抗菌藥物神經(jīng)毒性課件

抗菌藥物神經(jīng)毒性抗菌藥物神經(jīng)毒性11.神經(jīng)毒性2.影響藥物3.影響因素4.小結(jié)目錄/contents1.神經(jīng)毒性2.影響藥物3.影響因素4.小結(jié)目錄/cont2神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性3神經(jīng)毒性外源性物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。可損傷神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，引起腦病、脊髓病、顱神經(jīng)病、周?chē)窠?jīng)病、肌病和卒中樣綜合征等。根據(jù)其損傷的不同部位可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性。神經(jīng)毒性外源性物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。4神經(jīng)毒性表現(xiàn)腦損害小腦綜合癥顱神經(jīng)脊髓腦炎（頭痛/意識(shí)障礙），癲癇，腦血管損傷肌張力變化，姿態(tài)異常，共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)毒性，耳毒性，椎體外系綜合癥脊髓炎，永久性脊髓炎其他神經(jīng)肌肉，周?chē)窠?jīng)，癲癇，精神癥狀神經(jīng)毒性表現(xiàn)腦損害小腦綜合癥顱神經(jīng)脊髓腦炎（頭痛/意識(shí)障礙）5神經(jīng)毒性機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)代謝改變，可卡因。干擾神經(jīng)遞質(zhì)的釋放/儲(chǔ)存，麻黃堿。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)鈣離子AMP/GMP受體G蛋白介導(dǎo)百憂(yōu)解離子通道偶聯(lián)的門(mén)控受體GABA別構(gòu)位點(diǎn)電壓門(mén)控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用損傷促進(jìn)作用做為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的紐帶神經(jīng)毒性機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)受體神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞6影響藥物影響藥物7抗感染藥物穿透腦脊液能力穿透腦脊液能力抗感染藥物腦膜無(wú)炎癥時(shí)可達(dá)到治療水平氨苯磺胺，甲氧芐啶，氯霉素，異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，乙硫異酰胺，環(huán)絲氨酸，甲硝唑腦膜有炎癥時(shí)可達(dá)到治療水平青霉素G，氨芐西林/舒巴坦，羧芐西林，替卡西林/克拉維酸，萘夫西林，美洛西林，哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢他啶，亞胺培南，美羅培南，氨曲南，萬(wàn)古霉素，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，阿糖腺苷，乙胺丁醇，氟胞嘧啶，氟康唑，乙胺嘧啶，更昔洛韋，阿昔洛韋，磷鉀酸鈉腦膜炎有無(wú)炎癥時(shí)均無(wú)法達(dá)到治療水平氨基糖苷類(lèi)，一代頭孢，二代頭孢，頭孢哌酮，克林霉素，酮康唑，兩性霉素B，伊曲康唑Pharmacotherapy.FourthEdition.Volume2.McGraw-Hill,1639抗感染藥物穿透腦脊液能力穿透腦脊液能力抗感染藥物腦膜無(wú)炎癥時(shí)8腦膜炎癥時(shí)抗感染藥的腦脊液濃度腦脊液/血藥濃度比率≥50%腦脊液/血藥濃度比率5%-50%腦脊液/血藥濃度比率＜5%腦脊液藥物濃度甚微或不能測(cè)得氯霉素磺胺甲噁唑亞胺培南苯唑西林克林霉素磺胺嘧啶甲氧芐啶美羅培南頭孢唑啉紅霉素甲硝唑氨芐西林帕尼培南頭孢噻吩克拉霉素氟康唑替卡西林左氧氟沙星頭孢西丁阿奇霉素氟胞嘧啶哌拉西林加替沙星羅紅霉素異煙肼青霉素氧氟沙星酮康唑吡嗪酰胺頭孢吡肟環(huán)丙沙星伊曲康唑環(huán)絲氨酸頭孢唑肟萬(wàn)古霉素兩性霉素B齊多夫定頭孢他啶利福平阿昔洛韋頭孢噻肟乙胺丁醇去羥肌苷頭孢曲松更昔洛韋膦甲酸鈉頭孢呋辛氨基苷類(lèi)司他夫定氨曲南汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2005腦膜炎癥時(shí)抗感染藥的腦脊液濃度腦脊液/血藥濃度比率≥50%腦9影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)氟喹諾酮類(lèi)急性精神病、混亂、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、躁狂年齡拮抗GABA新近FDA發(fā)出安全警示，需謹(jǐn)慎使用頭孢菌素類(lèi)常見(jiàn)：頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢唑啉混亂、精神錯(cuò)亂、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷或未按肌酐清除率調(diào)整劑量拮抗GABA（側(cè)鏈）、β-內(nèi)酰胺環(huán)與苯二氮卓受體相互作用腎功能不全患者的劑量調(diào)整青霉素類(lèi)常見(jiàn)：哌拉西林他唑巴坦行為異常、混亂、精神錯(cuò)亂、定向障礙、幻覺(jué)、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷（特別是肌酐清除率＜15ml/min）、血透同上同上碳青霉烯類(lèi)常見(jiàn)：亞胺培南、厄他培南認(rèn)知障礙、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、精神病綜合癥、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷同上美羅培南和多利培南少見(jiàn)。腎損傷患者亞胺培南代謝物半衰期延長(zhǎng)影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常10影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)常見(jiàn)：克拉霉素、紅霉素急性精神病、精神錯(cuò)亂、躁狂年齡、細(xì)胞色素P4503A4底物與GABA和谷氨酸相互作用、皮質(zhì)醇和前列腺代謝改變、與細(xì)胞色素P450酶藥物相互作用老年患者應(yīng)用阿奇霉素有躁狂的病例報(bào)道磺胺類(lèi)常見(jiàn)復(fù)方新諾明急性精神病、無(wú)菌性腦膜炎、幻覺(jué)年齡、HIV感染者、劑量、腎損傷不清楚大劑量使用更易發(fā)生（卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎患者預(yù)防性使用）甲硝唑焦慮、精神狀態(tài)改變、小腦功能障礙、腦病、耳毒性、周?chē)窠?jīng)病變、精神病、癲癇藥物蓄積、與戒酒硫合用抑制RNA蛋白合成、調(diào)節(jié)GABA受體需關(guān)注長(zhǎng)期或大劑量使用惡唑烷酮類(lèi)常見(jiàn)：利奈唑胺精神錯(cuò)亂、腦病、周?chē)窠?jīng)病、5-羥色胺綜合癥年齡、酗酒、合并使用5-羥色胺類(lèi)藥物、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病不清楚關(guān)注上市后報(bào)告、合并使用5-羥色胺類(lèi)藥物等情況影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常11影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)唑類(lèi)抗真菌藥常見(jiàn)：伏立康唑精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)伏立康唑血藥濃度＞5.5ug/ml不清楚泊沙康唑和氟康唑少見(jiàn)阿昔洛韋混亂、意識(shí)障礙劑量、腎損傷不清楚伐昔洛韋和泛昔洛韋少見(jiàn)奧司他韋焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻想、抽搐、腦炎、睡眠障礙、自殺意念年齡、遺傳差異抑制煙堿型乙酰膽堿受體、抑制單胺氧化酶A兒童常見(jiàn)，區(qū)分不良反應(yīng)和流感癥狀較困難金剛烷胺和金剛乙胺焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)年齡、精神疾病、腎損傷、癲癇不清楚金剛烷胺更常見(jiàn)，年輕患者給予正常劑量同樣可出現(xiàn)影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常12影響的抗菌藥物分類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素，頭孢菌素，碳青霉烯惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺唑類(lèi)抗真菌藥物：伏立康唑甲硝唑大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：克拉霉素，紅霉素氨基糖苷類(lèi)磺胺類(lèi)：復(fù)方新諾明影響的抗菌藥物分類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)13喹諾酮類(lèi)機(jī)制及影響因素改變?chǔ)?氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成直接影響CNS功能。茶堿和非甾體類(lèi)抗炎藥：促進(jìn)氟喹諾酮從受體置換GABA。喹諾酮類(lèi)藥物抑制了肝臟細(xì)胞色素P450同工酶1A2，該酶參與茶堿和咖啡因的代謝，抑制茶堿和咖啡因藥效消除。環(huán)丙沙星影響較大(茶堿等增加20%-90%)，但諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星的影響小或無(wú)(只增加2%-11%)。老年，腎功能不全既往史有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或受損害應(yīng)慎重選用RobsonRA.Theeffectsofquinolonesonxanthinepharmacokinetics.AmJMed1992;92:22S.StahlmannR,SchwabeR.Safetyprogrepafloxacincomparedwithotherfluoroquinolones.JAntimicrobChemother1997;40SupplA:83.喹諾酮類(lèi)機(jī)制及影響因素RobsonRA.Theeffe14喹諾酮類(lèi)

藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)累及系統(tǒng)主要涉及皮膚及其附件損害（35.5%）、胃腸損害（27.3%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（8.5%）、全身性損害（6.2%）、免疫功能紊亂和感染等（5.5%）。臨床表現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動(dòng)、焦慮、頭暈、意識(shí)模糊、幻覺(jué)、妄想、抑郁、惡夢(mèng)、失眠、癲癇發(fā)作、極少數(shù)情況導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動(dòng)。中樞神經(jīng)毒性排序：莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環(huán)丙沙星(1.6%)>依諾沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)周?chē)窠?jīng)病變：感覺(jué)錯(cuò)亂、感覺(jué)遲鈍、觸物痛感、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木、無(wú)力，或輕觸覺(jué)、痛覺(jué)、溫度覺(jué)、位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)異常、多發(fā)性神經(jīng)炎。氟喹諾酮類(lèi)有神經(jīng)肌肉阻滯活性，可能會(huì)加重重癥肌無(wú)力患者的肌無(wú)力癥狀。2016年CFDA《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》UnitedStatesFoodandDrugAdministration.Riskoffluoroquinolone-associatedmyastheniagravisexacerbation—February2011labelchangesforfluoroquinolones.喹諾酮類(lèi)

藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)累及系統(tǒng)主要涉及皮膚及其附件損害（15喹諾酮類(lèi)【不良反應(yīng)】警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無(wú)力加劇。【注意事項(xiàng)】致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。重癥肌無(wú)力加重。急性細(xì)菌性鼻竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，單純性尿路感染，急性非復(fù)雜性膀胱炎應(yīng)在沒(méi)有其他藥品治療時(shí)方可使用。喹諾酮類(lèi)【不良反應(yīng)】警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂16喹諾酮類(lèi)預(yù)后及處理：

多發(fā)生在治療開(kāi)始時(shí)，停藥可緩解。引起的周?chē)窠?jīng)病變可能是不可逆轉(zhuǎn)的，在使用氟喹諾酮藥物治療后很快就會(huì)發(fā)生，通常在幾天之內(nèi)，在一些患者中，盡管已停用氟喹諾酮，癥狀卻可持續(xù)超過(guò)一年。有周?chē)窠?jīng)病變病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類(lèi)抗生素。如果患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變的癥狀，應(yīng)停用氟喹諾酮。2016年CFDA《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》喹諾酮類(lèi)預(yù)后及處理：2016年CFDA《國(guó)家藥品不良反應(yīng)17β內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)：青霉素G頭孢菌素類(lèi)：頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢唑啉碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南，厄他培南β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA類(lèi)似，因此β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可拮抗GABAA受體導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)失衡，進(jìn)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)β內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)：青霉素G頭孢菌素類(lèi)：頭孢吡肟，頭孢他啶，18青霉素青霉素腦病發(fā)生機(jī)制：青霉素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)烈的激惹作用，小劑量時(shí)，由于腦脊液中濃度低，不宜發(fā)生毒性作用，但在大劑量或腦膜有病變時(shí)，腦脊液中藥物濃度增高，可發(fā)生中毒反應(yīng)。一定程度上抑制了中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，并抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低所致。青霉素G在腦脊液中的濃度超過(guò)8u～10u/ml，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。注意事項(xiàng)：易出現(xiàn)于老年人和腎功能減退患者。神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。嬰兒青霉素用量<60萬(wàn)u/kg·d，新生兒<40萬(wàn)u/kg·d，在24小時(shí)內(nèi)分次輸入，腎功能不全及循環(huán)不良者更要慎用。臨床表現(xiàn)：反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、幻覺(jué)、抽搐、昏睡等國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知（化學(xué)藥和生物藥卷）[M]北京人民衛(wèi)生出版社，2010,624-628青霉素青霉素腦病發(fā)生機(jī)制：青霉素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)烈的激惹作19青霉素處理：停藥，吸氧，鎮(zhèn)靜（肌注魯米那鈉，安定等），抗炎，抗腦水腫，透析等。預(yù)后：絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時(shí)內(nèi)消失，沒(méi)有后遺癥。如果昏迷時(shí)間持久，長(zhǎng)達(dá)數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強(qiáng)直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時(shí)間內(nèi)死亡。青霉素處理：停藥，吸氧，鎮(zhèn)靜（肌注魯米那鈉，安定等），抗炎，20頭孢菌素頭孢吡肟，頭孢唑啉在1996-2012年間，美國(guó)FDA收到報(bào)告有59例腎功能障礙患者在使用頭孢吡肟期間出現(xiàn)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。大多數(shù)病例發(fā)生在未根據(jù)腎功能適當(dāng)調(diào)整給藥劑量的患者中，且患者在血液透析或停用頭孢吡肟后得到了緩解。頭孢吡肟：FDA安全性警示（2012年6月）：非痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)，尤其是在腎功能不全的患者未調(diào)整劑量時(shí)。FDA建議，患者肌酐清除率≤60ml/min時(shí)，應(yīng)調(diào)整其頭孢吡肟使用劑量；若出現(xiàn)與頭孢吡肟相關(guān)的癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮停用此藥或根據(jù)患者腎功能調(diào)整其使用劑量頭孢唑啉禁忌：側(cè)腦室給藥-可致驚厥！桑福德抗微生物治療指南（第46版）頭孢菌素頭孢吡肟，頭孢唑啉桑福德抗微生物治療指南（第46版21碳青霉烯機(jī)制：為碳青霉烯類(lèi)抗生素阻止γ-氨基丁酸(γ-GABA)與受體的結(jié)合，從而干擾γ-GABA的神經(jīng)抑制作用，導(dǎo)致癲癇等神經(jīng)毒性發(fā)生。另外有研究顯示，碳青霉烯類(lèi)抗生素抑制GABA在突觸間隙釋放，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，同時(shí)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的興奮導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)一步加重。

臨床表現(xiàn)：認(rèn)知障礙，精神錯(cuò)亂，幻覺(jué)，精神病綜合癥，癲癇等。GrillMF,MagantiRK.Neurotoxiceffectsassociatedwithantibioticuse:managementconsiderations[J].BrJClinPharmacol，2011，72(3):381-393.馬莉莉碳青霉烯類(lèi)抗生素的神經(jīng)毒性，《藥物不良反應(yīng)雜志》2010年6月第12卷第3期碳青霉烯機(jī)制：為碳青霉烯類(lèi)抗生素阻止γ-氨基丁酸(γ-GA22碳青霉烯影響因素：與丙戊酸鈉合用時(shí)。腎功能減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。丙戊酸、雙丙戊酸鈉合并用藥：結(jié)果：合用可致丙戊酸的血藥濃度降低，增加突破性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)制：體外和動(dòng)物研究顯示，本藥可能抑制丙戊酸的葡萄糖醛酸苷代謝物(VPA-g)水解回丙戊酸。處理：通常不推薦合用。對(duì)丙戊酸或雙丙戊酸鈉控制良好的癲癇發(fā)作患者，應(yīng)考慮使用碳青霉烯類(lèi)以外的抗菌藥治療感染，若有必要合用本藥，應(yīng)考慮補(bǔ)充抗驚厥治療。增加丙戊酸或雙丙戊酸鈉的劑量可能不能充分抵消該相互作用的影響。碳青霉烯影響因素：與丙戊酸鈉合用時(shí)。腎功能減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)23碳青霉烯發(fā)生率：碳青霉烯類(lèi)抗生素神經(jīng)毒性的發(fā)生率約為0.01%～3%。其中高劑量亞胺培南(1.0g/6h或＞2g/d)的發(fā)生率約為3%，亞胺培南-西司他丁的發(fā)生率約為1.5%,比青霉素高近10倍;美羅培南，在非腦膜炎患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率僅為0.08%。厄他培南神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.18%。帕尼培南驚厥發(fā)生率為0.03%，意識(shí)障礙發(fā)生率為0.01%。汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2012碳青霉烯發(fā)生率：碳青霉烯類(lèi)抗生素神經(jīng)毒性的發(fā)生率約為0.0124碳青霉烯腎功能不全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史，高齡（＞60歲）為厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素。