糖尿病藥物的選擇課件

理性解讀循證客觀辨析差異

評析吡格列酮和羅格列酮的差異酮中尋異

T2DM的基本病理生理機(jī)制LebovitzHE,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:280–288.

胰島素抵抗細(xì)胞功能?Diagram1胰島素受體突變胰島素介導(dǎo)的假性肢端肥大癥PPARγ的突變脂肪營養(yǎng)不良胰島素信號通路2激素：高胰島素血癥、胰島素拮抗激素營養(yǎng)攝入增加：葡萄糖、循環(huán)FFA氧化應(yīng)激老齡化3FFA脂肪衍生激素：脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素脂肪衍生促炎癥性因子：TNF-α、IL-6、TGF-β、MCP-1、CRP脂肪沉積異常胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制遺傳環(huán)境肥胖糖尿病治療新理念基于病理生理的治療加強(qiáng)針對性，提高有效性胰島素抵抗是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的核心靶標(biāo)基于病理生理的治療2型糖尿病治療的出路

改善胰島素敏感性

應(yīng)貫穿于

2型糖尿病治療的全程TZD的問世

糖尿病治療歷程的重要里程碑壯麗的偶然發(fā)現(xiàn)TZD發(fā)展道路上的輝煌與曲折May25,1999

文迪雅?

FDA批準(zhǔn)Oct.10,2002

Avandamet?

FDAapprovalNov.23,2005

Avandaryl?

FDAapproval文迪雅說明書加入心肌缺血的黑框警告文迪雅?(馬來酸羅格列酮);葛蘭素史克艾可拓?(鹽酸吡格列酮);武田&禮來TZDclass

labelingrevisionsJul15,1999

艾可拓?

FDA批準(zhǔn)曲格列酮：1997年批準(zhǔn)上市；2000年3月因嚴(yán)重肝毒性退市文迪雅事件引發(fā)對心血管安全性的顧慮2007年7月30日，F(xiàn)DA

藥物安全委員會和內(nèi)分泌與代謝藥品

(EM)專家咨詢委員會召開會議并投票表決：FDA的咨詢小組以20：3的票數(shù)得出文迪雅可能確實(shí)會增加心臟病的患病幾率，但同時(shí)也以22：1的票數(shù)允許文迪雅繼續(xù)銷售。FDA遵循了這一建議，并向文迪雅的藥品標(biāo)簽上添加了一條隱晦的黑體字，警告該產(chǎn)品或?qū)⒃黾有呐K病的風(fēng)險(xiǎn)。2008年7月1日-2日，內(nèi)分泌與代謝藥品(EM)專家咨詢委員會建議：

2型糖尿病治療藥物上市前以及上市后，

均要進(jìn)行心血管系統(tǒng)安全性的評價(jià)美國FDA9月23日宣布，將嚴(yán)格限制抗糖尿病藥文迪雅(羅格列酮)的使用，僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病患者。這些新的限制性措施是針對那些提示患者使用文迪雅治療發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和卒中）的風(fēng)險(xiǎn)可能升高的數(shù)據(jù)而采取的。FDA藥管局局長MargaretA.Hamburg,M.D.說：“FDA今天公布此項(xiàng)措施，是在認(rèn)真權(quán)衡了羅格列酮用藥利弊后，為保護(hù)患者利益而采取的”。文迪雅事件最新進(jìn)展FDA當(dāng)天還責(zé)令GSK公司召集一個(gè)獨(dú)立的專家組來評估公司開展的臨床試驗(yàn)

RECORD的關(guān)鍵部分。在FDA評估懷疑

RECORD在判定心血管事件中可能出現(xiàn)潛在偏倚，因此FDA要求進(jìn)行獨(dú)立的評估以明確此問題。管理局已經(jīng)叫停了GSK公司一項(xiàng)名為

