GM認(rèn)證檢查中關(guān)鍵設(shè)備及工藝的驗(yàn)證3

GMP認(rèn)證檢查中關(guān)鍵設(shè)備及工藝的驗(yàn)證

國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心梁之江主任藥師2002年9月驗(yàn)證的定義

證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動，它涉及到GMP的各個要素。通過驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中與其有關(guān)的機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法等是否達(dá)到了預(yù)期的目的。驗(yàn)證的目的

保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證

指在完成廠房、設(shè)施、設(shè)備的鑒定和質(zhì)控、計量部門的驗(yàn)證后，對生產(chǎn)線所在生產(chǎn)環(huán)境、工藝裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗(yàn)證，確證該生產(chǎn)過程是有效的，且有重現(xiàn)性。驗(yàn)證內(nèi)容

1、空氣凈化系統(tǒng)；2、工藝用水系統(tǒng)；3、生產(chǎn)工藝及其變更；4、設(shè)備清洗；5、主要原輔材料變更。無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證內(nèi)容增加：1、滅菌設(shè)備；2、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。設(shè)備的驗(yàn)證

1、制藥設(shè)備的作用藥品生產(chǎn)工藝是以制藥設(shè)備為支撐的，制藥設(shè)備是制藥企業(yè)實(shí)施GMP的硬件的重要部分，直接影響GMP的貫徹實(shí)施。

設(shè)備的驗(yàn)證

2、設(shè)備驗(yàn)證的作用驗(yàn)證是用文字證明一臺設(shè)備或一項(xiàng)工藝，能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預(yù)定質(zhì)量的產(chǎn)品。制藥設(shè)備的驗(yàn)證，提供了工藝能高度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品的保證。設(shè)備的驗(yàn)證

3、制藥設(shè)備（又稱制藥裝備），包括：

*原料藥機(jī)械及設(shè)備；*制藥機(jī)械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液劑、霜劑、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機(jī)等）；*制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備；*藥品檢驗(yàn)設(shè)備；*藥用包裝機(jī)械設(shè)備；*與制藥設(shè)備連用的計算機(jī)系統(tǒng)；等等。設(shè)備的驗(yàn)證

4、什么是關(guān)鍵設(shè)備?在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備；制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要組成部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。設(shè)備的驗(yàn)證

5、新設(shè)備在投產(chǎn)前須進(jìn)行：設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)。對于所有已經(jīng)確定的操作參數(shù)，能明確和準(zhǔn)確地由在線檢查和成品化驗(yàn)加以鑒定，保證設(shè)備能在正常運(yùn)轉(zhuǎn)范圍內(nèi)達(dá)到規(guī)定的要求。設(shè)備的驗(yàn)驗(yàn)證6、設(shè)備備驗(yàn)證應(yīng)應(yīng)注意的的幾個問問題：（1）設(shè)設(shè)備驗(yàn)證證應(yīng)納入入制藥企企業(yè)整個個驗(yàn)證計計劃中；；（2）對對不同設(shè)設(shè)備應(yīng)詳詳細(xì)地制制定不同同階段的的驗(yàn)證方案；；（3）根根據(jù)設(shè)備備的特性性，制定定再驗(yàn)證證周期；；（4）設(shè)設(shè)備大修修后，對對影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的關(guān)鍵鍵部位進(jìn)行再再驗(yàn)證。。（5）驗(yàn)證文件件及記錄錄作為驗(yàn)驗(yàn)證檔案案，歸檔檔保存。。