碳青霉烯腎功能不全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史，高齡（＞60歲）為厄25碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：藥品說(shuō)明書(shū)上癲癇發(fā)生率：厄他培南0.5%，亞胺培南0.4%，美羅培南0.7%。然而，在3項(xiàng)，美羅培南治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床實(shí)驗(yàn)中，沒(méi)有藥物相關(guān)性癲癇發(fā)作。一項(xiàng)薈萃分析示癲癇發(fā)生率低，但同時(shí)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素相比，碳青霉烯發(fā)生率高。亞胺培南同美羅培南之間無(wú)差異。桑福德抗微生物治療指南（第46版）115碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：桑福德抗微生物治療指南（第26碳青霉烯碳青霉烯27碳青霉烯正常腦脊液濃度腦炎時(shí)腦脊液濃度美羅培南0.2mg/l3.3mg/l(給予40mg/kg)亞胺培南1mg/l2.6mg/l汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2012碳青霉烯正常腦脊液濃度腦炎時(shí)腦脊液濃度美羅培南0.2mg/l28碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：碳青霉烯類(lèi)抗生素導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率受其結(jié)構(gòu)影響，2位碳原子連接的側(cè)鏈體積越小則對(duì)GABAA受體親和力越強(qiáng)，其導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也越高。亞胺培南2位碳原子側(cè)鏈體積與其他碳青霉烯類(lèi)抗生素相比較小，因此，其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高。ChowKM,HuiaC,SzetoCC.Neurotoxicityinducedbybetalactamantibiotics:frombenchtobedside[J].EurJClinMicrobiolInfectDis，2005，24(10):649-653.GrillMF,MagantiR.Cephalosporin-inducedneurotox-icity:clinicalmanifestations,potentialpathogenicmecha-nisms,andtheroleofelectroencephalographicmonitoring[J].AnnPharmacother，2008，42(12):1843-1850.碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：ChowKM,Hui29碳青霉烯中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用2015年11月第9卷第21期碳青霉烯中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用2015年11月第9卷第21期30碳青霉烯防治措施:根據(jù)不同種類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素與癲癇的相關(guān)性合理選擇藥物;應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整腎衰竭患者的使用劑量;避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥及丙磺舒等合用;兒童及老年患者用藥過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè).處理：停止用藥或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對(duì)神經(jīng)精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。當(dāng)藥物所致癲癇無(wú)法控制時(shí)，可用血液透析的方法降低血藥濃度。SchliamserSE，CarsO，NorrbycSR．Neurotoxicityofbeta-lactamantibiotics:predisposingfactorsandpatbogenesis［J］．JAntimicrobChemother，1991，27(4):405-425．馬莉莉碳青霉烯類(lèi)抗生素的神經(jīng)毒性，《藥物不良反應(yīng)雜志》2010年6月第12卷第3期碳青霉烯防治措施:根據(jù)不同種類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素與癲癇的相關(guān)31惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺西酞普蘭、氯伏胺、依他普侖、非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、齊美定等選擇性5-羥色胺重吸收抑制藥(SSRI)：結(jié)果：合用可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性或高5-羥色胺綜合征(一種高5-羥色胺能狀態(tài)，以煩亂不安、肌陣攣、精神狀態(tài)改變、反射亢進(jìn)、出汗、戰(zhàn)栗和震顫癥狀為特征)。機(jī)制：本藥為可逆性非選擇性單胺氧化酶(MAO)抑制藥，可抑制5-羥色胺的代謝。處理：2011年，F(xiàn)DA發(fā)布警示提醒人們關(guān)注利奈唑胺的CNS不良反應(yīng)，并強(qiáng)調(diào)利奈唑胺不應(yīng)在正在服用5-羥色胺類(lèi)藥物的患者中使用。上述藥物與本藥之間至少應(yīng)間隔14日使用。惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺西酞普蘭、氯伏胺、依他普侖、非莫西汀、氟32唑類(lèi)抗真菌藥與輕微的視覺(jué)變化(如閃光幻覺(jué))相區(qū)分，就是視幻覺(jué)，它代表神經(jīng)系統(tǒng)毒性，與伏立康唑血清濃度大于5.5μg/mL相關(guān)。除了幻視之外，神經(jīng)系統(tǒng)毒性的患者還可能會(huì)有意識(shí)模糊、激越狀態(tài)、肌陣攣性運(yùn)動(dòng)以及幻聽(tīng)。報(bào)道顯示當(dāng)伏立康唑血藥濃度大于5.5μg/mL時(shí)，20%～33%的患者可以出現(xiàn)神經(jīng)毒性。當(dāng)藥物血清濃度降低至小于5.5μg/mL時(shí)，這些反應(yīng)消失。一些患者，即使血清濃度適當(dāng)，在使用伏立康唑后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)也會(huì)主訴思考困難、不能集中精力完成任務(wù)或者感覺(jué)模糊。一個(gè)極其罕見(jiàn)的不良事件是下肢周?chē)悦撍枨市陨窠?jīng)病，該事件的報(bào)告主要集中在同時(shí)使用他克莫司的移植受體。PascualA,CalandraT,BolayS,etal.Voriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomes.ClinInfectDis2008;46:201.唑類(lèi)抗真菌藥與輕微的視覺(jué)變化(如閃光幻覺(jué))相區(qū)分，就是視幻覺(jué)33甲硝唑大劑量/長(zhǎng)期使用的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)：無(wú)菌性腦膜炎/腦病/癲癇/可逆性小腦損傷的報(bào)道。甲硝唑和戒酒硫合用通常會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，這是因?yàn)閮烧吖餐种屏艘胰┟摎涿?。一?xiàng)研究中共納入58例應(yīng)用戒酒硫治療慢性酒精中毒的男性患者，結(jié)果顯示在合用甲硝唑的患者中有20%出現(xiàn)急性精神錯(cuò)亂。甲硝唑累積劑量越大更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性，因此建議控制該藥使用的時(shí)間。桑福德抗微生物治療指南（第46版）115甲硝唑大劑量/長(zhǎng)期使用的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)：無(wú)菌性腦膜炎/腦病34RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)常見(jiàn)：克拉霉素、紅霉素急性精神病、精神錯(cuò)亂、躁狂年齡、細(xì)胞色素P4503A4底物與GABA和谷氨酸相互作用、皮質(zhì)醇和前列腺代謝改變、與細(xì)胞色素P450酶藥物相互作用老年患者應(yīng)用阿奇霉素有躁狂的病例報(bào)道磺胺類(lèi)常見(jiàn)復(fù)方新諾明急性精神病、無(wú)菌性腦膜炎、幻覺(jué)年齡、HIV感染者、劑量、腎損傷不清楚大劑量使用更易發(fā)生（卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎患者預(yù)防性使用）阿昔洛韋混亂、意識(shí)障礙劑量、腎損傷不清楚伐昔洛韋和泛昔洛韋少見(jiàn)奧司他韋焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻想、抽搐、腦炎、睡眠障礙、自殺意念年齡、遺傳差異抑制煙堿型乙酰膽堿受體、抑制單胺氧化酶A兒童常見(jiàn)，區(qū)分不良反應(yīng)和流感癥狀較困難金剛烷胺和金剛乙胺焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)年齡、精神疾病、腎損傷、癲癇不清楚金剛烷胺更常見(jiàn)，年輕患者給予正常劑量同樣可出現(xiàn)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注35氨基糖苷類(lèi)引起聽(tīng)力損失的耳毒性的發(fā)病機(jī)制尚不明確。持續(xù)或過(guò)高的峰值血清濃度被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素。一種假說(shuō)與N-甲基-D-天冬氨酸受體有關(guān)。（此受體存在于耳蝸毛細(xì)胞和傳入神經(jīng)間的突觸。氨基糖苷類(lèi)抗生素在這些受體處可模擬聚胺類(lèi)的正調(diào)節(jié)作用，可能引起興奮性毒性損傷。）誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)性改變，如目標(biāo)神經(jīng)支配丟失以及螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元變性。產(chǎn)生可損傷內(nèi)耳的活性氧。可能有遺傳傾向。體外激活受體與人類(lèi)相對(duì)的耳蝸毒性密切相關(guān)(慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>新霉素)。