TIDE的臨床試驗(yàn)。文迪雅事件最新進(jìn)展歐洲藥品管理局EMA23日在一份聲明中說：“歐洲藥品管理局今天決定，建議暫停文迪雅的銷售。”另外，這一機(jī)構(gòu)還建議停止銷售另外兩種同樣含有羅格列酮的糖尿病藥物?！斑@些藥物將在今后數(shù)月內(nèi)退出歐洲市場”。聲明還指出：“現(xiàn)在正在服用這些藥物的患者應(yīng)與醫(yī)生討論替代治療方案?！蔽牡涎攀录钚逻M(jìn)展Nissen博士稱FDA對文迪雅的嚴(yán)格限制加上歐洲對它的禁令將使得它的使用率下降到之前的1%水平。艾可拓的命運(yùn)如何？城門失火，殃及池魚？TZD：針對胰島素抵抗TZD代謝作用效果細(xì)胞核胞漿細(xì)胞膜PPAR提高受體敏感性InsulinReceptorAdaptedfromDebriletal.JMolMed2001;79:30–47;Kersten&Wahli.EndocrRev2000;89:141–151;Escher&Wahli.MutatRes2000;448:121–138;TakedaUKLtd.PioglitazoneSmPCFeb2009;GSKUK.RosiglitazoneSmPCJan2005TZD為過氧化物酶體增生激活受體γ（PPARγ)的高度選擇性及強(qiáng)力的激動(dòng)劑PPARγ被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用以及脂肪代謝的調(diào)節(jié)PPAR激活啟動(dòng)特定基因表達(dá)格列酮維甲酸AGGTCAXAGGTCAPRE(DR-1)編碼序列PPARRXR共抑制子(SMRT,N-COR,等)共激活子(SRC-1,PGC-1,等)LipoproteinLipase,PEPCK,αP2

TZDs結(jié)合到PPARγ核受體，從而改變血糖調(diào)節(jié)和脂質(zhì)調(diào)節(jié)的重要調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄PPARγ反應(yīng)元件藥物分子核心的獨(dú)特作用HCLONHOOC42IINNCH2OOONHHCHCCO2HCO2HIIC19H20N2O3SHCIC19H19N3O3SC4H4O4鹽酸吡格列酮馬來酸羅格列酮從藥物分子核心結(jié)構(gòu)來看，不同的TZD作用于不同的代謝途徑，從而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)，影響藥物的臨床療效和臨床獲益。結(jié)構(gòu)決定一切激活的基因總數(shù)=147吡格列酮激活總數(shù)=52羅格列酮激活總數(shù)=65曲格列酮激活總數(shù)=122吡格列酮羅格列酮曲格列酮23815108470抑制的基因總數(shù)=179吡格列酮抑制總數(shù)=70羅格列酮抑制總數(shù)=140曲格列酮抑制總數(shù)=126吡格列酮羅格列酮曲格列ZDs調(diào)節(jié)不同的基因當(dāng)所有的TZDs調(diào)節(jié)一些基因時(shí)，每一種TZD也會獨(dú)特地調(diào)節(jié)特殊的某些基因這些特定的基因調(diào)節(jié)對臨床獲益的影響還沒有證實(shí)-2-101ChangeinHbA1c(%)TIME(years)0123456PIOPIORosiglitazoneDURABILITYOFGLYCEMICCONTROLWITHTHIAZOLIDINEDIONESHanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIOPERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO0-0.4-0.7-0.8-0.2-0.3-0.5-0.6艾可拓?

45mgQD羅格列酮4mgBID-0.1-0.7*?-0.6??P<0.001vs基線GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;20047.6基線7.5基線6.9終點(diǎn)自基線的平均變化（%）*組間P=nsHead-to-Head研究：HbA1c結(jié)果6.9終點(diǎn)24月0510152014.9*?7.8?GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;2004Head-to-Head研究：HDL-C的結(jié)果*P<0.001兩組間?P≤0.001vs基線HDL-C的變化（%）艾可拓?（N=363）羅格列酮（N=356）1,394基線1,341*1,368基線1,488?1,5501,5001,4501,4001,3501,3001,200GoldbergR,etal.Presentedat:TheAmericanHeartAssociationScientificSessions;20041,2501501251007550250-25-50-75-100艾可拓?（N=333）羅格列酮（N=325）艾可拓?（N=333）羅格列酮（N=325）*P=0.017基線vs終點(diǎn)?P≤0.005基線vs終點(diǎn)?p<0.001組間LDL微粒濃度（nmol/L）LDL微粒濃度的平均變化nmol/L）終點(diǎn)終點(diǎn)Head-to-Head研究：LDL微粒濃度110.5-50.5?專家共識：TZDs對血脂譜的影響“對于可引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)治療方面，TZDs類藥物具有有益的或中立的作用；吡格列酮較羅格列酮療效更優(yōu)越。

