后基因組時(shí)代的生物信息課件

后基因組時(shí)代的生物信息胡艷玲謝瑩HGP——人類(lèi)基因組計(jì)劃這張解剖圖將包括4張小圖，包括了人類(lèi)基因組計(jì)劃的全部主要內(nèi)容，它們分別是遺傳圖（連鎖圖）、物理圖、序列圖和轉(zhuǎn)錄圖。后基因組時(shí)代的生物信息學(xué)2003年HGP測(cè)序工作全部完成后，生命科學(xué)進(jìn)入后基因組時(shí)代。

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后基因組時(shí)代的工作重點(diǎn)是：在整體水平上對(duì)基因組的功能進(jìn)行研究。由此誕生了功結(jié)構(gòu)基因組學(xué)能基因?qū)W，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，又產(chǎn)生了。

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在功能基因組學(xué)的基礎(chǔ)上又產(chǎn)生了蛋白組學(xué)和RNA組學(xué)。第一節(jié)基因組表達(dá)及調(diào)控的研究基因組表達(dá)及調(diào)控在全細(xì)胞的水平，識(shí)別所有基因組表達(dá)產(chǎn)物：※mRNA：cDNA陣列※

蛋白質(zhì)：二維電泳—質(zhì)譜研究生物大分子相互作用： 闡明基因組表達(dá)在發(fā)育過(guò)程中的時(shí)、空的整體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。蛋白質(zhì)組學(xué)： 高通量解析蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，是連接基因組功能研究和新藥開(kāi)發(fā)的橋梁。基因組學(xué)、生物信息學(xué)與新藥研制未來(lái)的藥物研究過(guò)程將是基于生物信息知識(shí)挖掘的過(guò)程數(shù)據(jù)處理和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物作用對(duì)象確定靶目標(biāo)分子針對(duì)靶目標(biāo)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)CDNA微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)資源

※GEO（/geo）

※

ArrayExpress(http://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/)

※SMD（/）除了以上3個(gè)綜合性的基因表達(dá)數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)外，還有一些專(zhuān)門(mén)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)，例如

※YMD(YaleMicroarrayDatabase，/microarray/)

※ArrayDB（/arraydb/）

※BodyMap（http://bodymap.ims.u-tokyo.ac.jp/）

※ExpressDB(/ExpressDB/)

※HuGEIndex(HumanGeneExpressionIndex，/welcome/index.html)基因表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類(lèi)分析聚類(lèi)分析可將具有相似表達(dá)模式的基因聚在一起，分析同類(lèi)基因的功能，并對(duì)未知基因的功能和生物學(xué)特性進(jìn)行推測(cè)。

分層聚類(lèi)分裂或凝聚算法運(yùn)行到某一階段，類(lèi)別劃分結(jié)果達(dá)到聚類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即可停止分裂或凝聚;K-均值聚類(lèi)優(yōu)點(diǎn)：思想簡(jiǎn)單易行,時(shí)間復(fù)雜性接近線(xiàn)性,對(duì)大規(guī)模數(shù)據(jù)的挖掘具有高效性和可伸縮性。缺點(diǎn)：該算法要求預(yù)指定類(lèi)數(shù)，而實(shí)際應(yīng)用中很難預(yù)測(cè)類(lèi)數(shù)，因此需要通過(guò)試誤，即使用多套不同的參數(shù)設(shè)定，比較其結(jié)果，并且從生物學(xué)角度對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。K-均值聚類(lèi)SOM聚類(lèi)SOM（自組織映射）的由來(lái)：