為了預(yù)防發(fā)生氨基糖苷類(lèi)抗生素引起的耳毒性，采用的策略包括每日1次給藥并仔細(xì)監(jiān)測(cè)血藥濃度。在接受氨基糖苷類(lèi)抗生素治療的終末期腎病(ESRD)患者中，也可考慮使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。氨基糖苷類(lèi)引起聽(tīng)力損失的耳毒性的發(fā)病機(jī)制尚不明確。持續(xù)或過(guò)高36其他氯霉素：通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎、失眠、幻視，多可逆性，故給藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。抗結(jié)核藥：異煙肼、乙胺丁醇，侵犯周?chē)窠?jīng)和視神經(jīng)常見(jiàn)，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致紅綠色盲甚至永久性視覺(jué)功能障礙。多粘菌素：引起程度不同的頭暈、面部麻木、周?chē)窠?jīng)炎及意識(shí)混亂、昏迷、共濟(jì)失調(diào)、可逆性神經(jīng)肌肉麻痹等中樞神經(jīng)障礙。不宜與肌肉松弛劑、麻醉劑等合用，以防止發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯。如發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯，新斯地明治療無(wú)效，只能采取人工呼吸，鈣劑。林可霉素：神經(jīng)肌肉阻滯作用。應(yīng)避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用。糖肽類(lèi)：耳毒性。避免與其他耳毒性藥物聯(lián)用。其他氯霉素：通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)周?chē)?7影響因素影響因素38腦膜炎（血腦屏障）合并用藥（茶堿/SSRI/丙戊酸）老年基礎(chǔ)疾?。I功能不全/神經(jīng)系統(tǒng)疾病/癲癇）抗菌藥物神經(jīng)毒性腦膜炎合并用藥老年抗菌藥物神經(jīng)毒性39小結(jié)小結(jié)40小結(jié)腦病：青霉素G，“青霉素腦病”樣癥狀哌拉西林可出現(xiàn)頭疼、頭暈或疲倦等癥狀克拉霉素也可誘發(fā)腦病樣癥狀頭孢丙烯偶見(jiàn)神經(jīng)錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈等臨床表現(xiàn)。阿莫西林克拉維酸鉀和頭孢唑肟均可致頭疼、眩暈。喹諾酮類(lèi)大多有引起失眠、煩躁、焦慮、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、噩夢(mèng)等。異煙肼的臨床表現(xiàn)為：失眠、眩暈、頭痛、不安、欣快感等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀。 小結(jié)腦病：41小結(jié)失明：抗結(jié)核藥異煙肼少見(jiàn)的不良反應(yīng)也可致球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、視力減退、色覺(jué)障礙、視野缺損及兩目失明等乙胺丁醇可引發(fā)視力降低，極個(gè)別患者可導(dǎo)致失明。氯霉素可致視力下降，并有可能發(fā)展為視神經(jīng)萎縮及失明。利奈唑胺較長(zhǎng)期應(yīng)用可致視神經(jīng)炎，在用藥期間要做眼科常規(guī)檢查。四環(huán)素類(lèi)罕見(jiàn)的反應(yīng)：對(duì)視力有損傷，可造成視盤(pán)水腫、靜脈淤血、盲點(diǎn)擴(kuò)大、視力減退。 小結(jié)失明：42小結(jié)耳中毒：紅霉素劑量偏高≥4ɡ／ｄ或老年腎功能不全時(shí)可發(fā)耳聾及耳前庭損害；琥乙紅霉素及依托紅霉素劑量偏大也能發(fā)生可逆性聽(tīng)力受損。氯霉素可致幻聽(tīng)。萬(wàn)古霉素致聽(tīng)力受損、嚴(yán)重時(shí)致耳聾。四環(huán)素類(lèi)的米諾環(huán)素可致前庭功能紊亂，引起眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。頭孢類(lèi)的頭孢唑林亦可導(dǎo)致耳鳴、聽(tīng)力減退。長(zhǎng)期大劑量使用新霉素、卡那霉素等可引起耳蝸功能?chē)?yán)重受損，患者可出現(xiàn)耳脹滿(mǎn)感、頭暈、耳鳴，高頻聽(tīng)力減退，甚至耳聾等表現(xiàn)。應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物如鏈霉素、慶大霉素和妥布霉素等，?？蓳p害耳前庭功能，臨床表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、頭痛等，急劇動(dòng)作時(shí)可出現(xiàn)惡心嘔吐，并可伴隨眼球震顫，嚴(yán)重者可致平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等。米諾環(huán)素可誘發(fā)眩暈或前庭中毒，但眩暈可在停藥后幾天內(nèi)消失。個(gè)別患者應(yīng)用頭孢氨芐也有頭暈、耳鳴、復(fù)視等癥狀。 小結(jié)耳中毒：43小結(jié)癲癇： 如亞胺培南/西司他丁和諾喹酮類(lèi)抗菌藥物易透過(guò)血腦屏障，大劑量使用，個(gè)別患者可出現(xiàn)驚厥、癲癇等癥狀。頭孢唑林及頭孢他啶大劑量或快速滴注，如果腎功能障礙可引起癲癇發(fā)作。喹諾酮類(lèi)大多有引起癲癇發(fā)作的可能。硝基咪唑類(lèi)也可使少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇，如甲硝唑長(zhǎng)期或大量（300㎎／㎏．ｄ）應(yīng)用時(shí)就可誘發(fā)或引起癲癇。 小結(jié)癲癇： 44小結(jié)神經(jīng)肌肉阻滯： 腹腔內(nèi)使用克林霉素可誘發(fā)短暫性呼吸停止。異煙肼使神經(jīng)系統(tǒng)受累較明顯，表現(xiàn)為肌肉痙攣、麻木、四肢感覺(jué)異常、肌力減退、反射減退，疼痛發(fā)生、嚴(yán)重者肌肉萎縮、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)與肌肉聯(lián)系的癥狀。大劑量靜脈快速滴注氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物，可誘發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯，患者可出現(xiàn)四肢軟弱、周?chē)苎獕合陆?、心肌抑制等癥狀，重者可使呼吸肌麻痹甚至呼吸驟停，危及患者生命。多黏菌素、四環(huán)素類(lèi)和林可霉素類(lèi)抗菌藥物也可引發(fā)此類(lèi)反應(yīng)，尤其是林可霉素類(lèi)與肌松藥聯(lián)用使神經(jīng)肌肉阻滯作用強(qiáng)化。 小結(jié)神經(jīng)肌肉阻滯： 45小結(jié)周?chē)窠?jīng)?。?應(yīng)用頭孢替安注射液，偶可出現(xiàn)頭暈、疲倦感、麻木感等。應(yīng)用鏈霉素、多粘菌素、慶大霉素等藥物注射的患者，可能出現(xiàn)口唇和（或）手足麻木，嚴(yán)重者可出現(xiàn)頭昏、頭皮麻木、舌顫等癥狀或體征。長(zhǎng)期使用大劑量呋喃妥因，也可出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病樣癥狀。阿莫西林克拉維酸鉀也有手、唇、舌麻木的癥狀。硝基咪唑類(lèi)、利奈唑胺、多粘菌素B、氯霉素可致周?chē)窠?jīng)炎。呋喃唑酮用量大時(shí)導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)炎。 肌肉震顫和肌痛： 喹諾酮類(lèi)的曲伐沙星也可引發(fā)孤立性肌肉震顫或全身肌肉痙攣。頭孢唑肟致感覺(jué)異常。頭孢他啶大劑量或快速滴注，也可出現(xiàn)肌肉痙攣。亞胺培南/西司他丁可有四肢肌肉痙攣。硝基咪唑類(lèi)也致肌肉震顫。小結(jié)周?chē)窠?jīng)病： 46小結(jié)影響藥物：氟喹諾酮類(lèi)/β-內(nèi)酰胺類(lèi)/惡唑烷酮類(lèi)/唑類(lèi)抗真菌藥/甲硝唑/大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)/氨基糖苷類(lèi)/磺胺類(lèi)等影響機(jī)制：大多是影響GABA；藥物蓄積。注意事項(xiàng)：腦膜炎，合并用藥，老年患者，腎功能不全患者，有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癲癇病史等患者警惕。注意觀察藥品ADR，在反應(yīng)出現(xiàn)初期及時(shí)停藥，大多可自行緩解。小結(jié)影響藥物：氟喹諾酮類(lèi)/β-內(nèi)酰胺類(lèi)/惡唑烷酮類(lèi)/唑類(lèi)抗47感謝各位聆聽(tīng)通科（冠心病）學(xué)員：鄒婷婷感謝各位聆聽(tīng)通科（冠心?。W(xué)員：鄒婷婷48影響的抗菌藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)氟喹諾酮類(lèi)急性精神病、混亂、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、躁狂年齡拮抗GABA新近FDA發(fā)出安全警示，需謹(jǐn)慎使用頭孢菌素類(lèi)常見(jiàn)：頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢唑啉混亂、精神錯(cuò)亂、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷或未按肌酐清除率調(diào)整劑量拮抗GABA（側(cè)鏈）、β-內(nèi)酰胺環(huán)與苯二氮卓受體相互作用腎功能不全患者的劑量調(diào)整青霉素類(lèi)常見(jiàn)：哌拉西林他唑巴坦行為異常、混亂、精神錯(cuò)亂、定向障礙、幻覺(jué)、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷（特別是肌酐清除率＜15ml/min）、血透同上同上碳青霉烯類(lèi)常見(jiàn)：亞胺培南、厄他培南認(rèn)知障礙、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、精神病綜合癥、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷同上美羅培南和多利培南少見(jiàn)。腎損傷患者亞胺培南代謝物半衰期延長(zhǎng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)常見(jiàn)：克拉霉素、紅霉素急性精神病、精神錯(cuò)亂、躁狂年齡、細(xì)胞色素P4503A4底物與GABA和谷氨酸相互作用、皮質(zhì)醇和前列腺代謝改變、與細(xì)胞色素P450酶藥物相互作用老年患者應(yīng)用阿奇霉素有躁狂的病例報(bào)道磺胺類(lèi)常見(jiàn)復(fù)方新諾明急性精神病、無(wú)菌性腦膜炎、幻覺(jué)年齡、HIV感染者、劑量、腎損傷不清楚大劑量使用更易發(fā)生（卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎患者預(yù)防性使用）甲硝唑焦慮、精神狀態(tài)改變、小腦功能障礙、腦病、耳毒性、周?chē)窠?jīng)病變、精神病、癲癇藥物蓄積、與戒酒硫合用抑制RNA蛋白合成、調(diào)節(jié)GABA受體需關(guān)注長(zhǎng)期或大劑量使用惡唑烷酮類(lèi)常見(jiàn)：利奈唑胺精神錯(cuò)亂、腦病、周?chē)窠?jīng)病、5-羥色胺綜合癥年齡、酗酒、合并使用5-羥色胺類(lèi)藥物、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病不清楚關(guān)注上市后報(bào)告、合并使用5-羥色胺類(lèi)藥物等情況唑類(lèi)抗真菌藥常見(jiàn)：伏立康唑精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)伏立康唑血藥濃度＞5.5ug/ml不清楚泊沙康唑和氟康唑少見(jiàn)阿昔洛韋混亂、意識(shí)障礙劑量、腎損傷不清楚伐昔洛韋和泛昔洛韋少見(jiàn)奧司他韋焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻想、抽搐、腦炎、睡眠障礙、自殺意念年齡、遺傳差異抑制煙堿型乙酰膽堿受體、抑制單胺氧化酶A兒童常見(jiàn)，區(qū)分不良反應(yīng)和流感癥狀較困難金剛烷胺和金剛乙胺焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)年齡、精神疾病、腎損傷、癲癇不清楚金剛烷胺更常見(jiàn)，年輕患者給予正常劑量同樣可出現(xiàn)影響的抗菌藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)49小結(jié)腦?。呵嗝顾谿，“青霉素腦病”樣癥狀；哌拉西林可出現(xiàn)頭疼、頭暈或疲倦等癥狀；克拉霉素也可誘發(fā)腦病樣癥狀。頭孢丙烯偶見(jiàn)神經(jīng)錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈等臨床表現(xiàn)。阿莫西林克拉維酸鉀和頭孢唑肟均可致頭疼、眩暈。喹諾酮類(lèi)大多有引起失眠、煩躁、焦慮、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、噩夢(mèng)等。異煙肼的臨床表現(xiàn)為：失眠、眩暈、頭痛、不安、欣快感等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀。 失明：抗結(jié)核藥異煙肼少見(jiàn)的不良反應(yīng)也可致球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、視力減退、色覺(jué)障礙、視野缺損及兩目失明等；乙胺丁醇可引發(fā)視力降低，極個(gè)別患者可導(dǎo)致失明。氯霉素可致視力下降，并有可能發(fā)展為視神經(jīng)萎縮及失明。利奈唑胺較長(zhǎng)期應(yīng)用可致視神經(jīng)炎，在用藥期間要做眼科常規(guī)檢查。四環(huán)素類(lèi)罕見(jiàn)的反應(yīng)：對(duì)視力有損傷，可造成視盤(pán)水腫、靜脈淤血、盲點(diǎn)擴(kuò)大、視力減退。 耳中毒：紅霉素劑量偏高≥4ɡ／ｄ或老年腎功能不全時(shí)可發(fā)耳聾及耳前庭損害；琥乙紅霉素及依托紅霉素劑量偏大也能發(fā)生可逆性聽(tīng)力受損。氯霉素可致幻聽(tīng)。萬(wàn)古霉素致聽(tīng)力受損、嚴(yán)重時(shí)致耳聾。四環(huán)素類(lèi)的米諾環(huán)素可致前庭功能紊亂，引起眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。頭孢類(lèi)的頭孢唑林亦可導(dǎo)致耳鳴、聽(tīng)力減退。長(zhǎng)期大劑量使用新霉素、卡那霉素等可引起耳蝸功能?chē)?yán)重受損，患者可出現(xiàn)耳脹滿(mǎn)感、頭暈、耳鳴，高頻聽(tīng)力減退，甚至耳聾等表現(xiàn)。應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物如鏈霉素、慶大霉素和妥布霉素等，常可損害耳前庭功能，臨床表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、頭痛等，急劇動(dòng)作時(shí)可出現(xiàn)惡心嘔吐，并可伴隨眼球震顫，嚴(yán)重者可致平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等。米諾環(huán)素可誘發(fā)眩暈或前庭中毒，但眩暈可在停藥后幾天內(nèi)消失。個(gè)別患者應(yīng)用頭孢氨芐也有頭暈、耳鳴、復(fù)視等癥狀。 癲癇： 如亞胺培南/西司他丁和諾喹酮類(lèi)抗菌藥物易透過(guò)血腦屏障，大劑量使用，個(gè)別患者可出現(xiàn)驚厥、癲癇等癥狀。頭孢唑林及頭孢他啶大劑量或快速滴注，如果腎功能障礙可引起癲癇發(fā)作。喹諾酮類(lèi)大多有引起癲癇發(fā)作的可能。硝基咪唑類(lèi)也可使少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇，如甲硝唑長(zhǎng)期或大量（300㎎／㎏．ｄ）應(yīng)用時(shí)就可誘發(fā)或引起癲癇。 神經(jīng)肌肉阻滯： 腹腔內(nèi)使用克林霉素可誘發(fā)短暫性呼吸停止。異煙肼使神經(jīng)系統(tǒng)受累較明顯，表現(xiàn)為肌肉痙攣、麻木、四肢感覺(jué)異常、肌力減退、反射減退，疼痛發(fā)生、嚴(yán)重者肌肉萎縮、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)與肌肉聯(lián)系的癥狀。大劑量靜脈快速滴注氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物，可誘發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯，患者可出現(xiàn)四肢軟弱、周?chē)苎獕合陆怠⑿募∫种频劝Y狀，重者可使呼吸肌麻痹甚至呼吸驟停，危及患者生命。多黏菌素、四環(huán)素類(lèi)和林可霉素類(lèi)抗菌藥物也可引發(fā)此類(lèi)反應(yīng)，尤其是林可霉素類(lèi)與肌松藥聯(lián)用使神經(jīng)肌肉阻滯作用強(qiáng)化。 周?chē)窠?jīng)?。?應(yīng)用頭孢替安注射液，偶可出現(xiàn)頭暈、疲倦感、麻木感等。應(yīng)用鏈霉素、多粘菌素、慶大霉素等藥物注射的患者，可能出現(xiàn)口唇和（或）手足麻木，嚴(yán)重者可出現(xiàn)頭昏、頭皮麻木、舌顫等癥狀或體征。長(zhǎng)期使用大劑量呋喃妥因，也可出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病樣癥狀。阿莫西林克拉維酸鉀也有手、唇、舌麻木的癥狀。硝基咪唑類(lèi)、利奈唑胺、多粘菌素B、氯霉素可致周?chē)窠?jīng)炎。呋喃唑酮用量大時(shí)導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)炎。 肌肉震顫和肌痛： 喹諾酮類(lèi)的曲伐沙星也可引發(fā)孤立性肌肉震顫或全身肌肉痙攣。頭孢唑肟致感覺(jué)異常。頭孢他啶大劑量或快速滴注，也可出現(xiàn)肌肉痙攣。亞胺培南/西司他丁可有四肢肌肉痙攣。硝基咪唑類(lèi)也致肌肉震顫。小結(jié)腦病：50抗菌藥物神經(jīng)毒性抗菌藥物神經(jīng)毒性511.神經(jīng)毒性2.影響藥物3.影響因素4.小結(jié)目錄/contents1.神經(jīng)毒性2.影響藥物3.影響因素4.小結(jié)目錄/cont52神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性53神經(jīng)毒性外源性物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力?？蓳p傷神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，引起腦病、脊髓病、顱神經(jīng)病、周?chē)窠?jīng)病、肌病和卒中樣綜合征等。根據(jù)其損傷的不同部位可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性。神經(jīng)毒性外源性物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。54神經(jīng)毒性表現(xiàn)腦損害小腦綜合癥顱神經(jīng)脊髓腦炎（頭痛/意識(shí)障礙），癲癇，腦血管損傷肌張力變化，姿態(tài)異常，共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)毒性，耳毒性，椎體外系綜合癥脊髓炎，永久性脊髓炎其他神經(jīng)肌肉，周?chē)窠?jīng)，癲癇，精神癥狀神經(jīng)毒性表現(xiàn)腦損害小腦綜合癥顱神經(jīng)脊髓腦炎（頭痛/意識(shí)障礙）55神經(jīng)毒性機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)代謝改變，可卡因。干擾神經(jīng)遞質(zhì)的釋放/儲(chǔ)存，麻黃堿。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)鈣離子AMP/GMP受體G蛋白介導(dǎo)百憂(yōu)解離子通道偶聯(lián)的門(mén)控受體GABA別構(gòu)位點(diǎn)電壓門(mén)控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用損傷促進(jìn)作用做為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的紐帶神經(jīng)毒性機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)受體神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞56影響藥物影響藥物57抗感染藥物穿透腦脊液能力穿透腦脊液能力抗感染藥物腦膜無(wú)炎癥時(shí)可達(dá)到治療水平氨苯磺胺，甲氧芐啶，氯霉素，異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，乙硫異酰胺，環(huán)絲氨酸，甲硝唑腦膜有炎癥時(shí)可達(dá)到治療水平青霉素G，氨芐西林/舒巴坦，羧芐西林，替卡西林/克拉維酸，萘夫西林，美洛西林，哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢他啶，亞胺培南，美羅培南，氨曲南，萬(wàn)古霉素，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，阿糖腺苷，乙胺丁醇，氟胞嘧啶，氟康唑，乙胺嘧啶，更昔洛韋，阿昔洛韋，磷鉀酸鈉腦膜炎有無(wú)炎癥時(shí)均無(wú)法達(dá)到治療水平氨基糖苷類(lèi)，一代頭孢，二代頭孢，頭孢哌酮，克林霉素，酮康唑，兩性霉素B，伊曲康唑Pharmacotherapy.FourthEdition.Volume2.McGraw-Hill,1639抗感染藥物穿透腦脊液能力穿透腦脊液能力抗感染藥物腦膜無(wú)炎癥時(shí)58腦膜炎癥時(shí)抗感染藥的腦脊液濃度腦脊液/血藥濃度比率≥50%腦脊液/血藥濃度比率5%-50%腦脊液/血藥濃度比率＜5%腦脊液藥物濃度甚微或不能測(cè)得氯霉素磺胺甲噁唑亞胺培南苯唑西林克林霉素磺胺嘧啶甲氧芐啶美羅培南頭孢唑啉紅霉素甲硝唑氨芐西林帕尼培南頭孢噻吩克拉霉素氟康唑替卡西林左氧氟沙星頭孢西丁阿奇霉素氟胞嘧啶哌拉西林加替沙星羅紅霉素異煙肼青霉素氧氟沙星酮康唑吡嗪酰胺頭孢吡肟環(huán)丙沙星伊曲康唑環(huán)絲氨酸頭孢唑肟萬(wàn)古霉素兩性霉素B齊多夫定頭孢他啶利福平阿昔洛韋頭孢噻肟乙胺丁醇去羥肌苷頭孢曲松更昔洛韋膦甲酸鈉頭孢呋辛氨基苷類(lèi)司他夫定氨曲南汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2005腦膜炎癥時(shí)抗感染藥的腦脊液濃度腦脊液/血藥濃度比率≥50%腦59影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)氟喹諾酮類(lèi)急性精神病、混亂、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、躁狂年齡拮抗GABA新近FDA發(fā)出安全警示，需謹(jǐn)慎使用頭孢菌素類(lèi)常見(jiàn)：頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢唑啉混亂、精神錯(cuò)亂、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷或未按肌酐清除率調(diào)整劑量拮抗GABA（側(cè)鏈）、β-內(nèi)酰胺環(huán)與苯二氮卓受體相互作用腎功能不全患者的劑量調(diào)整青霉素類(lèi)常見(jiàn)：哌拉西林他唑巴坦行為異常、混亂、精神錯(cuò)亂、定向障礙、幻覺(jué)、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷（特別是肌酐清除率＜15ml/min）、血透同上同上碳青霉烯類(lèi)常見(jiàn)：亞胺培南、厄他培南認(rèn)知障礙、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、精神病綜合癥、癲癇年齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、腎損傷同上美羅培南和多利培南少見(jiàn)。腎損傷患者亞胺培南代謝物半衰期延長(zhǎng)影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常60影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)常見(jiàn)：克拉霉素、紅霉素急性精神病、精神錯(cuò)亂、躁狂年齡、細(xì)胞色素P4503A4底物與GABA和谷氨酸相互作用、皮質(zhì)醇和前列腺代謝改變、與細(xì)胞色素P450酶藥物相互作用老年患者應(yīng)用阿奇霉素有躁狂的病例報(bào)道磺胺類(lèi)常見(jiàn)復(fù)方新諾明急性精神病、無(wú)菌性腦膜炎、幻覺(jué)年齡、HIV感染者、劑量、腎損傷不清楚大劑量使用更易發(fā)生（卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎患者預(yù)防性使用）甲硝唑焦慮、精神狀態(tài)改變、小腦功能障礙、腦病、耳毒性、周?chē)窠?jīng)病變、精神病、癲癇藥物蓄積、與戒酒硫合用抑制RNA蛋白合成、調(diào)節(jié)GABA受體需關(guān)注長(zhǎng)期或大劑量使用惡唑烷酮類(lèi)常見(jiàn)：利奈唑胺精神錯(cuò)亂、腦病、周?chē)窠?jīng)病、5-羥色胺綜合癥年齡、酗酒、合并使用5-羥色胺類(lèi)藥物、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病不清楚關(guān)注上市后報(bào)告、合并使用5-羥色胺類(lèi)藥物等情況影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常61影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)唑類(lèi)抗真菌藥常見(jiàn)：伏立康唑精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)伏立康唑血藥濃度＞5.5ug/ml不清楚泊沙康唑和氟康唑少見(jiàn)阿昔洛韋混亂、意識(shí)障礙劑量、腎損傷不清楚伐昔洛韋和泛昔洛韋少見(jiàn)奧司他韋焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻想、抽搐、腦炎、睡眠障礙、自殺意念年齡、遺傳差異抑制煙堿型乙酰膽堿受體、抑制單胺氧化酶A兒童常見(jiàn)，區(qū)分不良反應(yīng)和流感癥狀較困難金剛烷胺和金剛乙胺焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)年齡、精神疾病、腎損傷、癲癇不清楚金剛烷胺更常見(jiàn)，年輕患者給予正常劑量同樣可出現(xiàn)影響的抗感染藥物分類(lèi)RouillerAM.2017分類(lèi)常62影響的抗菌藥物分類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素，頭孢菌素，碳青霉烯惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺唑類(lèi)抗真菌藥物：伏立康唑甲硝唑大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：克拉霉素，紅霉素氨基糖苷類(lèi)磺胺類(lèi)：復(fù)方新諾明影響的抗菌藥物分類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)63喹諾酮類(lèi)機(jī)制及影響因素改變?chǔ)?氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成直接影響CNS功能。茶堿和非甾體類(lèi)抗炎藥：促進(jìn)氟喹諾酮從受體置換GABA。喹諾酮類(lèi)藥物抑制了肝臟細(xì)胞色素P450同工酶1A2，該酶參與茶堿和咖啡因的代謝，抑制茶堿和咖啡因藥效消除。環(huán)丙沙星影響較大(茶堿等增加20%-90%)，但諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星的影響小或無(wú)(只增加2%-11%)。老年，腎功能不全既往史有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或受損害應(yīng)慎重選用RobsonRA.Theeffectsofquinolonesonxanthinepharmacokinetics.AmJMed1992;92:22S.StahlmannR,SchwabeR.Safetyprogrepafloxacincomparedwithotherfluoroquinolones.JAntimicrobChemother1997;40SupplA:83.喹諾酮類(lèi)機(jī)制及影響因素RobsonRA.Theeffe64喹諾酮類(lèi)

藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)累及系統(tǒng)主要涉及皮膚及其附件損害（35.5%）、胃腸損害（27.3%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（8.5%）、全身性損害（6.2%）、免疫功能紊亂和感染等（5.5%）。臨床表現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動(dòng)、焦慮、頭暈、意識(shí)模糊、幻覺(jué)、妄想、抑郁、惡夢(mèng)、失眠、癲癇發(fā)作、極少數(shù)情況導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動(dòng)。中樞神經(jīng)毒性排序：莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環(huán)丙沙星(1.6%)>依諾沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)周?chē)窠?jīng)病變：感覺(jué)錯(cuò)亂、感覺(jué)遲鈍、觸物痛感、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木、無(wú)力，或輕觸覺(jué)、痛覺(jué)、溫度覺(jué)、位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)異常、多發(fā)性神經(jīng)炎。氟喹諾酮類(lèi)有神經(jīng)肌肉阻滯活性，可能會(huì)加重重癥肌無(wú)力患者的肌無(wú)力癥狀。2016年CFDA《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》UnitedStatesFoodandDrugAdministration.Riskoffluoroquinolone-associatedmyastheniagravisexacerbation—February2011labelchangesforfluoroquinolones.喹諾酮類(lèi)

藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)累及系統(tǒng)主要涉及皮膚及其附件損害（65喹諾酮類(lèi)【不良反應(yīng)】警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無(wú)力加劇?！咀⒁馐马?xiàng)】致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。重癥肌無(wú)力加重。急性細(xì)菌性鼻竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，單純性尿路感染，急性非復(fù)雜性膀胱炎應(yīng)在沒(méi)有其他藥品治療時(shí)方可使用。喹諾酮類(lèi)【不良反應(yīng)】警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂66喹諾酮類(lèi)預(yù)后及處理：

