重癥肌無力的診療實踐恢復

關于重癥肌無力的診療實踐恢復第1頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六診斷理論第2頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六?美洲土著紅蕃酋長，死于1664年?可能是文獻中第一個MG病例，但由非醫(yī)學人員記錄易疲勞肌肉無力眼瞼下垂“Myasthenia”來源于希臘文，意為“肌肉無力”“Gravis”來源于拉丁文，意為“嚴重的”第3頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

定義?三個層面

–病變部位骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭

–發(fā)病機制自身免疫

–臨床表現(xiàn)波動性全身肌肉無力，疲勞后加 重，休息后改善隨波逐流第4頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六臨床表現(xiàn)?全身骨骼肌均可受累，眼外肌受累最為多見?癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重?可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群?四肢多累及近端肌，部分以遠端肌無力為主?嚴重病者可因呼吸肌受累而呼吸困難?晚期病人可出現(xiàn)肌萎縮第5頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六有診斷意義的臨床現(xiàn)象?????????交替性眼瞼下垂新斯的明試驗疲勞試驗冰冷試驗晨輕暮重中樞補償現(xiàn)象Cogan’s征下瞼抽動征眼瞼下垂伴“分離性”眼外肌麻痹第6頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六鐘面法記錄上瞼位置第7頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六實驗室檢查?70%-80%的全身型MG病人血清抗體陽性，我國兒童型MG病人大多陰性?部分抗體陰性成年病人中可測到MuSK抗體?伴胸腺瘤病者可測到Titin、Raynodin抗體?合并甲狀腺機能亢進者可有T3，T4增高，TSH降低?胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)肌電圖3HZ低頻重復刺激后，電位衰減10%以上，單纖維肌電圖表現(xiàn)為Jitter增寬和阻滯第8頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六重復電刺激3Hz低頻重復電刺激可見被檢肌CMAP波幅衰減>10%

10Hz高頻重復電刺激可見被檢肌CMAP波幅衰減>30%，部分病人可出現(xiàn)CMAP波幅遞增達40%第9頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六AChR抗體?結合抗體–放射免疫法測定，ELISA方法檢測–特異性高99%，敏感性高90%?調(diào)節(jié)抗體–表達胚胎AChR的人體細胞進行測定–檢測困難–特異性高99%，敏感性低50%?封閉抗體–放射免疫法測定–特異性高99%，敏感性低57%第10頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六檢查眼肌型MG全身型MG敏感性特異性敏感性特異性AChR抗體

RNS29–61%15–44%

99%89–100%84%95%

99.8%78–100%單纖維肌電圖93–100%89–100%87%96%幾種檢查的可信度第11頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六當病人AChR抗體陽性時，是否能診斷MG？放免法，可以考慮！ELISA法，bigNO！第12頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

MG診斷步驟

病人初診表現(xiàn)為波動性 肌無力，易疲勞疲勞試驗（+）和或新斯的明試驗陽性臨床診斷重癥肌無力低頻、高頻重復 電刺激是否第13頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六診斷中應注意的問題?國內(nèi)AChR抗體的檢測僅作為參考，確診主要依據(jù)臨床和電生理的科學整合分析?眼肌型MG的診斷主要依據(jù)臨床、疲勞試驗和新斯的明試驗，電生理往往幫助不大?全身型MG的診斷主要依據(jù)臨床、疲勞試驗、新斯

的明試驗，確診需要電生理的支持?重復電刺激需要低頻＋高頻一起做?胸腺異常不能作為診斷MG的必要條件第14頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六鑒別診斷全身型MG1.其他神經(jīng)肌肉接頭疾病

-Lambert-Eaton綜合征

-先天性肌無力綜合征

-神經(jīng)毒素中毒，如肉毒素 、蛇毒2.特發(fā)性炎性脫髓鞘性多發(fā) 性神經(jīng)根神經(jīng)炎

-格林-巴利綜合征

-Miller-Fisher綜合征

-CIDP3.其他肌病，如特發(fā)炎癥性肌病、代謝性肌病和肌營養(yǎng)不良癥4.神經(jīng)癥延髓肌型MG1.腦干卒中2.運動神經(jīng)元病3.多顱神經(jīng)病變眼肌型MG1.眼瞼痙攣癥2.動眼神經(jīng)麻痹3.線粒體肌病，如