1991，Kohonen提出，模擬人腦中的神經(jīng)元層;人腦中不同的神經(jīng)元區(qū)域負(fù)責(zé)不同的功能;一旦有外部刺激，與刺激相關(guān)的神經(jīng)元會(huì)被激勵(lì)，并且其附近神經(jīng)元也會(huì)受到激勵(lì);SOM聚類(lèi)（一）輸入數(shù)據(jù)獲勝神經(jīng)元臨近神經(jīng)元12SOM聚類(lèi)（二）輸入數(shù)據(jù)獲勝神經(jīng)元臨近神經(jīng)元不同的神經(jīng)元區(qū)域代表不同的輸入數(shù)據(jù)模式34基因網(wǎng)絡(luò)研究的前提假定和基本原理什么是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)？細(xì)胞、DNA、蛋白質(zhì)、基因、基因網(wǎng)絡(luò)為什么要研究基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)？從分子水平認(rèn)識(shí)細(xì)胞組織的功能。我完全不懂生物學(xué)；我為什么要講這個(gè)？了解基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)我們有什么啟發(fā)？基因和蛋白質(zhì)基因網(wǎng)絡(luò)研究的前提假定和基本原理基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是指一組調(diào)控因子如何調(diào)控一套基因表達(dá)的過(guò)程.機(jī)體的功能發(fā)展來(lái)緣于遺傳網(wǎng)絡(luò)間的互作?；蚓W(wǎng)絡(luò)研究的前提假定和基本原理基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究的目的※識(shí)別和推斷基因網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)、特性和調(diào)控關(guān)系※認(rèn)識(shí)復(fù)雜的分子調(diào)控過(guò)程※理解支配基因表達(dá)和功能的基本規(guī)則※揭示基因表達(dá)過(guò)程中的信息傳輸規(guī)律※整體的框架下研究基因的功能近年來(lái)發(fā)表的基于微陣列數(shù)據(jù)進(jìn)行基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析的軟件包基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)整合分析※基因表達(dá)數(shù)據(jù)※DNA序列※轉(zhuǎn)錄因子與順式調(diào)控元件相互作用※蛋白—蛋白相互作用※蛋白在細(xì)胞中的定位等再結(jié)合生物學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可以完善基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。經(jīng)過(guò)若干次的建?！M—實(shí)驗(yàn)循環(huán)可以逼近真實(shí)的生物學(xué)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。文本挖掘的提出※雷諾氏?。菏且环N治療方法和病因?qū)W都未知的血液系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為血液循環(huán)紊亂，血液黏度升高?！渌墨I(xiàn)中發(fā)現(xiàn)食用魚(yú)油可以降低血液黏度?！鵖wanson把這兩種知識(shí)聯(lián)系起來(lái)提出食用魚(yú)油應(yīng)該對(duì)雷諾氏病病人有幫助的假設(shè)。

3年后有人通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)從文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)或者挖掘到以前未知的知識(shí)文本挖掘的方法基于文獻(xiàn)的生物信息分析最重要一點(diǎn)就是如何找出隱含的、具有語(yǔ)義關(guān)聯(lián)的生物概念進(jìn)行下一步的推理，這也是最為復(fù)雜的步驟。主要有以下方法：

※基于統(tǒng)計(jì)的方法

※基于自然語(yǔ)言處理的方法

※基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的方法

※于模式識(shí)別的方法基于統(tǒng)計(jì)方法的文本挖掘基于統(tǒng)計(jì)的方法是通過(guò)詞的共現(xiàn)對(duì)已知基因或者其他生物信息關(guān)系進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到新的基因或生物功能相互作用關(guān)系，或通過(guò)查找彼此間經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)但不是隨機(jī)出現(xiàn)的實(shí)體，進(jìn)而鑒別出關(guān)系。CHAUSSABEL等提出了一種用文獻(xiàn)輪廓挖掘微陣列表達(dá)數(shù)據(jù)技術(shù)PUBGENE(HTTP://WWW.PUBGENE.ORG/）基于自然語(yǔ)言處理的方法基于自然語(yǔ)言處理的系統(tǒng)：通過(guò)分析語(yǔ)法結(jié)構(gòu)進(jìn)行關(guān)系抽取，對(duì)句子從詞法、句法和語(yǔ)義上進(jìn)行解析，把自然語(yǔ)言分解為可以從中提取出關(guān)系的結(jié)構(gòu)。例子：

MedstractEngCG基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的方法關(guān)聯(lián)規(guī)則相對(duì)于其他在基因芯片數(shù)據(jù)分析中使用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)(例如聚類(lèi)分析、主成份分析、因子分析等)而言，能夠推測(cè)基因之間表達(dá)關(guān)聯(lián)關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則一般形式是LHS—RHS。例子：

{geneA↑}→{geneB↑，geneC↓}基于模式識(shí)別的方法基于模式識(shí)別的方法是對(duì)與已知有關(guān)系的實(shí)體相鄰近的文本進(jìn)行模式的抽象，再利用生成的模式對(duì)測(cè)試語(yǔ)料集文本進(jìn)行模式匹配，最終得到基因或蛋白質(zhì)關(guān)系結(jié)果。

例子：

RLIMS—P第三節(jié)分子進(jìn)化和系統(tǒng)發(fā)育分析分子進(jìn)化和系統(tǒng)發(fā)育分析我們學(xué)醫(yī)，又不研究物種，學(xué)進(jìn)化有什么用？廣西地區(qū)動(dòng)物HEV基因型及亞型分布過(guò)度繁殖有限的生活條件+導(dǎo)致生存斗爭(zhēng)+變異導(dǎo)致適者生存+有利性狀遺傳導(dǎo)致生物新類(lèi)型出現(xiàn)達(dá)爾文把這種在生存斗爭(zhēng)中，適者生存、不適者被淘汰的過(guò)程，叫做自然選擇。過(guò)度繁殖生存斗爭(zhēng)遺傳變異適者生存