多發(fā)生在治療開(kāi)始時(shí)，停藥可緩解。引起的周?chē)窠?jīng)病變可能是不可逆轉(zhuǎn)的，在使用氟喹諾酮藥物治療后很快就會(huì)發(fā)生，通常在幾天之內(nèi)，在一些患者中，盡管已停用氟喹諾酮，癥狀卻可持續(xù)超過(guò)一年。有周?chē)窠?jīng)病變病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類(lèi)抗生素。如果患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變的癥狀，應(yīng)停用氟喹諾酮。2016年CFDA《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》喹諾酮類(lèi)預(yù)后及處理：2016年CFDA《國(guó)家藥品不良反應(yīng)67β內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)：青霉素G頭孢菌素類(lèi)：頭孢吡肟，頭孢他啶，頭孢唑啉碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南，厄他培南β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA類(lèi)似，因此β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可拮抗GABAA受體導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)失衡，進(jìn)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)β內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)：青霉素G頭孢菌素類(lèi)：頭孢吡肟，頭孢他啶，68青霉素青霉素腦病發(fā)生機(jī)制：青霉素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)烈的激惹作用，小劑量時(shí)，由于腦脊液中濃度低，不宜發(fā)生毒性作用，但在大劑量或腦膜有病變時(shí)，腦脊液中藥物濃度增高，可發(fā)生中毒反應(yīng)。一定程度上抑制了中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，并抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低所致。青霉素G在腦脊液中的濃度超過(guò)8u～10u/ml，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。注意事項(xiàng)：易出現(xiàn)于老年人和腎功能減退患者。神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。嬰兒青霉素用量<60萬(wàn)u/kg·d，新生兒<40萬(wàn)u/kg·d，在24小時(shí)內(nèi)分次輸入，腎功能不全及循環(huán)不良者更要慎用。臨床表現(xiàn)：反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、幻覺(jué)、抽搐、昏睡等國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知（化學(xué)藥和生物藥卷）[M]北京人民衛(wèi)生出版社，2010,624-628青霉素青霉素腦病發(fā)生機(jī)制：青霉素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)烈的激惹作69青霉素處理：停藥，吸氧，鎮(zhèn)靜（肌注魯米那鈉，安定等），抗炎，抗腦水腫，透析等。預(yù)后：絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時(shí)內(nèi)消失，沒(méi)有后遺癥。如果昏迷時(shí)間持久，長(zhǎng)達(dá)數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強(qiáng)直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時(shí)間內(nèi)死亡。青霉素處理：停藥，吸氧，鎮(zhèn)靜（肌注魯米那鈉，安定等），抗炎，70頭孢菌素頭孢吡肟，頭孢唑啉在1996-2012年間，美國(guó)FDA收到報(bào)告有59例腎功能障礙患者在使用頭孢吡肟期間出現(xiàn)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。大多數(shù)病例發(fā)生在未根據(jù)腎功能適當(dāng)調(diào)整給藥劑量的患者中，且患者在血液透析或停用頭孢吡肟后得到了緩解。頭孢吡肟：FDA安全性警示（2012年6月）：非痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)，尤其是在腎功能不全的患者未調(diào)整劑量時(shí)。FDA建議，患者肌酐清除率≤60ml/min時(shí)，應(yīng)調(diào)整其頭孢吡肟使用劑量；若出現(xiàn)與頭孢吡肟相關(guān)的癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮停用此藥或根據(jù)患者腎功能調(diào)整其使用劑量頭孢唑啉禁忌：側(cè)腦室給藥-可致驚厥！桑福德抗微生物治療指南（第46版）頭孢菌素頭孢吡肟，頭孢唑啉桑福德抗微生物治療指南（第46版71碳青霉烯機(jī)制：為碳青霉烯類(lèi)抗生素阻止γ-氨基丁酸(γ-GABA)與受體的結(jié)合，從而干擾γ-GABA的神經(jīng)抑制作用，導(dǎo)致癲癇等神經(jīng)毒性發(fā)生。另外有研究顯示，碳青霉烯類(lèi)抗生素抑制GABA在突觸間隙釋放，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，同時(shí)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的興奮導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)一步加重。

臨床表現(xiàn)：認(rèn)知障礙，精神錯(cuò)亂，幻覺(jué)，精神病綜合癥，癲癇等。GrillMF,MagantiRK.Neurotoxiceffectsassociatedwithantibioticuse:managementconsiderations[J].BrJClinPharmacol，2011，72(3):381-393.馬莉莉碳青霉烯類(lèi)抗生素的神經(jīng)毒性，《藥物不良反應(yīng)雜志》2010年6月第12卷第3期碳青霉烯機(jī)制：為碳青霉烯類(lèi)抗生素阻止γ-氨基丁酸(γ-GA72碳青霉烯影響因素：與丙戊酸鈉合用時(shí)。腎功能減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。丙戊酸、雙丙戊酸鈉合并用藥：結(jié)果：合用可致丙戊酸的血藥濃度降低，增加突破性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)制：體外和動(dòng)物研究顯示，本藥可能抑制丙戊酸的葡萄糖醛酸苷代謝物(VPA-g)水解回丙戊酸。處理：通常不推薦合用。對(duì)丙戊酸或雙丙戊酸鈉控制良好的癲癇發(fā)作患者，應(yīng)考慮使用碳青霉烯類(lèi)以外的抗菌藥治療感染，若有必要合用本藥，應(yīng)考慮補(bǔ)充抗驚厥治療。增加丙戊酸或雙丙戊酸鈉的劑量可能不能充分抵消該相互作用的影響。碳青霉烯影響因素：與丙戊酸鈉合用時(shí)。腎功能減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)73碳青霉烯發(fā)生率：碳青霉烯類(lèi)抗生素神經(jīng)毒性的發(fā)生率約為0.01%～3%。其中高劑量亞胺培南(1.0g/6h或＞2g/d)的發(fā)生率約為3%，亞胺培南-西司他丁的發(fā)生率約為1.5%,比青霉素高近10倍;美羅培南，在非腦膜炎患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率僅為0.08%。厄他培南神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.18%。帕尼培南驚厥發(fā)生率為0.03%，意識(shí)障礙發(fā)生率為0.01%。汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2012碳青霉烯發(fā)生率：碳青霉烯類(lèi)抗生素神經(jīng)毒性的發(fā)生率約為0.0174碳青霉烯腎功能不全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史，高齡（＞60歲）為厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素。碳青霉烯腎功能不全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史，高齡（＞60歲）為厄75碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：藥品說(shuō)明書(shū)上癲癇發(fā)生率：厄他培南0.5%，亞胺培南0.4%，美羅培南0.7%。然而，在3項(xiàng)，美羅培南治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床實(shí)驗(yàn)中，沒(méi)有藥物相關(guān)性癲癇發(fā)作。一項(xiàng)薈萃分析示癲癇發(fā)生率低，但同時(shí)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素相比，碳青霉烯發(fā)生率高。亞胺培南同美羅培南之間無(wú)差異。桑福德抗微生物治療指南（第46版）115碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：桑福德抗微生物治療指南（第76碳青霉烯碳青霉烯77碳青霉烯正常腦脊液濃度腦炎時(shí)腦脊液濃度美羅培南0.2mg/l3.3mg/l(給予40mg/kg)亞胺培南1mg/l2.6mg/l汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)北京：人民衛(wèi)生出版社，2012碳青霉烯正常腦脊液濃度腦炎時(shí)腦脊液濃度美羅培南0.2mg/l78碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：碳青霉烯類(lèi)抗生素導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率受其結(jié)構(gòu)影響，2位碳原子連接的側(cè)鏈體積越小則對(duì)GABAA受體親和力越強(qiáng)，其導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也越高。亞胺培南2位碳原子側(cè)鏈體積與其他碳青霉烯類(lèi)抗生素相比較小，因此，其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高。ChowKM,HuiaC,SzetoCC.Neurotoxicityinducedbybetalactamantibiotics:frombenchtobedside[J].EurJClinMicrobiolInfectDis，2005，24(10):649-653.GrillMF,MagantiR.Cephalosporin-inducedneurotox-icity:clinicalmanifestations,potentialpathogenicmecha-nisms,andtheroleofelectroencephalographicmonitoring[J].AnnPharmacother，2008，42(12):1843-1850.碳青霉烯亞胺培南與美羅培南比較：ChowKM,Hui79碳青霉烯中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用2015年11月第9卷第21期碳青霉烯中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用2015年11月第9卷第21期80碳青霉烯防治措施:根據(jù)不同種類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素與癲癇的相關(guān)性合理選擇藥物;應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整腎衰竭患者的使用劑量;避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥及丙磺舒等合用;兒童及老年患者用藥過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè).處理：停止用藥或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對(duì)神經(jīng)精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。