糖尿病藥物治療簡述課件

1糖尿病藥物治療鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科秦貴軍口服降糖藥胰島素GLP-1和DPP4抑制劑降糖藥物作用機制肌肉及脂肪組織-葡萄糖苷酶抑制劑+–(–)(+)(–)(+)(–)(+)碳水化和物的吸收肝糖產(chǎn)生胰島素分泌葡萄糖攝取胰島素分泌血糖胃腸道胰腺肝臟雙胍類降糖藥外源胰島素噻唑烷二酮磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物5一、胰島素促泌劑磺脲類非磺脲類促泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT磺脲類藥物的藥理作用共性通過胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖10

禁忌證1、所有1型糖尿病，磺脲類降糖藥的應(yīng)用基礎(chǔ)有賴于尚存在相當數(shù)量的胰島B細胞（30%以上）。2、2型糖尿病合并嚴重感染、急性代謝紊亂、進行大手術(shù)前后及其他嚴重應(yīng)激狀態(tài)。3、糖尿病合并肝腎功能不全以及妊娠和分娩。2、非磺脲類：瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物機制：作用于B細胞膜上的K-ATP,結(jié)合位點與Sus不同，降血糖作用快而短，模擬胰島素生理性分泌，主要用于餐后高血糖，可單獨或與二甲雙胍、胰島素增敏劑聯(lián)合使用14諾和龍的藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達峰時間：1小時半衰期：1小時諾和龍的作用比磺脲類迅速，維持時間短口服后迅速被吸收，1小時達到高峰，1個半小時又降至很低。這樣，患者就可以不用在飯前提前服藥，開始吃飯時服藥即可，很少發(fā)生下餐前低血糖15

副作用：諾和龍的主要副作用是輕度低血糖，可通過給碳水化合物緩解，低血糖持續(xù)時間短。

1、92%經(jīng)糞膽途徑排泄，無腎毒性。

2、胃腸道反應(yīng)罕見。

3、低血糖反應(yīng)少，且持續(xù)時間短。劑量：0.5mg---2.0mg/次，3次/日。胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀50年代開始用于臨床20世紀60年代開始用于臨床20世紀90年代初期用于臨床20世紀90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈二、雙胍類：二甲雙胍

作用機制：增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用抑制糖異生及糖元分解改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗血糖正常時無降糖作用，不引起低血糖18

常用藥物二甲雙胍：0.25g/片，格華止0.5g/片，0.85g/片。適應(yīng)證主要適應(yīng)于病情比較輕、肥胖或超重的2型糖尿病，糖尿病1線用藥。

如單用雙胍類療效不好，可聯(lián)合磺脲類或諾和龍。T1DM在單獨使用胰島素的過程中如血糖波動過大，可加用雙胍類降糖藥物，促使血糖穩(wěn)定，減少胰島素用量。?優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達到50%不耐受達到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min223

阿卡波糖-----拜糖平50mg/片伏格列波糖-----倍欣0.2mg/片劑量拜糖平50mg---100mg/次，3次/日倍欣0.2mg---0.4mg/次，3次/日24

適應(yīng)證有餐后高血糖的糖尿病人，對輕型、早期患者可單獨應(yīng)用，其余患者可和磺脲類、諾和龍、雙胍類及胰島素聯(lián)合應(yīng)用。禁忌證潰瘍病，不全性腸梗阻，妊娠、哺乳期婦女。T1DM不宜單獨使用26四、噻唑烷二酮類吡格列酮(pioglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)PPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制增加對胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善?細胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益機制可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風險與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴張機制不明直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道31Insulintherapyofdiabetes

胰島素治療32積極治療2型糖尿病“Wedon’tstartinsulinearlyenough,oruseitaggressivelyenough”33氧化葡萄糖合成脂肪合成糖原合成蛋白質(zhì)InsulinFunctionofinsulin341923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者BantingBestMacleodCollip35首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后新診斷糖尿病開始啟動胰島素治療的指證空腹血糖水平大于13.9mmol/L隨機血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮癥或酮癥酸中毒有口渴、多尿、體重下降的癥狀這些患者可能是1型糖尿病，或是伴胰島素嚴重缺乏的T2DM

應(yīng)及早使用胰島素，使血糖盡快降到目標血糖待癥狀消除后，可加用口服降糖藥物，情況較好時可停用胰島素37Indicationsofinsulintherapy適應(yīng)癥1型糖尿病2型胰島功能明顯衰竭者各種急性或慢性糖尿病并發(fā)癥者手術(shù)、妊娠分娩新發(fā)的明顯消瘦與1型難以鑒別的患者某些特殊類型糖尿病38合并AMI、腦出血等各種創(chuàng)傷、手術(shù)前后慢性并發(fā)癥：如糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病394041使用原則1.胰島素使用應(yīng)在綜合治療基礎(chǔ)上進行2.胰島素治療方案應(yīng)力求模擬生理性胰島素分泌模式3.從小劑量開始，根據(jù)血糖水平逐漸進行調(diào)整42共識推薦的胰島素起始和優(yōu)化方案起始胰島素：睡前或早晨加長效胰島素10U或者0.2U/kg每3天加2U直至空腹血糖達標(70-130mg/dL或3.89-7.22mmol/L)；如空腹血糖>180mg/dL(>10mmol/L)，可每3天增加4U如發(fā)生低血糖或空腹血糖<70mg/dL(3.89mmol/L),減少睡前胰島素劑量≥4U,如總劑量>60U，應(yīng)減少10％2-3月后，A1C≥7%?DiabetesCare2006,29(8):1963-72繼續(xù)原方案治療：每3月測1次A1C午餐前血糖高，早餐前加速效胰島素＊晚餐前血糖高，早餐前加NPH，或午餐前加速效胰島素睡前血糖高，晚餐前加速效胰島素3個月后，A1C≥7%？重復(fù)測餐前血糖，如血糖仍不達標，需另加一針；如果A1C仍未達標，測餐后2h血糖，以調(diào)整餐前速效胰島素劑量如空腹血糖達標

(70-130mg/dL或3.89-7.22mmol/L)，測午餐前、晚餐前和睡前血糖，根據(jù)血糖水平加第2針，通常4U起始，每3天加2U直至血糖達標否是否是*不推薦在劑量調(diào)整期間使用預(yù)混胰島素；通常只有當速效和中效胰島素比例接近固定比值時，方可在早餐和/或晚餐前使用預(yù)混胰島素?！癎ut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰素腸促胰素:GLP-1和GIP由遠端消化道L細胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強細胞增殖和存活由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放在胰島細胞系中增強細胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPDPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性Ca2+

通道KIRVm胰腺?細胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱GLP-1在人體中作用當攝取食物時。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長期影響動物實驗證明：促進?細胞增殖和維持?細胞功能腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感

?細胞的保護/再生/恢復(fù)DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromD