甲狀腺及抗甲狀腺藥

甲狀腺激素及抗甲狀腺藥第一頁，共三十七頁。目的與要求

1．掌握硫脲類抗甲狀腺藥的藥理作用及作用機制、臨床應用及應用注意事項。

2．熟悉甲狀腺激素的作用和用途；大劑量碘抗甲狀腺作用的機制、應用、不良反應和注意事項。

3．了解放射性碘與β受體阻斷藥的抗甲狀腺作用和用途。

第二頁，共三十七頁。重點、難點

重點：硫脲類抗甲狀腺藥的藥理作用、作用機制、臨床應用。

難點：甲狀腺激素的合成及各類抗甲狀腺藥的作用環(huán)節(jié)。

第三頁，共三十七頁。

Thetwomajorthyroidhormonesarethriiodothyronine(T3)andthyroxine(T4).Theyareessentialfornormalgrowthanddevelopmentandplayanimportantroleinenergymetabolism.Thepredominantactionsofthyroidhormonesaremediatedbybindingtonuclearthyroidhormonereceptorsandmodulatingtranscriptionofspecificgenes.Antithyroiddrugsconsistofthioureas,iodide,radioiodine(131I)andβ-adrenoceptorantagonist.Thioureasinhibitthesynthesisofthyroidhormones.PropythiouracilcanalsoblocktheconversionofT4toT3inperipheraltissues.KeyConcepts第四頁，共三十七頁。Highconcentrationsofiodideappeartoinfluencealmostallimportantaspectsofiodidemetabolismbythethyroidgland,especiallyincludinganinhibitionofthereleaseofthyroidhormones.131Iexertsadestructionofthyroidglandbybetaparticles.Themajorindicationsforthetherapeuticuseofthyroidhormonesareforhormonereplacementtherapyinpatientswithhypothyroidismorcretinism,andantithyroiddrugsareforthetreatmentofhyperthyroidindividual.KeyConcepts第五頁，共三十七頁。甲狀腺激素

維持機體正常代謝、促進生長發(fā)育所必需的激素1891年Murray用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫（myxedema,甲減）甲狀腺激素包括甲狀腺素T4Thyroxine三碘甲狀腺原氨酸T3triiodothyroxine第六頁，共三十七頁。甲狀腺功能亢進(hyperthyroidism,甲亢)多種原因所致的以甲狀腺激素分泌過多引發(fā)代謝紊亂為特征的綜合癥Graves病毒性彌漫性甲狀腺腫最常見第七頁，共三十七頁。第一節(jié)甲狀腺激素甲狀腺腺泡含碘的甲狀腺球蛋白T4T3水解T3作用強而快T4量較T3多，作用弱而持久第八頁，共三十七頁。一.甲狀腺激素類的化學結構第九頁，共三十七頁。二.甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調節(jié)

（一）合成碘的攝?。杭谞钕傧倥菁毎鲃訑z碘，濃集碘（碘泵）甲狀腺中碘化物濃度為血中25倍，甲亢時為血中的250倍碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物經過氧化酶的作用活性碘與甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基結合生成MIT，DIT縮合（耦聯(lián)）：2DITT4；DIT+MITT3（過氧化酶）第十頁，共三十七頁。

（二）釋放：

胞飲作用，將TG吞入細胞內，經蛋白水解酶水解后釋放（三）調節(jié)：

下丘腦分泌TRH垂體前葉分泌TSHT3、T4合成，甲狀腺增生第十一頁，共三十七頁。第十二頁，共三十七頁。FollicleepithelialcellThyroidfollicleThyroidfollicleThyroidfollicleECSpace

FollicleLumen第十三頁，共三十七頁。anteriorpituitaryparaventricularnucleusHypothalamusAnteriorPituitaryThyroidglandTRH++TSHThyroid-T4,T3-SRIF第十四頁，共三十七頁。三.體內過程

生物利用度：T3為50%-75%，T4為90%-95%,

血漿蛋白結合率高達99%以上

T3與蛋白質的親和力低于T4，其游離量為T4的10倍口服易吸收，T3吸收快，作用強而快，消除慢；T4作用慢而弱，維持時間長t1/2:T3為2天，T4為5天主要在肝、腎線粒體脫碘，與葡糖醛酸或硫酸結合而排泄可通過胎盤、進入乳汁，妊娠和哺乳期應注意第十五頁，共三十七頁。四.藥理作用

維持正常生長發(fā)育

甲狀腺功能低下：小兒呆小病成人黏液性水腫。

促進代謝

提高基礎代謝率，使產熱增多。

提高機體交感—腎上腺系統(tǒng)的感受性

甲亢病人出現(xiàn)神經過敏、多言好動等癥狀，嚴重者可發(fā)生甲亢性心臟病。第十六頁，共三十七頁。五.作用機制

T3與甲狀腺受體結合–調控該受體所中介的基因表達，發(fā)揮作用。甲狀腺激素受體分布于垂體、心、肝、腎、骨骼肌、肺、腸組織，胞膜、線粒體及核內均有分布。甲狀腺激素受體為可結合DNA的非組蛋白，分子量52kD，可能為原癌基因的產物。饑餓、營養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病時受體數(shù)目減少對T3的親和力比T4大10倍與胞核染色質上的受體結合，使RNA多聚酶活性增加，啟動、調控轉錄，增加mRNA及蛋白質合成。第十七頁，共三十七頁。六.臨床應用呆小病

功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā)育仍可正常。黏液性水腫

一般服用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。垂體功能低下的患者宜先用皮質激素再給予甲狀腺激素。單純性甲狀腺腫