—ADA/EASD,200628p=0.020.012-0.001-0.0050.0000.0050.015后壁CIMT與基線相比的平均變化(mm)格列美脲吡格列酮Chicago研究顯示：

艾可拓?可以延緩CIMT的進(jìn)展多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究，于芝加哥地區(qū)的28個(gè)臨床中心納入462名2型糖尿病患者，分別接受吡格列酮15-45mg/d及格列美脲1-4mg/d治療，觀察經(jīng)過72周后CIMT的變化。MazzoneT,etal.JAMA.2006;296:2572-25810.010PERISCOPE研究再次證實(shí)：艾可拓?顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展JAMA.2008;299(13):1561-1573多中心、隨機(jī)、雙盲研究，納入了美國97個(gè)醫(yī)院543名患有冠脈疾病的2型糖尿病患者，使用冠脈內(nèi)血管超聲成像技術(shù)，觀察分別進(jìn)行吡格列酮15-45mg/d及格列美脲1-4mg/d治療18個(gè)月后，患者粥樣斑塊體積自基線的改變。格列美脲艾可拓?vs格列美脲P=0.002P<0.001P=0.440.16%0.73%0.8%0.6%0.4%0.2%0.0%-0.2%-0.4%動(dòng)脈粥樣斑塊體積自基線變化（%）艾可拓?PROactive研究吡格列酮對預(yù)防2型糖尿病伴心血管病高危人群的大血管病變進(jìn)展的作用PROactive研究：艾可拓?使全因死亡

非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低16%Lancet2005;366:1279–12890612182430360510152025時(shí)間(月)事件發(fā)生率(%)安慰劑艾可拓?HR=0.84(95%CI0.72-0.98)p=0.02716%顯著降低HbA1c0.5%，（p＜0.001）增加HDL-C9%(p<0.001)減少TG13%(p<0.001)吡格列酮對預(yù)防2型糖尿病伴心血管病高危人群的大血管病變進(jìn)展的作用NissenSE,WolskiK.NEnglJMed.2007;356:2457-2471.薈萃了42個(gè)研究入選標(biāo)準(zhǔn)：研究時(shí)間>24周隨機(jī)對照研究終點(diǎn)包括心?；蛐脑葱运劳隹傆?jì)15,560名患者隨機(jī)接受羅格列酮治療，12,283名患者進(jìn)入對照組這些研究包括1999年羅格列酮提交FDA審批的5個(gè)注冊研究。DREAM研究與ADOPT研究亦包括在內(nèi)1.43*1.64?*p=0.03?p=0.061.02.03.01.5比值比(OR)心血管死亡心梗心梗及心源性死亡的總發(fā)生率Nissen對羅格列酮的薈萃分析：引發(fā)擔(dān)憂20406080100120140周LicoffAM,etal.JAMA.2007;298(10):1180-11880246810=0.82(95%CI,0.72-0.94)p=0.0050Lincoff薈萃分析的主要終點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)事件發(fā)生率（%）Kaplan-Meier曲線：至全因死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中的時(shí)間對照組吡格列酮組至發(fā)生死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中18%該薈萃分析納入了19個(gè)隨機(jī)、對照、雙盲研究，共計(jì)16390名2型糖尿病患者，以系統(tǒng)評價(jià)吡格列酮對缺血性心血管事件的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可顯著降低死亡、心梗、卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%。0.751.251.51.751.01.4(FDA-所有缺血性事件)心血管事件相對風(fēng)險(xiǎn)

羅格列酮vs吡格列酮HazardRatio1.43Nissenmeta分析:心梗1.64Nissenmeta分析:心血管死亡1.31GSK分析:心血管死亡,心梗,卒中1.16記錄的心梗Pasty/Furberg(RECORD,ADOPT,

