Chapter 鎮(zhèn)靜催眠藥課件

鎮(zhèn)靜催眠藥楊勝成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室失眠的概念睡眠的EEG分期：發(fā)現(xiàn)REM睡眠后:睡眠的EEG分為1、2、3、4階段，成為公認(rèn)的分期：階段1：波明顯減少，出現(xiàn)低幅快波階段2：出現(xiàn)睡眠梭形波(變異的波，13–15Hz，20–40V，0.5–1s)，伴有少量波、波階段3：在波、波為背景的基礎(chǔ)上，有睡眠梭形波階段4：高幅慢波，波超過50％，1.5～2Hz，75V以上EEG的參數(shù)：頻率定義：單位時(shí)間(秒)內(nèi)波的個(gè)數(shù)單位:赫茲(Herz,Hz)EEG頻率的分類波:7.5-13Hz波:14-30Hz波:3.5-7.5Hz波:0.4-3Hz種類頻率(Hz)波幅(uV)主導(dǎo)時(shí)期Alpha7.5-1320-60清醒、放松Beta14-302-20思維活動Theta3.5-7.520-100兒童的支配頻率，在成人隨困倦和注意而增加Delta0.4-320-200深睡，嬰兒支配頻率頻率與波幅整夜中睡眠EEG各階段的持續(xù)時(shí)間及其轉(zhuǎn)化規(guī)律睡眠開始后，EEG變化為階段1234，即隨著睡眠加深，EEG頻率、振幅、波，約需30–45min，然后返回，4321，此時(shí)的階段1是首次開始出現(xiàn)的快速眼動睡眠(REM)，該時(shí)相持續(xù)10–20min，再順序進(jìn)入階段4。一夜中循環(huán)4–5次。越近早晨，最大睡眠深度，不能到階段4。入睡時(shí)的階段1及全部2，3，4均為慢波睡眠除入睡的階段1外，其余的階段1均為快速眼動睡眠慢波睡眠：腦電同步化首次出現(xiàn)的階段1及階段2、3、4均屬慢波睡眠或同步化睡眠腦電特征：在該睡眠時(shí)相，腦電以頻率逐漸減慢、幅度逐漸增高、波所占比例逐漸增多為特征。階段3，4合稱為睡眠功能特征：循環(huán)、呼吸、交感神經(jīng)等系統(tǒng)活動隨睡眠加深而降低，且相當(dāng)穩(wěn)定；肌張力明顯下降但保持一定肌緊張，平均20min調(diào)整睡眠姿勢一次REM期間喚醒，74%-95%正在做夢；SWS期間喚醒，0%-51%做夢。上述現(xiàn)象可能與夢境有關(guān)覺醒狀態(tài)只能進(jìn)入SWS；SWS或REM均可直接覺醒，但REM自動覺醒可能性更大(似乎是最淺的睡眠)；但REM期環(huán)境刺激喚醒閾顯著提高(此角度又是最深的睡眠)。哪一種睡眠更深?－在REM睡眠,睡眠深度不能只用一種參數(shù)說明

焦慮是指在缺乏相應(yīng)的客觀因素下出現(xiàn)的惶惶不安，坐立不定，精神緊張的不愉快情緒狀態(tài)。什么是焦慮？明顯的軀體癥征侯和精神狀態(tài)：◎心率加快呼吸改變◎出汗恐懼緊張◎憂慮失眠(一)苯二氮卓類苯二氮卓類母核【體內(nèi)過程】1.吸收口服吸收良好。肌內(nèi)注射吸收慢而不規(guī)則2.分布與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%；易透過血腦屏障與胎盤屏障3.代謝在肝代謝，代謝產(chǎn)物有活性4.排泄由尿排出作用機(jī)制BZ類的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)。GABAA是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-門控性氯通道。作用機(jī)制

在Cl-通道周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：○γ-氨基丁酸（GABA）○B(yǎng)Z類○巴比妥類（barbiturates）○印防己毒素（picrotoxin）○乙醇（ethanol）

GABAA受體含有14個(gè)不同的亞單位作用機(jī)制GABA作用于GABAA受體，使細(xì)胞膜對Cl-通透性增加，Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起膜超級化，使神經(jīng)元興奮性降低。

BZ類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)。

作用機(jī)制小結(jié)BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAR結(jié)合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內(nèi)流↑

細(xì)胞內(nèi)超極化長效類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效類：氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮短效類：三唑侖具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，是目前臨床最常用的抗焦慮藥。

藥理作用與臨床應(yīng)用2.鎮(zhèn)靜催眠作用明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺醒次數(shù)。主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。臨床應(yīng)用時(shí)治療指數(shù)高，對呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時(shí)對呼吸中樞抑制不明顯.藥理作用與臨床應(yīng)用藥理作用與臨床應(yīng)用2.鎮(zhèn)靜催眠作用選擇性高、安全范圍大、無麻醉作用.呼吸抑制小，不易致呼吸停止.長期應(yīng)用致耐受性和依賴性發(fā)生率低.催眠特點(diǎn)4.中樞性肌肉松弛○有較強(qiáng)的肌肉松弛作用○可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用?！饳C(jī)理：？藥理作用與臨床應(yīng)用不良反應(yīng)

◎中樞神經(jīng)反應(yīng)

連續(xù)用藥：嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降

大劑量：偶致共濟(jì)失調(diào)

◎長期用藥：產(chǎn)生耐受性；甚至成癮

◎過量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑氟馬西尼flumazenil。其他苯二氮卓類P54氯氮Chlordiazepoxide奧沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑侖Estazolam氟西泮Flurazepam三唑侖Triazolam勞拉西泮Lorazepam特點(diǎn)？亞類藥物顯效時(shí)間作用維持時(shí)間主要用途（小時(shí)）（小時(shí)）長效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效可可巴比妥0.252~3抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較劑量小劑量中劑量大劑量中毒量中樞抑制

作用部位抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)

左、右大腦皮層中樞廣泛抑制中樞廣泛深度抑制、致延腦麻痹

作用/應(yīng)用

鎮(zhèn)靜

催眠、抗癲癇、抗驚厥、麻醉前給藥基礎(chǔ)麻醉

麻醉

巴比妥類藥的作用、應(yīng)用淺深藥理作用和臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM抗驚厥、抗癲癇苯巴比妥麻醉前給藥及麻醉增強(qiáng)中樞抑制藥作用作用機(jī)制1.增強(qiáng)GABA作用：

（非麻醉劑量）

延長Cl-通道開放時(shí)間2.擬GABA作用：（較高濃度）即在無GABA時(shí)也能直接增加Cl-內(nèi)流。不良反應(yīng)后遺效應(yīng)（宿醉現(xiàn)象）耐受性—誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝依賴性（習(xí)慣性、成癮性）急性中毒—呼吸衰竭是致死的主要原因誘導(dǎo)肝藥酶巴比妥類藥物中毒的搶救對因治療上吐（高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導(dǎo)瀉）

堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）

強(qiáng)迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）

血液透析

對癥治療

維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。禁忌證支氣管哮喘和顱腦損傷所致的呼吸抑制嚴(yán)重肝功能不全過敏和未控制的糖尿病巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢苯二氮卓類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。藥物對睡眠時(shí)相的影響各不相同兩類鎮(zhèn)靜催眠藥的比較