KSS4.眼咽型肌營養(yǎng)不良 癥5.甲亢性眼病6.腦干病變7.其他原因的瞼下垂第15頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六MG病人首診需開具的檢查?新斯的明試驗?AChR抗體?甲狀腺功能?重復電刺激（低頻＋高頻）?胸腺CT平掃第16頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六診斷實踐第17頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例1?女性，23歲?以“右眼瞼下垂伴視物成雙3周”就診，病程中似有“晨輕暮重”現(xiàn)象，院外新斯的明試驗（）?PE：右眼瞼下垂，右側(cè)瞳孔5mm，對光反應消失，眼球活動錄像。此病人需要考慮MG嗎？MG不會影響瞳孔！第18頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例2?女性，8歲?以“右眼瞼下垂伴視物成雙2周”就診，病情有波動，晨輕暮重?1年前有左眼瞼不明原因下垂，未予特殊處理2周后自愈此病人診斷MG還需進一步檢查嗎？交替性瞼下垂是MG最具特征的表現(xiàn)！第19頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例3????女性，64歲以“右眼瞼下垂3月”就診，病情有波動，晨輕暮重PE:右眼瞼下垂，疲勞試驗錄像血清AChR抗體(-)，低頻重復電刺激（-）

是否能診斷MG？

疲勞試驗是診斷MG重要臨床依據(jù)！第20頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例4?男性，63歲?以“雙眼皮沉重伴睜開困難3月余”就診，似有晨輕暮重現(xiàn)象?PE:雙眼瞼略下垂，平視時錄像是否能診斷MG？眼瞼痙攣是最易與眼肌型MG混淆的疾病！第21頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例5?男性，35歲?以“雙眼瞼下垂伴視物成雙1月余”就診，癥狀有波動，晨輕暮重?PE:雙側(cè)眼瞼下垂，右側(cè)明顯，冰冷試驗錄像是否能診斷MG？冰冷試驗也是診斷MG重要臨床依據(jù)！第22頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例6?男性，57歲?以“左眼瞼下垂伴左眼球活動不靈活1周余”就診，癥狀波動不明顯?PE:左側(cè)眼瞼完全下垂，眼球活動錄像眼肌麻痹符合單一神經(jīng)支配時需考慮其他疾病可能！是否能診斷MG？第23頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例7?女性，41歲?以“雙眼瞼睜不開伴口下頜多動2月余”就診，癥狀有波動，晨輕暮重?PE:雙側(cè)眼瞼下垂，雙眼各向活動好，口部有多動，平視時錄像是否能診斷MG？有時，病人隨訪是硬道理！第24頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例8?女性，28歲?以“進行性雙側(cè)眼瞼下垂伴眼球活動不靈活10余年”就診，病情波動不明顯?PE:雙眼瞼明顯下垂，眼球固定，四肢近端肌

力4，疲勞試驗(+)?新斯的明試驗(－)?低頻重復電刺激(-)病程長，病情無任何波動者要高度懷疑CPEO！第25頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例9?男性，35歲?以“波動性四肢近端無力1年”就診，有晨輕暮重?PE:顱神經(jīng)(-)，四肢近端肌力3，疲勞試驗?新斯的明試驗是否能診斷MG？顯著的疲勞試驗和新斯的明試驗是臨床診斷MG的重要依據(jù)！第26頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例10?女性，35歲?以“四肢乏力6月余”就診，似有晨輕暮重現(xiàn)象，訴疲勞后有加重?PE:顱神經(jīng)(-)，四肢近端肌力4+，疲勞試驗(+)?新斯的明試驗(+)，阿托品試驗(+)?AChR抗體(+),低、高頻重復電刺激(-)是否能診斷MG？重復電刺激是診斷全身型MG的必要依據(jù)！第27頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例11?女性，56歲?以“進行性四肢無力伴吞咽費力2年余”就診，有晨輕暮重現(xiàn)象，疲勞后有加重?PE:雙眼瞼下垂，眼球活動好，構音不清，舌肌頂頰3，四肢近端肌力4，疲勞試驗(+)?新斯的明試驗(+)?低頻重復電刺激(＋)，高頻重復電刺激（＋）是否能診斷MG？重復電刺激需要低頻＋高頻！第28頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六治療理論第29頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六治療?治療方案部分為經(jīng)驗性，部分有循證醫(yī)學證據(jù)?治療目標必須個體化?成功的治療需要嚴密的臨床監(jiān)測和長期隨訪第30頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