以含碘食鹽、食物預防為主，亦可用甲狀腺片作補充治療。T3抑制試驗

對攝碘率高的患者作鑒別診斷用。第十八頁，共三十七頁。甲狀腺激素—不良反應

過量可引起甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應停用甲狀腺激素。糖尿病、冠心病、快速型心律失?；颊呓谩５谑彭?，共三十七頁。第二十頁，共三十七頁。第二節(jié)抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥硫脲類

碘化物復方碘口服液

放射性碘125I

β-腎上腺素受體阻斷劑阿替洛爾美托洛爾

硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑類：甲巰咪唑，卡比馬唑

第二十一頁，共三十七頁。一、硫脲類

硫氧嘧啶類(thiouracils)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑類(imidazoles)甲巰咪唑（他巴唑）卡比馬唑（甲亢平）第二十二頁，共三十七頁。(一)藥理作用1.抗甲狀腺作用對已合成的甲狀腺激素無效，故起效緩慢。一般用藥2～3周；甲亢癥狀開始減輕，1～3個月基礎代謝率才恢復正常;能抑制外周組織的T4轉化為T3，能迅速控制血清中T3水平；長期應用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生。2.免疫抑制作用輕度抑制免疫球蛋白生成第二十三頁，共三十七頁。血液中碘化物碘泵主動攝取進入甲狀腺細胞與TG上的酪aa殘基結合

TSH過氧化物酶

2MITMIT+DIT活性碘或氧化碘中間產物（I+）過氧化物酶

T4

T3硫脲類抑制【作用機制】第二十四頁，共三十七頁。(二)體內過程硫氧嘧啶類藥物

口服吸收迅速，20～30min起效，2h血藥濃度達峰值，吸收率為80%。血漿蛋白結合率約75%，分布于全身各組織，以甲狀腺濃集較多，能通過胎盤，易進入乳汁，主要經肝代謝滅活，t1/2約2h。甲巰咪唑

作用較慢而持久，血漿t1/2為4～9h；卡比馬唑在體內轉化成甲巰咪唑才生效，作用緩慢，不宜用于甲亢危象。第二十五頁，共三十七頁。(三)臨床應用

甲亢內科藥物治療

適用于輕癥和不宜手術或131I治療者，開始治療給大劑量以對甲狀腺激素合成產生最大抑制作用。當基礎代謝率接近正常時，藥量即可遞減，直至維持量，療程1～2年。手術前準備

手術前服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復或接近正常。并于術前2w加服碘劑，以利手術進行及減少出血。

甲狀腺危象的輔助治療

劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素合成。第二十六頁，共三十七頁。(四)不良反應發(fā)生率為3%～12%，以甲硫氧嘧啶發(fā)生率較高。1.一般反應多為胃腸道反應，還有頭痛、關節(jié)痛等。2.過敏反應皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、剝脫性皮炎等。3.粒細胞缺乏癥為最嚴重反應。4.甲狀腺腫和甲狀腺功能減退5.甲狀腺癌、結節(jié)性甲狀腺腫等患者禁用第二十七頁，共三十七頁。二.碘和碘化物

(KI,NaI及復方碘溶液)常用復方碘溶液，又稱盧戈氏液，含碘5%，碘化鉀10%。也有單用碘化鉀或碘化鈉的，《神農本草經》記載用海帶治“癭瘤”，是最早用含碘食物治療甲狀腺病的文獻。第二十八頁，共三十七頁。藥理作用

小劑量補碘，治療單純性甲狀腺腫大劑量–抑制T3、T4釋放抑制甲狀腺蛋白水解酶影響過氧化物酶，抑制甲狀腺素的合成(Wolff-Chaikoff效應)拮抗TSH促進腺體增生的作用，使腺體縮小，血管增生減輕第二十九頁，共三十七頁。臨床應用

單純性甲狀腺腫在單純性甲狀腺腫流行地區(qū)，在食鹽中按1/105～1/104的比例加入碘化鉀或碘化鈉可防止發(fā)病。甲亢手術前準備術前二周加用liguoriodineCo，以糾正硫脲類引起的腺體增生、充血，以利于手術進行并減少出血。甲狀腺危象大劑量的碘劑可阻止甲狀腺激素的釋放，一般24h即可充分發(fā)揮作用，需同時配合服用硫脲類。第三十頁，共三十七頁。不良反應

過敏反應用藥后立即或幾小時后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經性水腫，上呼吸道水腫及嚴重喉頭水腫。慢性碘中毒表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。誘發(fā)甲狀腺功能紊亂長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。第三十一頁，共三十七頁。三.放射性碘

藥理作用機制

輻射（β射線等）損傷甲狀腺實質臨床應用甲狀腺攝碘功能測定：甲亢時攝碘率高，攝碘高峰時間前移甲減時攝碘率低，攝碘高峰時間移后甲狀腺功能亢進治療臨床應用放射性碘是131I，t1/2為8.1d第三十二頁，共三十七頁。四.β腎上腺素受體阻斷藥

作用機制主要通過阻斷β受體，減輕甲亢患者交感—腎上腺系統(tǒng)興奮癥狀，此外，還可抑制甲狀腺激素分泌及外周組織T4脫碘成為T3。臨床應用用于控制甲亢癥狀、甲亢術前準備及甲狀腺危象的輔助治療。若與硫脲類合用則療效更佳。第三十三頁，共三十七頁。教材和參考書

教材：《實用藥理基礎》張虹主編，化學工業(yè)出版社。

參考書：

1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。

2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。

3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。

4．《藥理學》七年制教材，楊世杰主編，人民衛(wèi)生出版社。

第三十四頁，共三十七頁。思考題

1．試述治療甲狀腺功能亢進(甲亢)的藥物分類與作用環(huán)節(jié)。

2．甲