藥物性肝損傷的防治課件

藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷(DILI)DILI：可以定義為一種通過藥物或者草藥導(dǎo)致肝功異?；蚋喂δ苷系K與其他競爭因素合理排除引起的肝損傷。

發(fā)生多于給藥后5-90天，少數(shù)延遲（>1年）。臨床診斷基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。發(fā)生率：1-10/100,000,占急性肝衰竭（ALF）的10-30%，死亡率1%-10%。藥物在肝內(nèi)的代謝藥物脂溶性

水溶性第一相反應(yīng)

P450，氧化、還原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；?、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄原形分子量〈300三相轉(zhuǎn)運蛋白藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用藥物經(jīng)細胞色素P450代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)等結(jié)臺而解毒．并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過與細胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。造成膜的損害、鈣－ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死；親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結(jié)合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產(chǎn)生細胞壞死。藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細胞代謝的某個環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測的，在動物身上可以復(fù)制出來。機體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)包括過敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))。前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細胞凋亡、細胞損傷。后者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測的，在實驗動物模型上也常無法復(fù)制出來。藥物性肝損傷的分類

（國際共識會議意見，1990）

肝損傷：ALT>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項>2×ULN肝細胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5膽汁淤積性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<52006年中國(診斷標準)①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復(fù)的臨床過程④再次用藥反應(yīng)陽性③排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥物除外)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診斷標準的①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)下降≥50％(高度提示)30天內(nèi)下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天內(nèi)下降≥50％(提示)肝細胞性（ＨＣ）肝損傷，膽汁淤積性（ＣＳ）肝損傷，混合性（Ｍｉｘｅｄ）肝損傷藥物性肝損傷可能職業(yè)或環(huán)境毒物NASH非酒精性脂肪性肝炎病因治療：消除各種致肝損害的原因?qū)ΠY治療：降酶、退黃、消除其他癥狀保護肝功能：保護肝細胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進肝細胞生長、協(xié)助解毒功能的藥物

人工肝替代療法綜合治療：上述療法＋營養(yǎng)支持肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植肝損害的基本治療策略

1.仔細詢問藥物過敏史；

2.選擇性用藥；

3.藥物配伍藝術(shù)；

4.減少同時使用的藥物的種類；

5.必要時應(yīng)用保肝藥。

能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；2.抗結(jié)核化療，尤其是多個品種聯(lián)合使用；3.器官移植后使用抗排異藥物；4.長期使用降糖藥；5.長期使用治療甲亢的藥物;6.有基礎(chǔ)肝臟病史的患者抗菌藥？鎮(zhèn)靜安眠藥？解熱鎮(zhèn)痛藥？預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況常見保肝藥物及其作用機制有肝臟疾病者更容易發(fā)生藥物性肝?。核幬镂?、分布、代謝、排泄均異常中晚期肝病患者功能肝細胞減少重型肝炎患者肝細胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性酒精、自身免疫、病毒一個不被重視的問題—肝病基礎(chǔ)天晴甘美的作用機制甘草酸可以抑制TNF-a誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)TNF-aExpBiolMed(Maywood).2007Feb;232(2):235-45甘草酸顯著減少肝臟炎癥介質(zhì)的合成Ref：18H差向異構(gòu)體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。茹仁萍等。藥物研究，2001，10（9）：29LTB4LTC4甘草酸制劑是學術(shù)界高度認可的保肝藥物《非酒精性脂肪性肝病診療指南》異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）

Ⅱ期臨床研究總結(jié)

研究方案研究目的通過與陽性藥硫普羅寧注射液對照，初步探索異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷的安全、有效劑量和療程。研究設(shè)計采用多中心、隨機、雙盲、多劑量、陽性藥平行對照設(shè)計。病例選擇入選標準（1）年齡18~70歲，性別不限；（2）DDW診斷標準評分≥6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP四項指標中一項或一項以上≥2ULN，但TBiL≤3ULN；（4）肝功能評分異常持續(xù)時間不超過3個月；（5）病人能理解并簽署了知情同意書；天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色甘美在降低藥物性肝損害患者ALT、AST速度明顯優(yōu)于硫普羅寧（治療一周后和基線的差值）（P<0.05）U/LALT、AST下降中位數(shù)甘美組顯著高于硫普羅寧組（治療四周）（P<0.05）天晴甘美治療藥物性肝炎臨床療效出色U/L天晴甘美治療藥物性肝炎總有效率100%治療四周后（P<0.05）二期臨床小結(jié)甘美較對照組硫普羅寧更迅速的降低患者的肝功能主要指標：ALT、AST和TBIL治療四周時，甘美下降肝功能的幅度更優(yōu)于硫普羅寧甘美治療四周時總有效率達100%甘美5天肝功能復(fù)常率高于GSH中國校醫(yī)2009年6月第23卷第3期N=50P<0.05甘美各項指標療效均優(yōu)于GSH治療兩周下降幅度的比例（P<0.05）中國社區(qū)醫(yī)師2010年第13期，45-46

N=74總結(jié)天晴甘美（α體甘草酸）肝臟靶向性強腎臟分布低，抗炎作用更強，不良反應(yīng)更低臨床實驗證明，天晴甘美治療藥物性肝病改善肝功能的速度、幅度和有效率均優(yōu)于硫普羅寧/還原性谷胱甘肽針對于臨床出現(xiàn)的肝損傷，可用天晴甘美注