示例——設(shè)備備清洗驗(yàn)驗(yàn)證1、根根據(jù)《《規(guī)范范》要要求，，更換換品種種時，，要認(rèn)認(rèn)真按清清潔規(guī)規(guī)程對對設(shè)備備、容容器等等進(jìn)行行清潔潔和消毒毒。生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備清清潔是是從設(shè)設(shè)備表表面（尤其其是直直接接接觸藥藥品的的內(nèi)表表面及及各部部件）去去除可可見和和不可可見物物質(zhì)（（活性性成分、輔輔料、、清潔潔劑、、潤滑滑劑、、微生生物及及環(huán)境污污染物物等））的過過程。。為評評價設(shè)設(shè)備清清潔規(guī)程程的效效果，，要進(jìn)進(jìn)行清清潔驗(yàn)驗(yàn)證。。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證2、驗(yàn)驗(yàn)證目目的：：采用化化學(xué)分分析和和微生生物檢檢測方方法檢檢查按清潔潔規(guī)程程清潔潔后，，設(shè)備備上殘殘留的的污染染物量是否否符合合規(guī)定定的限限度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，，避免免更換換品種時，，因設(shè)設(shè)備清清洗不不徹底底殘留留物對對下一一個生產(chǎn)藥藥品造造成污污染，，從而而有效效地保保證藥藥品質(zhì)量。。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證3、設(shè)設(shè)備清清潔規(guī)規(guī)程（（見SOP相相關(guān)關(guān)內(nèi)容容）。。4、驗(yàn)驗(yàn)證指指標(biāo)：：（1））化學(xué)學(xué)指標(biāo)標(biāo)：前前一品品種殘殘留量量少于于其日日劑量的的0.001。。一般般污染染不超超過1××10-5（即10ppm）可可見的的殘留留量痕痕跡。。（2））微生生物指指標(biāo)：：菌落落數(shù)≤≤50個/棉簽簽（300，，000級級潔凈凈區(qū)））。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證5、取取樣部部位：：接觸物物料最最多的的部位位及最最不易易清潔潔的部位（（如高高速混混合制制粒機(jī)機(jī)：內(nèi)內(nèi)側(cè)壁壁、頂頂蓋內(nèi)壁、、攪拌拌槳、、制粒粒刀等等）。。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證6、取取樣及及樣品品處理理用棉簽簽擦拭拭法取取樣。。用含有有乙醇醇（水水、生生理鹽鹽水））的脫脫脂棉棉簽擦拭25cm2區(qū)域面面積積，做做微生生物檢檢查應(yīng)應(yīng)先將鑷子子、棉棉簽消消毒滅滅菌，，用鑷鑷子取取棉棉簽沾沾無菌生生理鹽鹽水，，用4個個棉棉簽共共擦拭拭取樣樣100cm2；做化化學(xué)檢檢查在在每個個部位位取3個個樣樣，計算平平均值值。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證6、取取樣及及樣品品處理理微生物物檢測測：將將取樣樣的4個個棉棉簽放放于20ml無無菌菌生理理鹽水水中，，用超超聲波波洗滌滌2分鐘，，取洗洗滌水水進(jìn)行行微生生物限限度檢檢查。?；瘜W(xué)檢檢測：：將棉棉簽用用乙醇醇（水水）稀稀釋溶溶解、過過濾，，配制制定量量濃度度后用用紫外外分光光光度計測測定吸吸收度度，但但同時時要做做空白白試驗(yàn)驗(yàn)校正。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證7、對對不同同產(chǎn)品品制定定不同同的分分析方方法（1））尋找找該產(chǎn)產(chǎn)品的的最大大紫外外吸收收波長長；（2））作直直線，，進(jìn)行行回歸歸分析析：配配置一一系列不同同濃度度溶液液，分分別測測定吸吸收度度（以以濃度為橫橫坐標(biāo)標(biāo)，以以吸收收度為為縱坐坐標(biāo)））。（（相關(guān)系數(shù)數(shù)γ＞0.99）。。（3））重復(fù)復(fù)操作作檢驗(yàn)驗(yàn)方法法回歸歸率試試驗(yàn)。。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證8、驗(yàn)驗(yàn)證實(shí)實(shí)施產(chǎn)品生生產(chǎn)結(jié)結(jié)束后后，按按該設(shè)設(shè)備清清潔規(guī)規(guī)程清洗后后，按按取樣樣部位位及方方法的的要求求取樣樣檢測。。9、驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)結(jié)果微生物物項(xiàng)目目＜50CFU/棉棉簽；；化學(xué)項(xiàng)項(xiàng)目＜＜100μg/25cm2。示例——設(shè)設(shè)備備清洗洗驗(yàn)證證10、、結(jié)論論符合限限度指指標(biāo)。。