重癥肌無力的治療?對癥治療：膽堿酯酶抑制劑?免疫抑制治療––––––糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺環(huán)孢霉素他克莫司霉酚酸酯?免疫調(diào)節(jié)治療

–丙種球蛋白

–血漿置換?胸腺切除術第31頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六各種治療的起效時間

治療方法吡啶斯的明血漿置換靜脈丙球強的松硫唑嘌呤環(huán)孢霉素霉酚酸酯

起效時間30-45min1-14天1-4周2-8周3-18月2-6月2-6月第32頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六抗膽堿脂酶藥物?屬對癥治療，沒有固定治療劑量?不同肌群對其反應不一，療效逐漸下降?用藥采用“滴定法”，以在最小劑量水平獲得最大療效?常用藥：1.新斯的明：起效快，多用于診斷試驗或急需改善肌

無力癥狀時，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg3-4次/日第33頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六免疫治療前注意事項?早診斷、早治療；足量、足療程?定期評估，若治療無效或出現(xiàn)不可耐受的副反應，盡快停用?病人對藥物反應有個體差異，梯隊治療?免疫治療的空間取決于病人的病情波動，波動越大，效果越明顯?治療決策需顧及醫(yī)學、社會等多方面因素第34頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六免疫抑制劑證據(jù)級別推薦糖皮質(zhì)激素II級一線治療，但不宜長期應用硫唑嘌呤I級一線長期治療環(huán)孢霉素I級三線治療，對其他免疫抑制劑無效或不能耐受者環(huán)磷酰胺II級二線治療，對其他免疫抑制劑無效或不能耐受者甲氨喋呤無二線長期治療，用于對硫唑嘌呤無效者霉酚酸酯無三線長期治療，對其他免疫抑制劑無效或不能耐受者他克莫司I級三線長期治療，對其他免疫抑制劑無效或不能耐受者常用免疫抑制劑的循證醫(yī)學證據(jù)第35頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六糖皮質(zhì)激素?原理：多重途徑抑制免疫系統(tǒng)?優(yōu)點：–大多數(shù)病人可迅速改善癥狀（>75%）–減少以后胸腺摘除的死亡率和復發(fā)率–用藥方案相對單一?缺點：–激素副反應：高血糖、高血脂、骨質(zhì)疏松，繼發(fā)感染–初次使用后病情加重，需告知病人及家屬–需緩慢調(diào)整劑量第36頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六糖皮質(zhì)激素?遞增法10-20mgQd每1-2周增加10mg繼續(xù)增加到病情改善或1-1.5mg/kg適應癥：適合門診病人?遞減法甲強龍500mgQdx5240mgQdx5改用強的松1-1.5mg/kg口服適應癥：全身型住院病人；危象，已做氣管切開；有呼吸機準備；沒有大劑量激素反指征;難治性眼肌型病人第37頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六糖皮質(zhì)激素?減量步驟–有關強的松減量沒有既成指南，一般在有效后持續(xù)8-12周后逐步減量–減量后的癥狀反復需1-2周才能有所反映，因而 主張每2周減5mg，當減至20mg/天后改為每3月 減5mg，至10mg/天后維持應用第38頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六硫唑嘌呤?治療原理–烷基化衍生物，阻斷核酸合成–干擾T、B細胞增殖?副作用–白細胞減少、血小板減少–胃腸道不適–肝功能損害?治療劑量–2-3mg/kg，一般予50mgbid口服–需要監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能?注意事項–最初4周內(nèi)需每周查血常規(guī)，以后每月查1次，1年后每3月查1次–若WBC<4000，需要減量；若WBC<3000，需要立即停藥第39頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六環(huán)磷酰胺?治療原理–迅速殺死淋巴細胞和定型的造血祖細胞–促進干細胞增殖，重啟免疫系統(tǒng)–誘導對致病抗原的耐受?副作用–粒細胞減少、胃腸道不適、出血性膀胱炎、機會性感染、脫發(fā)、肝腎功能損害–粒細胞減少多于啟用CTX5-9天后出現(xiàn)，13-18天后恢復正常?治療劑量–免疫系統(tǒng)“重啟”法：50mg/kgX4天（非常危險的治療方法）*–靜脈團注法：0.5-2g/m2**，每月1次，總量6-8g–主要監(jiān)測血、尿常規(guī)和肝腎功能*DrachmanDB,etal.AnnNeurol.2003**DeFeoLC,etal.MuscNerve.2002第40頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六?治療原理–抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白–減少T細胞IL-2的表達水平–抑制Th細胞?副作用–肝腎功能損害、高血壓、胃腸道不適、肌痛–多毛、牙齦增生–惡性腫瘤?治療劑量–5mg/kg，分2-3次/天–維持血藥濃度至75-150ng/mL–用藥期間主要監(jiān)測腎功能和血壓環(huán)孢霉素第41頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

