反應(yīng)動作電位細(xì)胞（如竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞），引起竇性心率減慢和傳導(dǎo)延遲。用途：治療心絞痛、高血壓和心律失常等。（4）、非選擇性鈣離子拮抗劑第五節(jié)利尿藥物利尿藥物抗高血壓機理：①排鈉利水，降低血容量；②降低高血壓患者的腎上腺β2受體密度，使交感神經(jīng)沖動產(chǎn)生的血管收縮作用敏感性降低；③間接使細(xì)胞內(nèi)鈉離子降低，阻止高血壓患者的鈉鈣交換倒流，調(diào)節(jié)血壓。1碳酸酐酶抑制劑（CarbonicAnhydraseInhibitors）

發(fā)現(xiàn)：磺胺類抗炎藥物具有碳酸酐酶抑制作用。

減少H2CO3的形成，使腎小管內(nèi)與Na＋交換的H＋減少，Na＋、HCO3－重吸收減少，Na＋排除量增加產(chǎn)生利尿作用。代表藥物：乙酰唑胺Acetazolamide5-Acetamide-1,3,4-thiadiazole-2-sulfoamide2Na＋－Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑

主要為噻嗪類利尿藥機理：抑制髓袢上升支粗?jǐn)嗥べ|(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管Na＋－Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運，使Na＋重吸收減少，除量增加產(chǎn)生利尿作用。構(gòu)效關(guān)系：

1）2位N上若位H受1位磺?；鶑娢娮幼饔?，呈酸性，與堿反應(yīng)成水溶性鹽而制備注射液；

2）6位為吸電子基時（Cl，CF3），利尿作用增強；

3）7位磺?；恢脫Q除去，活性降低或失活；

4）3,4位飽和鍵時，作用增強10倍；

5）3位引入親脂基團(tuán)，活性增強，作用時間延長。通式：代表藥物：氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide

3Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑作用機理：作用腎髓袢上升支的粗段，抑制Na＋K＋－2Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運，影響尿的稀釋和濃縮功能，排Na＋量可達(dá)原尿的15％，作用快且強，使高效利尿藥。代表藥物：5－（氨基磺酰）－4－氯－2－[（2－呋喃甲基）氨基]苯甲酸2，3－二氯－4－（2－亞甲基丁酰）苯氧乙酸4阻斷腎小管皮Na＋通道藥物作用機理：阻斷官腔側(cè)的Na＋通道而起利尿作用，同時可促進(jìn)K＋重吸收，具有排鈉保鉀作用。代表藥物：螺內(nèi)酯

Spironolactone5鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥作用機理鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥競爭性抑制醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，發(fā)揮保鉀利尿作用。代表藥物第六節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥物L(fēng)ipidRegulators血脂（血漿和血清中的脂質(zhì)）：包括膽固醇、甘油三酯、磷脂及其與載脂蛋白形成的各種可溶性的脂蛋白。血漿中脂蛋白：乳糜微粒（CM）；－極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）；中等密度脂蛋白IDL

高密度脂蛋白（HDL）

血漿和血清中的脂質(zhì)高，在血管壁出現(xiàn)膽固醇和膽固醇酯的粥樣斑塊，是血管壁增厚，官腔縮小，血管失去彈性；影響身體各器官血液供應(yīng)，產(chǎn)生血栓性疾病；如冠心病、高血壓等。1概述自學(xué)：血脂化學(xué)和生物化學(xué)，對掌握調(diào)血脂藥物有重要幫助。(課本P337。）

抗血脂藥物分類：根據(jù)作用機理分為苯氧乙酸類:抑制肝臟甘油三酯的合成、減少甘油三酯的生成；煙酸類：抑制脂肪組織的脂解，使游離脂肪酸的來源減少；羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類：抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)，可有效的限制膽固醇的合成。其它類：2苯氧乙酸類降血酯藥

苯氧乙酸類血脂調(diào)節(jié)藥的作用機制可能與抑制肝臟甘油三酯的合成、減少甘油三酯的生成有關(guān)，或與它們可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有關(guān)。藥物結(jié)構(gòu):①羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件；②脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個烷基取代亦有活性。③分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補。增加苯基數(shù)目，活性有增強的趨勢構(gòu)效關(guān)系和藥物④大部分有效藥物在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對位。⑤芳環(huán)對位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強對乙酰輔酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。⑥在氯貝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平，藥效增強。⑦以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用。代表藥物：氯貝丁酯Clofibrate化學(xué)名稱：

2－（4－氯－苯氧基）－2－甲基丙酸乙酯；

2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanicacidethylester.作用：抑制膽固醇和甘油三酯合成，增加固醇類排泄;還具有降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶A的作用。氯貝丁酯的代謝

氯貝酸的葡萄糖醛酸的結(jié)合物在肝、腸道中，還會被葡萄糖酯酸水解成氯貝酸。氯貝酸可再次被吸收，形成代謝循環(huán)。吉非齊貝（Gemfibrozil）化學(xué)名稱：

5-(2,5-二甲苯基氧基)-2,2-二甲基戊酸；

5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentannicacid作用與用途：主要通過降低總膽固醇和甘油三酯而達(dá)到降血脂的效果，作用比氯貝丁酯強而持久。3煙酸類降血酯藥煙酸的作用機制：①抑制脂肪組織的脂解，使游離脂肪酸的來源減少，從而減少肝臟合成甘油三酯和VLDL的釋放；②直接抑制肝臟中VLDL和膽固醇的生物合成。

由于煙酸具有較大的刺激作用，通常將其制成酯的前藥使用酯類前藥：煙酸類似物與苯氧乙酸類拼合物

在體內(nèi)可水解成煙酸和氯貝酸分別起作用，也稱為互聯(lián)體前藥。4羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoAreductaseinhibitors①羥甲戊二酰輔酶A還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶;②羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥；③是有一定的肝臟毒性。羥甲戊二酰輔酶A還原酶HMG-CoA：催化-羥基--甲基戊二酰輔酶A還原為甲羥戊酸。Acetyl-CoAAcetylacetyl-CoAHMG-CoA羥甲戊二酰輔酶AMevalonate甲羥戊酸IsopentenylpyrophosphateIsopentenyladenineFarnesylpyrophosphateCoenzymeADolichol角鯊烯CholesterolHMG-CoAreductaseHMG-CoA還原酶抑制劑作用機理美伐他?。∕evastatin）：

1976年日本微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，第一個HMG-CoA還原酶抑制劑，沒有上市。

他汀類HMG-CoA還原酶抑制劑具有環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，體內(nèi)代謝開環(huán)，與HMG-CoA還原酶四面體結(jié)構(gòu)相似，并與其緊密結(jié)合而抑制活性。洛伐他?。↙ov