該設(shè)備備清潔潔后，，可避避免前前一產(chǎn)產(chǎn)品對對后一產(chǎn)品品的污污染，，可保保證藥藥品質(zhì)質(zhì)量，，予以以確認(rèn)。驗(yàn)證小小組成成員簽簽字。。示例——旋旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)式壓壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證證1、驗(yàn)證項(xiàng)項(xiàng)目名名稱：：旋轉(zhuǎn)式式壓片片機(jī)設(shè)設(shè)備驗(yàn)驗(yàn)證。。2、驗(yàn)驗(yàn)證目目的：：通過對對旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)式壓壓片機(jī)機(jī)設(shè)備備的安安裝、、性能的的確認(rèn)認(rèn)，作作出該該設(shè)備備能適適應(yīng)工工藝的評估估。示例——旋旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)式壓壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證證3、設(shè)設(shè)備驗(yàn)驗(yàn)證（1））予確確認(rèn)：：對照照設(shè)備備說明明書，，考查查該設(shè)備備的主主要性性能參參數(shù)是是否適適合生生產(chǎn)工工藝、、維維修修及及清清洗洗等等要要求求。。予確確認(rèn)認(rèn)的的主主要要考考慮慮因因素素：：設(shè)備備性性能能如如速速度度、、裝裝量量范范圍圍等等；；符符合合GMP要要求求的的材材質(zhì)；；便便于于清清洗洗的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)；；設(shè)設(shè)備備零零件件、、計計量量儀儀表表的的通通用用性性和和標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化化程程度度；；合合格格的的供供應(yīng)應(yīng)商商。。示例例——旋旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)式式壓壓片片機(jī)機(jī)驗(yàn)驗(yàn)證證（1））予予確確認(rèn)認(rèn)：：設(shè)設(shè)備備驗(yàn)驗(yàn)證證的的確確認(rèn)認(rèn)內(nèi)內(nèi)容容：：裝配配質(zhì)質(zhì)量量、、整整機(jī)機(jī)裝裝配配情情況況、、產(chǎn)產(chǎn)品品包包裝裝、、包裝裝箱箱及及箱箱內(nèi)內(nèi)物物品品。。（2））安安裝裝確確認(rèn)認(rèn)：：包包括括計計量量和和性性能能參參數(shù)數(shù)的的確確認(rèn)，，確確定定該該設(shè)設(shè)備備在在規(guī)規(guī)定定的的限限度度和和承承受受能能力力下能能正正常常持持續(xù)續(xù)運(yùn)運(yùn)行行。。示例—旋旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證安裝確認(rèn)的主主要考慮因素素：設(shè)備的規(guī)程是是否符合設(shè)計計要求；設(shè)設(shè)計上計量儀儀表的準(zhǔn)確性和精確度度；設(shè)備安安裝的地點(diǎn)；；設(shè)備與提提供的工程服服務(wù)系統(tǒng)是否匹匹配。安裝確認(rèn)的內(nèi)內(nèi)容：機(jī)器安裝情況況；環(huán)境情況況；空氣潔凈凈度；輔助設(shè)設(shè)施配套情況；機(jī)器器調(diào)試情況；；物料流量、、壓力、充填填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置置；機(jī)器空運(yùn)運(yùn)轉(zhuǎn)試驗(yàn)；空空運(yùn)轉(zhuǎn)狀況；；儀器儀表工工作狀況。示例—旋旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證(3)運(yùn)行確確認(rèn):在完成成設(shè)備安裝確確認(rèn)后,根據(jù)草擬的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程程對設(shè)備的每每一部分及整體進(jìn)行行足夠的空載載試驗(yàn),來確確保該設(shè)備能在要求范范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)運(yùn)行并達(dá)到規(guī)規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。