最終滅菌注射劑的質(zhì)量控制課件

最終滅菌注射劑質(zhì)量控制

污染微生物的來(lái)源內(nèi)源性的影響因素空氣凈化系統(tǒng)水工藝過(guò)程物料外源性的影響因素人員芽孢是關(guān)鍵控制點(diǎn)G+G-微生物無(wú)處不在氣源性微生物革蘭氏陽(yáng)性菌較多它們可形成芽孢，難以殺滅因此，藥品生產(chǎn)需要HVAC水源性則革蘭氏陰性菌居多不會(huì)生成孢子但會(huì)形成細(xì)菌內(nèi)毒素芽孢的特性主要產(chǎn)生于Gram+細(xì)菌的兩個(gè)屬芽孢桿菌屬Bacillus梭菌屬Clostridium能抵御各種惡劣環(huán)境，可存活上百萬(wàn)年，因?yàn)樗泻竦钠咏Y(jié)構(gòu)僅含核酸及少量萌發(fā)必需物含水量極低休眠體，內(nèi)生孢子，不可再生（每個(gè)細(xì)胞只產(chǎn)生一個(gè)芽孢）；真菌孢子屬于分生孢子，不具上述特性。細(xì)菌芽胞（孢）的形成及其特性成熟芽孢孢子壁母細(xì)胞孢子壁的形成生長(zhǎng)態(tài)細(xì)胞熱對(duì)活細(xì)胞的作用有一種可引發(fā)克雅氏綜合癥(Creutzfekldt-Jakob）的普里昴(prion）病原體，在132℃下加一小時(shí)才可完全殺滅（克雅氏綜合癥：俗稱人體瘋牛?。┬柩蹙械难挎邨U菌屬(Bacillus)和厭氧菌中的梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)，耐熱性較強(qiáng)它們能產(chǎn)生內(nèi)源性孢子/芽孢，或胞間休眠體，對(duì)熱、干燥及化學(xué)消毒劑的耐受性大大增強(qiáng)這類芽孢的干熱滅菌溫度一般在100~170℃，濕熱滅菌的溫度則在80~129℃之間。從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報(bào)告81例，涉及10個(gè)省份克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無(wú)菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過(guò)8.0％ 單雜不得過(guò)5.0％從上述調(diào)查

看國(guó)內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說(shuō)明過(guò)度殺滅法Fo≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段殘存概率法8<Fo<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過(guò)程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計(jì)算Fo≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過(guò)濾的補(bǔ)充手段除菌過(guò)濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過(guò)濾對(duì)數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無(wú)菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過(guò)濾的水平影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備無(wú)菌保證水平SAL無(wú)菌保證水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無(wú)菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一。滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無(wú)菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見(jiàn)缺陷無(wú)包裝規(guī)格無(wú)裝載方式未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度無(wú)溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無(wú)菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范無(wú)菌檢查無(wú)菌檢查的局限性無(wú)菌的定義理論上：無(wú)菌＝?jīng)]有任何活的微生物實(shí)際上：我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有活微生物存在無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)”培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)上述無(wú)菌測(cè)試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過(guò)”無(wú)菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果來(lái)判定整批產(chǎn)品的無(wú)菌，其風(fēng)險(xiǎn)就越大如何用無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)證明整批產(chǎn)品無(wú)菌要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來(lái)涵蓋整個(gè)批號(hào)有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控大容量注射劑舉例滅菌前藥液的含微生物的計(jì)算過(guò)程：根據(jù)《2003版藥品上產(chǎn)驗(yàn)證指南》lgP=lgN-F0/D121℃P:滅菌后產(chǎn)品內(nèi)微生物存活概率N:滅菌前藥液的含耐熱孢子的量D121℃:微生物耐熱參數(shù)，系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位所需的時(shí)間（分）lgN=lgP+F0/D121℃=lgP+FT/DT(N值與FT成正比，與DT成反比)該產(chǎn)品（葡萄糖）采用115℃滅菌32min,產(chǎn)品滅菌的F0≥8,為更嚴(yán)格的控制滅菌前產(chǎn)品的生物負(fù)載，F(xiàn)0取8計(jì)算。大容量注射劑舉例DT與生產(chǎn)環(huán)境，以及過(guò)濾截留得到的微生物有關(guān)，需要確認(rèn)污染微生物的耐熱性，在未檢測(cè)到耐熱微生物時(shí)，DT通常按≤1計(jì)算。為更嚴(yán)格的控制滅菌前產(chǎn)品的生物負(fù)載，取DT為1計(jì)算。lgN=lg10-6+8/1N=100CFU/袋（產(chǎn)品規(guī)格為250ml）N=40CFU/100ml檢測(cè)重點(diǎn)污染水平微生物耐熱性檢測(cè)方法污染水平檢查先用滅菌的含5℅吐溫80的pH7.0氯化鈉蛋白胨潤(rùn)濕0.45ｕm濾膜，然后過(guò)濾100mL滅菌前藥液，有抑菌性的藥液需用已驗(yàn)證量的緩沖液沖洗濾膜，以消除藥液的抑菌性），再以無(wú)菌方式將濾膜菌面朝上貼于準(zhǔn)備好的胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基（TSA）上，同時(shí)做1個(gè)陰性對(duì)照。胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基在30-35℃培養(yǎng)72