抗菌藥物PK課件

河南省人民醫(yī)院呼吸科馬利軍E-mail:mlj@1383711511103715580590

抗菌藥物PK/PD參數(shù)與優(yōu)化給藥方案1抗菌藥物臨床合理應(yīng)用原則對病原菌有效感染部位能達(dá)到有效的藥物濃度（MPC最佳）兼顧病人生理、病理、免疫狀況藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)—效果突出，總費(fèi)用下降2PK/PD的概念PK： Pharmacokinetics

藥代動力學(xué)PD： Pharmacodynamics

藥效學(xué)3抗菌藥物藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics)5

抗菌藥物的藥代動力學(xué)抗菌藥物的藥代動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。例如：呼吸系統(tǒng)感染臨床治療效果及療程長短取決于氣管粘膜分泌物及肺實(shí)質(zhì)感染灶中藥物濃度及病原敏感性。6吸收（absorption）吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過程。與吸收相關(guān)的PK參數(shù):吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2α）生物利用度（F）達(dá)峰時間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）首過效應(yīng)（Fmet）7分布（Distribution）藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。與分布有關(guān)的PK常數(shù) ①表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。 ②血漿蛋白結(jié)合量(Dp)[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}8

肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)70余種，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。肝藥酶易受藥物的誘導(dǎo)或抑制或激活如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶激活，加速代謝。

代謝或生物轉(zhuǎn)化

(MetabolismorBiotransformation)

10排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。腎排泄：青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時，主要要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。12與藥物排泄有關(guān)的PK參數(shù)①血漿消除半衰期(T1/2)和消除速率常數(shù)(Ke)一級消除動力學(xué)血中藥物消除速率與濃度成正比，T1/2是恒定值，T1/2=0.693/Ke，經(jīng)5個半衰期體內(nèi)藥物基本消除干凈。如每隔半衰期給藥一次，則經(jīng)過5個半衰期后，血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)。零級消除動力學(xué)藥物是按恒定消除速度消除，與血藥濃度無關(guān)。T1/2隨血藥濃度下降而縮短，不是固定數(shù)值，T1/2=0.5C0/K0。（K0為零級消除速率常數(shù)）。14抗菌藥物藥效學(xué)Pharmacodynamics15最低抑菌濃度和最低殺菌濃度MIC/MBC

用于比較不同藥物的藥效強(qiáng)度。MBC/MIC值比較接近時,說明該藥可能為殺菌劑。MIC:試管法微量稀釋法瓊脂稀釋法

E-TestMBC:

瓊脂平板菌落記數(shù)法16用藥前應(yīng)參閱選用藥物說明書，熟知藥效學(xué)指標(biāo)。所在醫(yī)院開展細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及體外抑菌殺菌試驗(yàn)。配合體內(nèi)藥代學(xué)指標(biāo)、選藥（分布更為重要）。兼顧病人生理、病理狀況（注意免疫功能）。臨床意義17殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力曲線。以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時效曲線。

曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。18MPC-防細(xì)菌變異濃度

MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-43820抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。21MPC與藥代動力學(xué)關(guān)系

MPC Dose Cmax t1/2 ug/ml mg ug/ml h莫西 4 400 4.5 12加替 4 400 4.2 8曲伐 4 200 3.1 12革帕 8 600 <2.7 14左氧 4 500 5.7 8LEV的MPC值最低，防細(xì)菌變異能力最強(qiáng)LEV的藥動學(xué)保證了在給藥期間，藥物濃度始終在MPC值之上，大大限制了耐藥菌株生長JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-43823抗生素PK/PD綜合參數(shù)24抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。與時間有關(guān)但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案提供重要依據(jù)。26濃度依賴性抗生素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等27

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對G+球菌應(yīng)為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)

應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8628

T>MIC指給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。如頭孢吡羅1g靜滴后，T>MIC>6h，給藥間隔可為12h。30時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間

較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標(biāo)：AUC/MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)31

SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。

1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins32PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義33氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-9834RichardD.Moore

等分析了濃度依賴性抗菌藥物如氨基糖苷類抗菌藥物對236例革蘭陰性桿菌感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98臨床療效Cmax/MIC35氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~30。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。3637FQS劑量與AUIC藥物及方案對于肺炎鏈球菌的PK/PDMIC90AUICCIP500mgbid2.014CIP750mgbid2.016LEX500mgqd1.048LEX750mgqd1.091MOX400mgqd0.25192GAT400mgqd0.5068GEM320mgqd0.0616438喹諾酮高劑量給藥的依據(jù)：體外研究喹諾酮類劑量依賴型頭孢類劑量依賴性不明顯細(xì)菌數(shù)量39影響喹諾酮臨床療效的主要因素最好的藥效評估參數(shù)AUIC與Cmax/MIC濃度依賴性抗生素濃度越高，病原菌清除越快良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預(yù)測臨床療效、衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產(chǎn)生用糖水，禁用生理鹽水（失效）。40PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(guān)(CiproAUIC16)（對肺炎鏈球菌）

為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60—12041喹諾酮藥效學(xué)特征-濃度依賴性(喹諾酮)環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線42

LimitingBacterialResistancetoFluoroquinolonesPossibleUseofCombinationRegiments:-WithOtherAntibioticsSpecificInhibitorsofResistanceMechanismsDevelopmentofNewQuinolonesSimilarActivityAgainstBothEnzymeTargetsImprovedTherapeuticIndex43Fifure1.Levofloxacinconcentrationintheepithelialliningfluidfor24hours44β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上。45

T1/2為1~2小時的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需