運(yùn)行確認(rèn)的主主要考慮因素素：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程程草案的適用用性；設(shè)備運(yùn)運(yùn)行參數(shù)的波波動性；儀表的可靠性性（確認(rèn)前后后各進(jìn)行一次次校驗(yàn)）；設(shè)設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。示例—旋旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)的主主要內(nèi)容：性能指標(biāo)；最最大工作壓片片力；最大壓壓片直徑、產(chǎn)產(chǎn)量；最大片片劑厚度；最最高轉(zhuǎn)速不低低于額定轉(zhuǎn)速速的95%；軸承在傳動中的升升溫；空載噪噪音；液壓系系統(tǒng)；片劑成成品指標(biāo)、外觀、厚度、、硬度；片重重差異；電器器安全指標(biāo)；；電器系統(tǒng)絕緣電阻、耐耐壓試驗(yàn)、接接地電阻；調(diào)調(diào)節(jié)裝置的性性能；物料流量調(diào)節(jié)裝置置；壓力、充充填、片厚、、速度調(diào)節(jié)裝裝置；安全保護(hù)裝置性能能；壓力、電電流過載保護(hù)護(hù)裝置；故障障報警裝置；壓片工作作室狀況；技技術(shù)、工藝文文件；技術(shù)圖圖紙等。示例—旋旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證（4）性能確確認(rèn)：在運(yùn)行行試驗(yàn)穩(wěn)定的的情況下，對資料匯匯總、分析后后，報請有關(guān)關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批同意，進(jìn)行行性能確認(rèn)。。用空白顆粒粒模擬實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)進(jìn)行試車。性能確認(rèn)的主主要考慮因素素：進(jìn)一步確認(rèn)運(yùn)運(yùn)行確認(rèn)過程程中考慮的因因素；對產(chǎn)品物理外外觀質(zhì)量的影影響，如片面面、重量差異異、顏色均勻勻度等；對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)質(zhì)量的影響，，如溶出度（（或釋放速率率）、含量、、含量均勻度等。示例—旋旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)機(jī)驗(yàn)證性能確認(rèn)的主主要內(nèi)容：片劑質(zhì)量、外外觀、厚度、、硬度；片重重差異；運(yùn)行質(zhì)量；吸吸粉質(zhì)量；充充填質(zhì)量；運(yùn)運(yùn)轉(zhuǎn)質(zhì)量；操作質(zhì)量；維維護(hù)保養(yǎng)情況況；清洗情況況；裝拆情況；保養(yǎng)情況況。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證注射劑是注解解注入人體的的一種制劑，，對質(zhì)量有特殊要要求，除應(yīng)具具有制劑的一一般要求外，還必須須符合如下要要求：1、無菌；2、無熱原原；3、澄澄明度；4、安全性；；5、滲透透性；6、pH值；7、穩(wěn)定性。。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證小容量注射劑劑設(shè)備驗(yàn)證：：對于新設(shè)備要要從訂購到正正式使用與其其他劑型的設(shè)備備一樣分為予予確認(rèn)、安裝裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性性能確認(rèn)四個個階段。對于原有設(shè)備備的再驗(yàn)證或或經(jīng)過檢修更更換部件后的僅僅需運(yùn)行確認(rèn)認(rèn)和性能確認(rèn)認(rèn)，其重點(diǎn)是性能確確認(rèn)。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證小容量注射劑劑常用的主主要設(shè)備有：：洗瓶機(jī)、過濾濾器、灌封機(jī)機(jī)和滅菌設(shè)備備。在進(jìn)行生產(chǎn)工工藝驗(yàn)證前，，必須首先進(jìn)進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證，，以保證生產(chǎn)產(chǎn)正常進(jìn)行，，從而保證產(chǎn)品的的質(zhì)量。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證1、洗瓶系統(tǒng)統(tǒng)驗(yàn)證的主要要內(nèi)容：（1）洗瓶水水的澄明度（（微粒檢查））是否符合注注射用水的澄明度度的要求；（2）壓縮空空氣的塵埃微微粒及潤滑油油是否符合100級潔凈級別的的要求；（3）干燥箱箱或隧道式烘烘箱空載、負(fù)負(fù)載熱分布及及熱穿透試驗(yàn)是否否達(dá)到生產(chǎn)要要求；（4）安瓿玻玻璃瓶灌封注注射用水振搖搖后得到的水水樣，檢查澄明明度及無菌情情況是否符合合要求。