達(dá)爾文的“自然選擇”學(xué)說(shuō)基因突變1、核苷酸替代、插入/缺失、重組2、基因轉(zhuǎn)換固定在生物個(gè)體以及物種內(nèi)遺傳漂變自然選擇傳遞給后代產(chǎn)生新的形態(tài)、性狀分子系統(tǒng)學(xué)是研究進(jìn)化機(jī)制的一個(gè)重要工具。生物進(jìn)化的分子機(jī)制abcdabcd拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：有根樹(shù)：反映時(shí)間順序無(wú)根樹(shù)：反映距離

理論上，一個(gè)DNA序列在物種形成或基因復(fù)制時(shí)，分裂成兩個(gè)子序列，因此系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)一般是二歧的。一般考慮二歧的樹(shù)結(jié)構(gòu)：二歧樹(shù)分支：內(nèi)部分支外部分支節(jié)點(diǎn)：內(nèi)部節(jié)點(diǎn)外部節(jié)點(diǎn)系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)的種類(lèi)——有根樹(shù)、無(wú)根樹(shù)構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)的數(shù)據(jù)1、特征數(shù)據(jù)(characterdata)：提供了基因、個(gè)體、群體或物種的信息2、距離數(shù)據(jù)(distancedata)或相似性數(shù)據(jù)(similaritydata)：涉及的則是成對(duì)基因、個(gè)體、群體或物種的信息。

距離矩陣距離數(shù)據(jù)可以由特征數(shù)據(jù)計(jì)算得到。反之?系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)的構(gòu)建構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)的數(shù)據(jù)1、特征數(shù)據(jù)(characterdata)：提供了基因、個(gè)體、群體或物種的信息2、距離數(shù)據(jù)(distancedata)或相似性數(shù)據(jù)(similaritydata)：涉及的則是成對(duì)基因、個(gè)體、群體或物種的信息。

距離矩陣距離數(shù)據(jù)可以由特征數(shù)據(jù)計(jì)算得到。反之?系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)的構(gòu)建paralogsorthologs分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析軟件第四節(jié)單核苷酸多態(tài)性與連鎖不平衡人類(lèi)基因組多態(tài)性遺傳信息檢驗(yàn)–風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)研究–臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)換分子遺傳流行病學(xué)Isthereafamilialaggregation?Isitgenetic?Whichgeneticmodel?Whichgenes?ContributioningeneralpopulationClinicalobservationCase-controlstudyTwinstudyAdoptionstudyMigrationstudySegregationstudyLinkagestudyAssociationstudyGene-geneGene-environment基因分型分析DNA序列的變異性人類(lèi)DNA序列99.9%都是一樣的

→3000000核酸存在差異通常定義為多態(tài)性SNP其較低等位位點(diǎn)頻率>1%遺傳變異研究的目的挖掘遺傳性疾病的病因以及預(yù)防預(yù)測(cè)進(jìn)行個(gè)性化醫(yī)療通過(guò)位點(diǎn)確定疾病基因一般術(shù)語(yǔ)連鎖不平衡（LD）在某一群體中，不同座位上某兩個(gè)等位基因出現(xiàn)在同一條單元型上的頻率與預(yù)期的隨機(jī)頻率之間存在明顯差異的現(xiàn)象。微衛(wèi)星標(biāo)記2-4個(gè)核苷酸重復(fù)GAACGTACTCACACACACACACATTTGACTTCGATGATAGATAGATAGATAGATACGT重復(fù)數(shù)(→30)具有高度多態(tài)性均勻分布在整個(gè)基因組通過(guò)PCR就可以鑒別出來(lái)ACGTGTCGGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCGGTCTTAAA

Maternalchromosome

ACGTGTCGGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCTACTTAAA

PaternalchromosomeIndividual1Individual2Individual3SNP單核苷多態(tài)(SNP)單體型57單體型即位于一條染色體上或某一區(qū)域的一組相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)。單體型構(gòu)建分子實(shí)驗(yàn)構(gòu)建單體型費(fèi)用昂貴、耗資大 Genotypes → Haplotypes,twoalternatives SNP1AT AT AT SNP2GC GC CG →統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷單體型更可行。單體型構(gòu)建基于家庭的單體型構(gòu)建分析軟件:Simwalk,Merlin,Genehunter,Allegro...基于非親緣的單體型構(gòu)建沒(méi)有基于家庭可靠EM-算法(期望最大算法)://www-gene.cimr.cam.ac.