藥分 雜質(zhì)分析課件

第三章

藥物的雜質(zhì)檢查藥物分析教研室TestforpurityContents特殊雜質(zhì)檢查方法3概述1一般雜質(zhì)檢查方法2第一節(jié)概述一、藥物純度的概念與要求1.純度（Purities）藥物的純凈程度2.雜質(zhì)(Impurities)

藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。需綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定,綜合評定。第一節(jié)概述二、雜質(zhì)的來源與種類雜質(zhì)的來源生產(chǎn)過程儲藏過程1.合成過程：原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在精制中未除盡2.制劑過程3.生產(chǎn)過程：試劑、溶劑、還原劑殘留4.異構(gòu)體、多晶體5.使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化第一節(jié)概述三、四、雜質(zhì)的限量(LimitTest)藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。通常用百分之幾或百萬分之幾

(partspermillion,ppm)雜質(zhì)限量控制限量檢查對照法靈敏度法比較法定量檢查：定量測定雜質(zhì)含量注意平行原則第一節(jié)概述第一節(jié)概述注意單位統(tǒng)一！習(xí)題一磷酸可待因中嗎啡的檢查第一節(jié)概述取本品0.10g，加鹽酸溶液(9→1000)使溶解成5ml，加亞硝酸鈉試液2ml，放置15min，加氨試液3ml，所顯顏色與嗎啡試液[取無水嗎啡2.0mg，加鹽酸溶液(9→1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深。問限量是多少？第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法一、氯化物檢查法供試品稀HNO310mlH2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗處放置5min(避免AgCl分解)二、硫酸鹽檢查法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法測定條件：C標(biāo)K2SO4=100μg/ml，50ml含100~500μgSO42-為宜HCl避免碳酸鋇或磷酸鋇沉淀，2mlHCl/50ml先使溶液40ml，再加氯化鋇注意事項(xiàng)：供試液渾濁，含HCl的水洗凈濾紙，過濾供試液有顏色，內(nèi)消色法2ml稀HCl/50ml第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法三、鐵鹽檢查法1.硫氰酸鐵法

(Ch.P

和USP采用)紅色4ml稀HCl/50ml，目的？供試品顯色，立即與同法制成的對照溶液比較加水溶解25ml稀HCl4ml過硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法測定條件：C標(biāo)Fe=10μg/ml，用硫酸鐵銨配制時(shí)加入硫酸防止鐵鹽水解。10~50μgFe/50ml稀HCl：防止Fe3+水解。4ml/50ml過硫酸銨：氧化Fe2+成Fe3+，防止硫氰酸鐵見光分解或還原過量硫氰酸銨：增加配位離子穩(wěn)定性注意事項(xiàng)：稀硝酸：氧化Fe2+成Fe3+，剩余加熱除去（亞硝酸能與硫氰酸根離子生成紅色亞硝酰硫氰化物）色調(diào)不一致或顏色淺：正丁醇或異戊醇提取，醇層比色環(huán)狀結(jié)構(gòu)：有機(jī)破壞2.巰基醋酸法

(BP采用)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法紅色注意：由于反應(yīng)體系在氨堿性條件下進(jìn)行，為避免氫氧化鐵沉淀，應(yīng)先加入枸櫞酸與鐵離子形成配位離子第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法四、重金屬檢查法(Pb)2.第二法熾灼后的硫代乙酰胺法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

緩緩熾灼

放冷

H2SO40.5-1.0ml供試品

炭化

加熱

HNO3

500-600℃H2SO4

除盡

放冷

完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性

按第一法檢查

蒸干氨試液注意：熾灼溫度；硝酸蒸干；其他試劑干擾（做空白試驗(yàn)）；含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物（鉑坩鍋或硬質(zhì)玻璃）

第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法3.第三法硫化鈉法4.第四法微孔濾膜法CABFE濾器下部濾器上蓋連接頭輔助濾板D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

古蔡氏法檢砷器8cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HClZn粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法[Ag(DDC)法]第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm測定A值線性范圍：1～10μg/40ml含銻藥物不干擾測定用于砷鹽的限量檢查和微量砷鹽的含量測定注意四種砷鹽檢查法生產(chǎn)的產(chǎn)物古蔡法生成的是黃色至棕色的砷斑Ag（DDC）法生成的是紅色膠態(tài)銀白田道夫法生成的是棕褐色的膠態(tài)砷

六、溶液顏色檢查法——有色雜質(zhì)Ch.P采取三種檢查方法：①目視比色法：藥物溶液的顏色——標(biāo)準(zhǔn)比色液的顏色

標(biāo)準(zhǔn)比色液：比色用重鉻酸鉀、硫酸銅、氯化鈷+水②分光光度法

某波長處的吸收度③色差計(jì)法

藥物溶液的三刺激值（在給定的三色系統(tǒng)中與待測色達(dá)到色匹配所需要的三個(gè)原刺激量）與水之間的色差值第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法八、溶液澄清度檢查法含義：檢查藥品溶液的渾濁程度。意義：反映藥物中微量不溶性雜質(zhì)的存在情況，反映藥