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證2、過濾器驗(yàn)驗(yàn)證的主要內(nèi)內(nèi)容：（1）濾棒孔孔徑大小及濾濾速；（2）垂熔玻玻璃濾器孔徑徑大??；（3）微孔薄薄膜濾器的發(fā)發(fā)泡點(diǎn)（壓力力保持試驗(yàn)）及微生生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)（生物指示劑試驗(yàn)）。。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證3、灌封機(jī)系系統(tǒng)驗(yàn)證的主主要內(nèi)容：（1）灌封機(jī)機(jī)藥液灌裝量量差異是否符符合要求？灌裝速度度應(yīng)符合生產(chǎn)產(chǎn)要求，且無濺壁現(xiàn)象；；（2）惰性氣氣體純度在99.9%以以上；（3）安瓿空空間充惰性氣氣體后，殘氧氧量應(yīng)達(dá)到設(shè)計要求求。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證4、滅菌設(shè)備備驗(yàn)證的主要要內(nèi)容：（1）予確認(rèn)認(rèn)：裝量多少少、滅菌過程程中腔室不同位置的的升溫情況、、溫度記錄系統(tǒng)的靈敏度度和可靠性。。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證4、滅菌設(shè)備備驗(yàn)證的主要要內(nèi)容：（2）安裝確確認(rèn)：安裝條條件是否符合合生產(chǎn)廠商的的要求；環(huán)境是是否符合GMP的要求；；電源、真空系統(tǒng)、壓縮縮空氣檢漏系系統(tǒng)是否與設(shè)設(shè)備匹配；各種附件件和備品的規(guī)規(guī)格型號是否否核對登記并符合使使用要求；計計量儀表是否否經(jīng)過校驗(yàn)（測溫元元件及記錄儀儀必須校驗(yàn)））；非關(guān)鍵儀表是否否有適當(dāng)說明明；使用說明明和維修說明書是否否按規(guī)定歸檔檔。示例—小容量量注射劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)證4、滅菌設(shè)備備驗(yàn)證的主要要內(nèi)容：（3）運(yùn)行確確認(rèn)：按操作作規(guī)程操作時時運(yùn)行正常；真空系系統(tǒng)、壓縮空空氣系統(tǒng)是否存在跑冒滴滴漏現(xiàn)象；飽飽和蒸汽通道管路、排氣氣管應(yīng)暢通去去阻；滅菌柜運(yùn)行行所需需的各各種操操作規(guī)規(guī)程已已制定定或已有有草案案。示例——小容容量注注射劑劑的設(shè)設(shè)備驗(yàn)驗(yàn)證4、滅滅菌設(shè)設(shè)備驗(yàn)驗(yàn)證的的主要要內(nèi)容容：（4））性能能確認(rèn)認(rèn)：熱熱分布布試驗(yàn)驗(yàn)；熱穿透透試驗(yàn)驗(yàn)。5、驗(yàn)驗(yàn)證報報告：：上述述各項(xiàng)項(xiàng)工作作結(jié)束束后，，將得到到的數(shù)數(shù)據(jù)和和記錄錄進(jìn)行行整理理，對對確認(rèn)的的內(nèi)容容進(jìn)行行評價價，得得出驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)結(jié)論。工藝驗(yàn)驗(yàn)證1、工工藝藝驗(yàn)證證的定定義：：工藝驗(yàn)驗(yàn)證又又稱過過程驗(yàn)驗(yàn)證，，是指指與藥藥品生產(chǎn)有有關(guān)的的工藝藝過程程的驗(yàn)驗(yàn)證。?！端幤菲飞a(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范》（（1998年修訂））附錄錄一中中強(qiáng)調(diào)調(diào)了““生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝及其其變更更”是藥品品生產(chǎn)產(chǎn)過程程驗(yàn)證證的必必須包包括的的內(nèi)容容。工藝驗(yàn)驗(yàn)證2、常常見的的驗(yàn)證證方式式：根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品工工藝的的要求求以及及原輔輔料變變更、、設(shè)備工工藝變變更等等均需需經(jīng)過過驗(yàn)證證的規(guī)規(guī)定，，可以分為為四種種類型型：（1））前驗(yàn)驗(yàn)證：：正式式投產(chǎn)產(chǎn)前的的質(zhì)量量活動動，是指在在該工工藝正正式投投入使使用前前必須須完成成并達(dá)到設(shè)設(shè)定要要求的的驗(yàn)證證；工藝驗(yàn)驗(yàn)證2、常常見的的驗(yàn)證證方式式（2））同步步驗(yàn)證證：生生產(chǎn)中中在某某項(xiàng)工工藝運(yùn)運(yùn)行的同時時進(jìn)行行的驗(yàn)驗(yàn)證。。從工工藝實(shí)實(shí)際運(yùn)運(yùn)行過過程中獲得得的數(shù)數(shù)據(jù)來來確立立文件件的依依據(jù)，，以證證明某項(xiàng)工工藝達(dá)達(dá)到了了預(yù)定定要求求的活活動；；（3））回顧顧性驗(yàn)驗(yàn)證：：用歷歷史數(shù)數(shù)據(jù)的的統(tǒng)計計分析為基基礎(chǔ)，，證實(shí)實(shí)正式式生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝條件件使用用性的驗(yàn)證證。工藝驗(yàn)驗(yàn)證2、常常見的的驗(yàn)證證方式式（4））再驗(yàn)驗(yàn)證：：一項(xiàng)項(xiàng)工藝藝、一一個過過程、、一個系統(tǒng)統(tǒng)、一一個設(shè)設(shè)備或或一種種材料料經(jīng)過過驗(yàn)證證并在使用用一個個階段段以后后進(jìn)行行的驗(yàn)驗(yàn)證，，證實(shí)實(shí)已驗(yàn)證的的狀態(tài)態(tài)沒有有發(fā)生生飄移移。關(guān)鍵工工序需需要定定期進(jìn)進(jìn)行再再驗(yàn)證證。工藝驗(yàn)驗(yàn)證3、影影響藥藥品質(zhì)質(zhì)量的的因素素：符合《《規(guī)范范》要要求的的生產(chǎn)產(chǎn)條件件（包包括廠廠房和設(shè)設(shè)備；；合理的的工藝藝處方方；嚴(yán)格的的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和準(zhǔn)準(zhǔn)確的的檢驗(yàn)驗(yàn)方法法；而生產(chǎn)產(chǎn)過程程的工工藝驗(yàn)驗(yàn)證卻卻是保保證工工藝重重現(xiàn)性與與穩(wěn)定定性的的有效效手段段。工藝驗(yàn)驗(yàn)證4、工工藝驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)項(xiàng)目的的確定定：根據(jù)具具體產(chǎn)產(chǎn)品的的劑型型及工工藝要要求來來確定定，采采用科學(xué)、、切合合實(shí)際際的驗(yàn)驗(yàn)證方方法，，制定定合理理的驗(yàn)驗(yàn)證標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。如：對對無菌菌藥品品類，，產(chǎn)品品的滅滅菌、、除菌菌過濾濾、設(shè)備的的在線線清洗洗和滅滅菌、、內(nèi)包包裝材材料清清洗和和滅菌、無無菌灌灌封等等的可可靠性性和與與有效效性是是工藝藝驗(yàn)證證的必選選項(xiàng)目目；而而非無無菌藥藥品類類（特特別是是固體體制劑），，設(shè)備備的清清洗工工藝驗(yàn)驗(yàn)證是是防止止更換換品種種時發(fā)發(fā)生交叉叉污染染，保保證產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的的主要要驗(yàn)證證內(nèi)容容。工藝驗(yàn)驗(yàn)證5、工工藝驗(yàn)驗(yàn)證研研究中中考慮慮的因因素：：分析化化驗(yàn)規(guī)規(guī)程、、儀器器校準(zhǔn)準(zhǔn)、重重要的的支持系系統(tǒng)、、操作作人員員的資資格（（素質(zhì)質(zhì)）、、原輔料料和包包裝材材料、、設(shè)備備、設(shè)設(shè)施、、生產(chǎn)產(chǎn)場所（（環(huán)境境）及及產(chǎn)品品實(shí)際際等。。工藝驗(yàn)驗(yàn)證6、工工藝驗(yàn)驗(yàn)證的的側(cè)重重點(diǎn)：：在無菌菌藥品品的各各個劑劑型的的工藝藝驗(yàn)證證中，，滅菌菌工藝的的驗(yàn)證證是重重要的的工作作部分分，而而滅菌菌工藝藝又依依托于于滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備，，因因此此，，滅滅菌菌設(shè)設(shè)備備的的驗(yàn)驗(yàn)證證又又是是滅滅菌菌工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證的的另另一一個個重重要要的的工工作作內(nèi)內(nèi)容容。。對非非無無菌菌藥藥品品，，設(shè)設(shè)備備清清洗洗的的工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證，，是是保保證更更換換品品種種時時不不發(fā)發(fā)生生交交叉叉污污染染，，保保證證產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的重要要工工作作部部分分。。