他克莫司?治療原理––––抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白減少T細胞IL-2的表達水平抑制Th細胞免疫抑制作用是環(huán)孢霉素的10-100倍?副作用

–高血糖、高血壓、高血鉀、淋巴細胞減少

–肝腎功能損害、胃腸道不適

–有報道治療4-6月后惡性腫瘤的發(fā)生率為4%?治療劑量

–3mg/d，分2次服用

–濃度維持在5-10ng/ml

–主要監(jiān)測血糖、腎功能、電解質(zhì)和血常規(guī)第42頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

丙種球蛋白?治療原理––––抑制細胞因子和補體中和自身抗體阻斷致敏T細胞對自身抗原的識別通過封閉Fc受體和Ig受體阻斷巨噬細胞和B細胞的活化?副作用

–發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑等輸液反應?治療劑量

–400mg/kg,iv每日一次，5次為一療程，一個月后可半量重復一次第43頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

丙種球蛋白?注意事項––––注射丙球72小時后IgG濃度降低50%治療21-28天后IgG水平恢復治療前水平有研究表明1g/kg和2g/kg的療效無區(qū)別*對OMG療效欠佳?具體使用方法

–靜滴滴前予地塞米松5mg靜推

–頭30分鐘內(nèi)滴速控制為分鐘（按60kg算，約為10

－20滴/分鐘）

–若病人無不適，速度可增大到0.04ml/kg/分鐘（按60kg算，約為

40滴/分鐘）

–若出現(xiàn)副作用，應降低輸注速度或停止輸注直到癥狀消失，隨后 重新給予未用劑量。

*GajdosP,AnnNeurol.2005,62:1689-1693第44頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六血漿交換?指征：–肌無力急性加重者–胸腺切除術前準備或擬大劑量激素沖擊者–激素療效不滿意慢性病者?置換量：–推薦置換量為2-3L/次，每周3次，通常置換2-3次后癥狀明顯改善，5-6次可達平臺期第45頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六胸腺切除?指征：18歲以上胸腺增生全身型治療效果不佳者及胸腺瘤者?胸腺切除的近期療效可能并不明顯，最大療效可能在2-5年后?部分年輕患者在發(fā)病早期行手術可獲最佳療效?60歲以上患者不建議手術，除非是惡性胸腺瘤?胸腺增生患者療效較胸腺瘤和胸腺萎縮者佳?術后癥狀不改善者仍應用激素及其他免疫抑制劑繼續(xù)治療第46頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六PE或IVIG成人型MG治療策略是是否是是否胸腺瘤是否有胸腺摘除指征是否為全身型年齡是否<45抗體是否陽性是否緩解 是強的松/AD+硫唑嘌呤PE或IVIG單純眼肌型AD/強的松緩慢調(diào)整至最小有效劑量否否是 胸腺摘除緩慢調(diào)整至最是小有效劑量是否緩解？是否耐受藥物？ 否考慮加用環(huán)孢霉素、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺是否緩解 是