DREAM,allsmalltrails)-心梗1.33FDA(心血管死亡,心梗,卒中)1.2PROactiveFDA-PIO

meta分析0.750.840.83FDA-PIOmeta分析+PROactive在大型RCT試驗(yàn)和Meta分析中心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

吡格列酮&羅格列酮Diamondetalmeta-analysis(MI,highestestimate)Diamondetalmeta-analysis(MI,lowestestimate)HRorORorRRFDAmeta-analysis(SeriousIHD)GSKmeta-analysis(MI)NissenandWolskimeta-analysis(MI)Singhetalmeta-analysis(MI)FDAmeta-analysis(IHD)RECORDinterim(Fatal/nonfatalMI)RECORDinterim(Primarycompositeendpoint)RECORDinterim(CVdeath/MI/stroke)GSKmeta-analysis(IHD)FDAmeta-analysis(CVdeath/MI/stroke)01.53.00.51.02.02.5Lincoffetal(Death/MI)Lincoffetal(Death/MI/stroke)Lincoffetal(MI)PROactive(Death/MI/stroke)PROactive(Fatal/nonfatalMI)PROactive(Primarycompositeendpoint)PROactive(RecurrentMI)PROactive(Recurrentstroke)羅格列酮吡格列酮ErdmannE.RevEndocrinol2008;May;16–20相關(guān)的羅格列酮試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是為了回答特定藥物的問題沒有足夠效力驗(yàn)證羅格列酮的心血管風(fēng)險(xiǎn)(不管是肯定或否定的結(jié)果)RECORDACCORDBARI2D薈萃分析艾可拓?水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為羅格列酮的1/2BerlieHD,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2007(76):279-289共納入26個(gè)前瞻性、隨機(jī)、對照研究，包括了15332名2型糖尿病患者評價(jià)TZD的療效和安全性。水腫發(fā)生相對風(fēng)險(xiǎn)1.002.003.004.005.00(N=1698)(N=8624)3.583.751.182.42全體人群安慰劑對照研究艾可拓?羅格列酮最新薈萃分析直接比較艾可拓與羅格列酮的心血管作用JAMA2010;304(4):411-418回顧性觀察分析美國Medicare保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫≥65歲的老年糖尿病患者，平均年齡74.4歲N=227,5712006.7-2009.6，起始即給予羅格列酮或艾可拓治療FDA藥物安全研究員大衛(wèi)·格雷厄姆DavidGraham艾可拓vs.羅格列酮艾可拓顯著降低嚴(yán)重心血管事件JAMA2010;304(4):411-418心血管復(fù)合終點(diǎn)（急性心梗、卒中、心衰、全因死亡）事件比例隨機(jī)分組時(shí)間（月）羅格列酮艾可拓艾可拓vs.羅格列酮：急性心梗風(fēng)險(xiǎn)↓6%(P=0.18)卒中風(fēng)險(xiǎn)↓27%(P<0.001)心衰風(fēng)險(xiǎn)↓25%(P<0.001)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)↓14%(P<0.001)18%DavidGraham認(rèn)為，與同類但安全得多的藥物Actos相比，沒有任何理由讓這個(gè)極具風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病藥物繼續(xù)留在市場上。心血管單項(xiàng)終點(diǎn)急性心梗、卒中、心衰、全因死亡羅格列酮的心臟安全性增加缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（如心絞痛、心肌梗死）現(xiàn)有數(shù)據(jù)并無定論風(fēng)險(xiǎn)尚未確定，亦未除外不推薦與胰島素合用與胰島素單用相比，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加2倍：心衰(2%vs0.9%)急性心肌缺血(2.8%vs1.4%)不推薦與硝酸酯類合用增加心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)吡格列酮的心血管安全性與胰島素合用心衰報(bào)道增多在NYHAII/III級的心衰患者，EF<40%因心衰而夜間住院的風(fēng)險(xiǎn)增加>64歲，與胰島素合用的患者更易發(fā)生對CV死亡率無影響既往有大血管病史的患者，PROactive研究重度心衰發(fā)生率增加(5.7%vs4.1%與安慰劑相比)死亡率未增加(1.5%vs1.4%與安慰劑相比)整體大血管事件無增加ADA