品的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝水平。方法：Ch.P比濁法藥典中澄清的定義為：供試品溶液的澄清度相同于所用的溶劑，或不超過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。濁度標(biāo)準(zhǔn)液：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合，生產(chǎn)不溶于水的甲醛腙白色渾濁，以不同量的水稀釋可得不同濁度的標(biāo)準(zhǔn)液。注意事項(xiàng)：光線及溫度、不同藥品溶劑會不同。第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法九、熾灼殘?jiān)鼨z查法熾灼殘?jiān)╮esidueonignition）：有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱?，所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。方法：1.0~2.0g供試品熾灼至恒重的坩鍋精密稱定緩緩熾灼至完全炭化防冷至室溫加硫酸0.5~1ml

低溫除去硫酸700~800℃熾灼完全灰化移置干燥器放冷至室溫后精密稱定700~800℃熾灼至恒重?zé)胱茰囟龋篊h.P700~800℃USP800±25℃BP800℃JP450~550℃第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法1～2mg0.1%～0.2%熾灼殘?jiān)鼨z查法注意點(diǎn)1、操作及稱重方法：1）坩堝要事先恒重，精密稱定，所得的殘?jiān)阒兀?）坩堝應(yīng)斜置，防止暴沸和濺出；3）有機(jī)藥物在坩堝中加熱開始時(shí)應(yīng)緩緩加熱，加入硫酸后也應(yīng)緩緩加熱，防止藥物暴沸、濺出和硫酸腐蝕;4）坩堝熾灼后要放于干燥器中冷卻后稱重。

2、如供試品為重金屬，熾灼溫度應(yīng)為500-600C，防止重金屬逸失。

3、藥物的熾灼殘?jiān)蘖恳话銥?.1%-0.2%（1g供試品不超過1-2mg）。含氟藥物用鉑坩堝第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法十、干燥失重測定法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法干燥失重：藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。恒重：供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次稱重都應(yīng)在規(guī)定的條件下繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行）（一）常壓恒溫干燥法注意事項(xiàng)樣品厚度含較多結(jié)晶水：提高溫度熔點(diǎn)低：逐漸升溫易吸濕或受熱發(fā)生相變而達(dá)不到恒重：T、h一定減失的重量供試品膏狀：事先放入粗沙?；虿０簦ǘp壓干燥法與恒溫減壓干燥法常用干燥劑的吸收能力：五氧化二磷硅膠無水氯化鈣硫酸（三）干燥劑干燥第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法(四)熱分析法（Thermalanalysis）

測定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。熱重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差熱分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示掃描量熱法

(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法1.熱重分析法(TGA)供試品TGA熱重曲線WW結(jié)晶水失重臺階

應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù),可計(jì)算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率.特點(diǎn)分析樣品用量少,適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測定.靈敏度高,可達(dá)1g以下測定速度快可用于判斷結(jié)晶水或吸附水,并推斷結(jié)晶水含量.第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法2.差熱分析法(DTA)在程序控制溫度下，測量供試品和惰性參比物(常用石英砂、煅制MgO)之間的溫度差與溫度(或時(shí)間)關(guān)系的熱分析技術(shù)T△T供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰參比物質(zhì)供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰DTA用途(1)熔點(diǎn)測定熔程T△T=0(2)

定性和純度檢定——根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、位置對供試品進(jìn)行純度判別T供試品對照品ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線在溫度T1時(shí)CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時(shí)CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時(shí)CaCO3CaO+CO210090807060DTAT(℃/min)196℃233℃鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線3.差示掃描量熱法(DSC)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

測量保持供試品和惰性參比物的溫度相同,系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時(shí)間)變化的熱分析技術(shù).···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器用于待測物質(zhì)的鑒別、晶型鑒別、純度檢查以及熔點(diǎn)和水分等的測定，更適合于測量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變化中焓的變化。不純物質(zhì)的DSC圖t(min)△T不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品低共熔雜質(zhì)應(yīng)用熱分析法檢查藥物純度的條件樣品純度在98.0%以上雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性藥物在熔融過程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA失溶劑失水分解十一、水分測定法（卡爾費(fèi)休法）第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法A——供試品消耗的Fisher試液的體積B——空白消耗的Fisher試液的體積F——每1mlFisher試劑相當(dāng)于水的重量(mg)W——供試品的重量指示終點(diǎn)方法：①Fisher試液顏色

淡黃色——紅棕色②永停法第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法一、色譜分析法(一)TLC法比移值第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法①雜質(zhì)對照法

適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對照品的情況②供試品溶液自身稀釋法適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對照品的情況(僅限于二者的顏色相近或相同的情況)③雜質(zhì)對照法與供試品溶液自身稀釋法對照使用④對照藥物法無合適的雜質(zhì)對照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成分顏色有差異，難以判斷限量。第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法(二)HPLC法主要方法內(nèi)標(biāo)法加校正因子法：用于有雜質(zhì)對照品時(shí)能夠測定雜質(zhì)的校正因子雜質(zhì)的含量測定。外標(biāo)法：用于有雜質(zhì)對照品或雜質(zhì)對照品易制備的情況。加校正因子的主成分自身對照法：用于有雜質(zhì)對照品時(shí)，雜質(zhì)的含量測定不加校正因子的主成分自身對照法：用于沒有雜質(zhì)對照品的情況峰面積歸一化法：粗略測量供試品中雜質(zhì)的含量

第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法220