否肌無力是否嚴 重 否否第47頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六兒童型MG治療策略?我國兒童型MG大多表現(xiàn)為眼肌型，由于部分患 兒可自發(fā)緩解以及激素可引起發(fā)育遲緩等不良 反應，使用激素一般較為慎重。主張首先用吡 啶斯的明治療，若1月后癥狀無改善或初診就 出現(xiàn)眼球活動障礙時建議激素治療，方案基本 同成人眼肌型MG第48頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六MG的特殊情況?肌無力危象–不用區(qū)分類型，改善通氣是關鍵–不用心存僥幸在短期內(nèi)拔出口插管，及早氣切–氣切呼吸機輔助后可停用吡啶斯的明，酌情停用丙球?MG合并妊娠–目前無證據(jù)表明激素和吡啶斯的明對胎兒有直接影響–育齡期避免應用免疫抑制劑–妊娠對MG的轉(zhuǎn)歸個體差異較大?MG與麻醉–局麻>硬膜外麻醉>全麻–慎用非去極化肌松劑，如萬可松?MG合并甲狀腺功能亢進–MG的治療與甲亢的治療不沖突第49頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六治療實踐篇以下病例治療建議代表個人觀點！第50頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六病例1????女性患兒，3歲以“右眼瞼下垂1周”就診，晨輕暮重PE:右眼瞼下垂，疲勞（＋），眼球活動好治療選擇：–––––A.溴吡斯的明B.強的松C.A+BD.先溴吡斯的明治療1月，若無效加用強的松E.切除胸腺第51頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

病例2?男患兒，4歲?以“左眼瞼下垂2月”就診，晨輕暮重?PE:左眼瞼下垂，疲勞（＋），雙側(cè)眼球內(nèi)收和外 展均明顯受限?治療選擇：–––––A.溴吡斯的明B.強的松C.A+BD.先溴吡斯的明治療1月，若無效加用強的松E.切除胸腺第52頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

病例3?男性，11歲?以“雙眼瞼下垂伴眼球固定6年”就診，病情仍有波 動，服用吡啶斯的明無效?PE：雙眼瞼明顯下垂，眼球固定，四肢肌力5?治療選擇：–––––A.口服強的松，遞增法B.硫唑嘌呤C.靜脈大劑量甲強龍沖擊，遞減法D.靜脈丙種球蛋白E.切除胸腺第53頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

病例4?女性，86歲?以“左眼瞼下垂伴視物成雙2周”就診?PE:左眼瞼下垂，疲勞（＋），左眼外展受 限，四肢肌力5–––––A.溴吡斯的明B.強的松C.A+BD.先溴吡斯的明治療1月，若無效加用強的松E.切除胸腺第54頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

病例5?女性，27歲?以“雙眼瞼下垂伴眼球固定17年”就診，近6年病情 無波動，服用吡啶斯的明無效?PE：雙眼瞼明顯下垂，眼球固定，四肢肌力5?治療選擇：––––––A.口服強的松，遞增法B.硫唑嘌呤C.靜脈大劑量甲強龍沖擊，遞減法D.靜脈丙種球蛋白E.切除胸腺F.先C，若無效建議眼科手術治療第55頁，共61頁，2022年，5月20日，11點40分，星期六

病例6?女性，26歲?以“波動性左眼瞼下垂伴四肢無力2月”入院，CT發(fā) 現(xiàn)有胸腺增生?PE:左眼瞼下垂，四肢近端肌力4，疲勞（＋）?治療選擇：––––––A.溴吡斯的明B.A+口服強的松，遞增法