工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證7、、小小結(jié)結(jié)工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證的的內(nèi)內(nèi)容容：：在藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程中中，，以以下下各各方方面面需需要要進(jìn)進(jìn)行行工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證，，并并在在檔檔案案中中有有記記錄錄：：（1））一一些些主主要要的的生生產(chǎn)產(chǎn)與與步步驟驟，，即即對對中中間間體體產(chǎn)產(chǎn)品或或成成品品的的質(zhì)質(zhì)量量要要求求及及特特性性能能造造成成差差異異的的生生產(chǎn)產(chǎn)工序序、、設(shè)設(shè)備備、、分分析析方方法法等等。。要要用用數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)控控制制生生產(chǎn)產(chǎn)工序序，，使使其其處處于于正正常常狀狀態(tài)態(tài)，，使使產(chǎn)產(chǎn)品品符符合合設(shè)設(shè)計計要要求。。工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證7、、小小結(jié)結(jié)工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證的的內(nèi)內(nèi)容容：：（2））對對一一切切新新的的工工藝藝處處方方和和方方法法或或者者改改動老老工工藝藝時時，，應(yīng)應(yīng)連連續(xù)續(xù)進(jìn)進(jìn)行行監(jiān)監(jiān)測測、、檢檢查查，，證明明該該工工藝藝符符合合原原要要求求，，進(jìn)進(jìn)行行再再驗(yàn)驗(yàn)證證。。（3））驗(yàn)驗(yàn)證證工工作作要要按按照照已已確確定定的的方方法法進(jìn)進(jìn)行行并有有詳詳細(xì)細(xì)記記錄錄。。對對所所有有劑劑型型的的產(chǎn)產(chǎn)品品都都要要收集集足足夠夠的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)，，保保證證驗(yàn)驗(yàn)證證工工作作的的準(zhǔn)準(zhǔn)確確性。。工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證7、、小小結(jié)結(jié)工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證的的內(nèi)內(nèi)容容：：（4））對對新新引引進(jìn)進(jìn)的的設(shè)設(shè)備備及及儀儀器器啟啟用用前前，，要驗(yàn)驗(yàn)證證其其是是否否達(dá)達(dá)到到原原設(shè)設(shè)計計的的技技術(shù)術(shù)參參數(shù)數(shù)。。（5））在在同同時時使使用用數(shù)數(shù)臺臺設(shè)設(shè)備備生生產(chǎn)產(chǎn)同同一一批號號的的同同一一產(chǎn)產(chǎn)品品時時，，要要驗(yàn)驗(yàn)證證幾幾臺臺設(shè)設(shè)備備是否具有有同一性性能。工藝驗(yàn)證證7、小結(jié)結(jié)工藝驗(yàn)驗(yàn)證的內(nèi)內(nèi)容：（6）要要經(jīng)常檢檢查各級級人員是是否能遵遵守規(guī)定定的生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量檢驗(yàn)驗(yàn)規(guī)程，，對操作作人員要要驗(yàn)證其其操作的正確性性。（7）主主要原材材料供應(yīng)應(yīng)渠道發(fā)發(fā)生變化化時，要要重點(diǎn)驗(yàn)證是否否符合原原制定的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。（8）稱稱量、測測量、化化驗(yàn)和記記錄設(shè)備備應(yīng)按照照規(guī)定的方法定定時校正正，并保保持校正正記錄。。示例—片片劑工藝藝驗(yàn)證1、粉碎碎工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：速度度、型號號、篩目目、條件件（2）評評估項(xiàng)目目：松密密度、時時間2、予混混合工序序：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：轉(zhuǎn)速速、混合合時間（2）評評估項(xiàng)目目：水分分、含量量工藝驗(yàn)證證3、制粒粒工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：攪拌拌條件及及時間、、干燥溫溫度及時間間、粘合合劑濃度度及用量（2）評評估項(xiàng)目目：水分分、篩目目分析、、松密度度工藝驗(yàn)證證4、總混混合工序序：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：時間間及不同同取樣點(diǎn)點(diǎn)（2）評評估項(xiàng)目目：含量量均勻度度、水分分、粒度度分布、、松密度、色澤澤均勻度度5、壓片片工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：轉(zhuǎn)速速、壓力力、壓片片時間、、每15分鐘鐘取樣一次共共5小小時（2）評評估項(xiàng)目目：外觀觀、片重重差異、、厚度、、硬度、、溶出度、含量量、脆碎碎度工藝驗(yàn)證證6、包衣衣工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：鍋速速、溫度度、噴射射速率、、包衣液濃度及及用量、、手工加加料量加加料間隔隔（2）評評估項(xiàng)目目：片面面、片重重差異、、溶出度度7、包裝裝工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：裝瓶瓶、轉(zhuǎn)速速、時間間、溫度度、濕度（2）評評估項(xiàng)目目：外觀觀、裝量量差異、、含量、、溶出度（或釋釋放速率率）示例—注注射劑工工藝驗(yàn)證證1、洗瓶瓶工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：洗瓶瓶水澄明明度;壓壓縮空氣氣（微粒、潤滑滑油）;干燥箱箱或隧道道式干燥器;安瓿或或玻瓶（2）評評估項(xiàng)目目：微粒粒檢查符符合注射射用水要要求;100級級潔凈級級別要求求;按設(shè)設(shè)備驗(yàn)證要求;澄明度度、微粒粒、無菌菌檢查（染菌菌率＜0.1%）示例—注注射劑工工藝驗(yàn)證證2、配液液及過濾濾工序：：（1）驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目：藥液液;過濾濾器;滅滅菌過濾濾前藥液液（不能滅滅菌查品品）;滅滅菌前藥藥液;管道清洗洗液（2）評評估項(xiàng)目目：澄明明度、pH值、、含量浸浸出性（無異物物浸出））、起泡泡點(diǎn)試驗(yàn)驗(yàn)（孔徑、完整整性）;微生生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（用用于不能滅菌菌產(chǎn)品）;帶菌量（根據(jù)據(jù)產(chǎn)品自定限限度）、細(xì)菌內(nèi)毒素0.25-1EU/ml;澄明度示例—注射劑劑工藝驗(yàn)證3、灌裝工序序：（1）驗(yàn)證項(xiàng)項(xiàng)目：灌封機(jī)機(jī)；灌裝半成成品；惰性氣體；無無菌灌裝（不能滅菌產(chǎn)產(chǎn)品）（2）評估項(xiàng)項(xiàng)目：裝置、、速度、封口口質(zhì)量；澄明度、、裝置、封口質(zhì)量、殘殘氧量；純度99.9%以上、澄澄明度；污染度≤0.1%示例—注射劑劑工藝驗(yàn)證4、滅菌工序序：（1）驗(yàn)證項(xiàng)項(xiàng)目：蒸汽滅滅菌柜；蒸汽汽滅菌熱穿透透試驗(yàn)；挑戰(zhàn)性性試驗(yàn)；滅菌菌物冷卻水質(zhì)量（2）評估項(xiàng)項(xiàng)目：熱分布布試驗(yàn)最冷點(diǎn)點(diǎn)與平均溫度度差＜±2.5℃;無菌保保證值大于6;生物指指示劑試驗(yàn);大腸桿菌＜1CFU/500ml祝大家在GMP認(rèn)證證工作中取得優(yōu)異的成成績9、靜夜四無鄰鄰，荒居舊業(yè)業(yè)貧。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中中黃葉葉樹，，燈下下白頭頭人。。。22:05:1322:05:1322:0512/7/202210:05:13PM11、以我獨(dú)沈沈久，愧君君相見頻。。。12月-2222:05:1322:05Dec-2207-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。22:05:1322:05:1322:05Wednesday,December7,202213、乍見翻翻疑夢，，相悲各各問年。。。12月-2212月-2222:05:1322:05:13December7,202214、他他鄉(xiāng)鄉(xiāng)生生白白發(fā)發(fā)，，舊舊國國見見青青山山。。。。07十十二二月月202210:05:13下下午午22:05:1312月月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月2210:05下下午12月月-2222:05December7,202216、行行動動出出成成果果，，工工作作出出財財富富。。。。2022/12/722:05:1422:05:1407December202217、做前，能夠夠環(huán)視四周；；做時，你只只能或者最好好沿著以腳為為起點(diǎn)的射線線向前。。10:05:14下午午10:05下下午22:05:1412月-229、沒有失敗敗，只有暫暫時停止成成功！。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有結(jié)結(jié)果果，，但但是是不不努努力力卻卻什什么么改改變變也也沒沒有有。。。。22:05:1422:05:1422:0512/7/202210:05:14PM11、