當(dāng)藥物所致癲癇無(wú)法控制時(shí)，可用血液透析的方法降低血藥濃度。SchliamserSE，CarsO，NorrbycSR．Neurotoxicityofbeta-lactamantibiotics:predisposingfactorsandpatbogenesis［J］．JAntimicrobChemother，1991，27(4):405-425．馬莉莉碳青霉烯類(lèi)抗生素的神經(jīng)毒性，《藥物不良反應(yīng)雜志》2010年6月第12卷第3期碳青霉烯防治措施:根據(jù)不同種類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素與癲癇的相關(guān)81惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺西酞普蘭、氯伏胺、依他普侖、非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、齊美定等選擇性5-羥色胺重吸收抑制藥(SSRI)：結(jié)果：合用可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性或高5-羥色胺綜合征(一種高5-羥色胺能狀態(tài)，以煩亂不安、肌陣攣、精神狀態(tài)改變、反射亢進(jìn)、出汗、戰(zhàn)栗和震顫癥狀為特征)。機(jī)制：本藥為可逆性非選擇性單胺氧化酶(MAO)抑制藥，可抑制5-羥色胺的代謝。處理：2011年，F(xiàn)DA發(fā)布警示提醒人們關(guān)注利奈唑胺的CNS不良反應(yīng)，并強(qiáng)調(diào)利奈唑胺不應(yīng)在正在服用5-羥色胺類(lèi)藥物的患者中使用。上述藥物與本藥之間至少應(yīng)間隔14日使用。惡唑烷酮類(lèi)：利奈唑胺西酞普蘭、氯伏胺、依他普侖、非莫西汀、氟82唑類(lèi)抗真菌藥與輕微的視覺(jué)變化(如閃光幻覺(jué))相區(qū)分，就是視幻覺(jué)，它代表神經(jīng)系統(tǒng)毒性，與伏立康唑血清濃度大于5.5μg/mL相關(guān)。除了幻視之外，神經(jīng)系統(tǒng)毒性的患者還可能會(huì)有意識(shí)模糊、激越狀態(tài)、肌陣攣性運(yùn)動(dòng)以及幻聽(tīng)。報(bào)道顯示當(dāng)伏立康唑血藥濃度大于5.5μg/mL時(shí)，20%～33%的患者可以出現(xiàn)神經(jīng)毒性。當(dāng)藥物血清濃度降低至小于5.5μg/mL時(shí)，這些反應(yīng)消失。一些患者，即使血清濃度適當(dāng)，在使用伏立康唑后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)也會(huì)主訴思考困難、不能集中精力完成任務(wù)或者感覺(jué)模糊。一個(gè)極其罕見(jiàn)的不良事件是下肢周?chē)悦撍枨市陨窠?jīng)病，該事件的報(bào)告主要集中在同時(shí)使用他克莫司的移植受體。PascualA,CalandraT,BolayS,etal.Voriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomes.ClinInfectDis2008;46:201.唑類(lèi)抗真菌藥與輕微的視覺(jué)變化(如閃光幻覺(jué))相區(qū)分，就是視幻覺(jué)83甲硝唑大劑量/長(zhǎng)期使用的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)：無(wú)菌性腦膜炎/腦病/癲癇/可逆性小腦損傷的報(bào)道。甲硝唑和戒酒硫合用通常會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，這是因?yàn)閮烧吖餐种屏艘胰┟摎涿?。一?xiàng)研究中共納入58例應(yīng)用戒酒硫治療慢性酒精中毒的男性患者，結(jié)果顯示在合用甲硝唑的患者中有20%出現(xiàn)急性精神錯(cuò)亂。甲硝唑累積劑量越大更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性，因此建議控制該藥使用的時(shí)間。桑福德抗微生物治療指南（第46版）115甲硝唑大劑量/長(zhǎng)期使用的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)：無(wú)菌性腦膜炎/腦病84RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注意事項(xiàng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)常見(jiàn)：克拉霉素、紅霉素急性精神病、精神錯(cuò)亂、躁狂年齡、細(xì)胞色素P4503A4底物與GABA和谷氨酸相互作用、皮質(zhì)醇和前列腺代謝改變、與細(xì)胞色素P450酶藥物相互作用老年患者應(yīng)用阿奇霉素有躁狂的病例報(bào)道磺胺類(lèi)常見(jiàn)復(fù)方新諾明急性精神病、無(wú)菌性腦膜炎、幻覺(jué)年齡、HIV感染者、劑量、腎損傷不清楚大劑量使用更易發(fā)生（卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎患者預(yù)防性使用）阿昔洛韋混亂、意識(shí)障礙劑量、腎損傷不清楚伐昔洛韋和泛昔洛韋少見(jiàn)奧司他韋焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻想、抽搐、腦炎、睡眠障礙、自殺意念年齡、遺傳差異抑制煙堿型乙酰膽堿受體、抑制單胺氧化酶A兒童常見(jiàn)，區(qū)分不良反應(yīng)和流感癥狀較困難金剛烷胺和金剛乙胺焦慮、行為異常、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)年齡、精神疾病、腎損傷、癲癇不清楚金剛烷胺更常見(jiàn)，年輕患者給予正常劑量同樣可出現(xiàn)RouillerAM.2017分類(lèi)常見(jiàn)表現(xiàn)危險(xiǎn)因素機(jī)制注85氨基糖苷類(lèi)引起聽(tīng)力損失的耳毒性的發(fā)病機(jī)制尚不明確。持續(xù)或過(guò)高的峰值血清濃度被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素。一種假說(shuō)與N-甲基-D-天冬氨酸受體有關(guān)。（此受體存在于耳蝸毛細(xì)胞和傳入神經(jīng)間的突觸。氨基糖苷類(lèi)抗生素在這些受體處可模擬聚胺類(lèi)的正調(diào)節(jié)作用，可能引起興奮性毒性損傷。）誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)性改變，如目標(biāo)神經(jīng)支配丟失以及螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元變性。產(chǎn)生可損傷內(nèi)耳的活性氧?？赡苡羞z傳傾向。體外激活受體與人類(lèi)相對(duì)的耳蝸毒性密切相關(guān)(慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>新霉素)。為了預(yù)防發(fā)生氨基糖苷類(lèi)抗生素引起的耳毒性，采用的策略包括每日1次給藥并仔細(xì)監(jiān)測(cè)血藥濃度。在接受氨基糖苷類(lèi)抗生素治療的終末期腎病(ESRD)患者中，也可考慮使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。氨基糖苷類(lèi)引起聽(tīng)力損失的耳毒性的發(fā)病機(jī)制尚不明確。持續(xù)或過(guò)高86其他氯霉素：通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎和視神經(jīng)炎、失眠、幻視，多可逆性，故給藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。抗結(jié)核藥：異煙肼、乙胺丁醇，侵犯周?chē)窠?jīng)和視神經(jīng)常見(jiàn)，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致紅綠色盲甚至永久性視覺(jué)功能障礙。多粘菌素：引起程度不同的頭暈、面部麻木、周?chē)窠?jīng)炎及意識(shí)混亂、昏迷、共濟(jì)失調(diào)、可逆性神經(jīng)肌肉麻痹等中樞神經(jīng)障礙。不宜與肌肉松弛劑、麻醉劑等合用，以防止發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯。如發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯，新斯地明治療無(wú)效，只能采取人工呼吸，鈣劑。林可霉素：神經(jīng)肌肉阻滯作用。應(yīng)避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用。糖肽類(lèi)：耳毒性。避免與其他耳毒性藥物聯(lián)用。其他氯霉素：通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)周?chē)?7影響因素影響因素88腦膜炎（血腦屏障）合并用藥（茶堿/SSRI/丙戊酸）老年基礎(chǔ)疾病（腎功能不全/神經(jīng)系統(tǒng)疾病/癲癇）抗菌藥物神經(jīng)毒性腦膜炎合并用藥老年抗菌藥物神經(jīng)毒性89小結(jié)小結(jié)90小結(jié)腦?。呵嗝顾谿，“青霉素腦病”樣癥狀哌拉西林可出現(xiàn)頭疼、頭暈或疲倦等癥狀克拉霉素也可誘發(fā)腦病樣癥狀頭孢丙烯偶見(jiàn)神經(jīng)錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈等臨床表現(xiàn)。阿莫西林克拉維酸鉀和頭孢唑肟均可致頭疼、眩暈。喹諾酮類(lèi)大多有引起失眠、煩躁、焦慮、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、噩夢(mèng)等。異煙肼的臨床表現(xiàn)為：失眠、眩暈、頭痛、不安、欣快感等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀。 小結(jié)腦?。?1小結(jié)失明：抗結(jié)核藥異煙肼少見(jiàn)的不良反應(yīng)也可致球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、視力減退、色覺(jué)障礙、視野缺損及兩目失明等乙胺丁醇可引發(fā)視力降低，極個(gè)別患者可導(dǎo)致失明。氯霉素可致視力下降，并有可能發(fā)展為視神經(jīng)萎縮及失明。利奈唑胺較長(zhǎng)期應(yīng)用可致視神經(jīng)炎，在用藥期間要做眼科常規(guī)檢查。四環(huán)素類(lèi)罕見(jiàn)的反應(yīng)：對(duì)視力有損傷，可造成視盤(pán)水腫、靜脈淤血、盲點(diǎn)擴(kuò)大、視力減退。 小結(jié)失明：92小結(jié)耳中毒：紅霉素劑量偏高≥4ɡ／ｄ或老年腎功能不全時(shí)可發(fā)耳聾及耳前庭損害；琥乙紅霉素及依托紅霉素劑量偏大也能發(fā)生可逆性聽(tīng)力受損。氯霉素可致幻聽(tīng)。萬(wàn)古霉素致聽(tīng)力受損、嚴(yán)重時(shí)致耳聾。四環(huán)素類(lèi)的米諾環(huán)素可致前庭功能紊亂，引起眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。頭孢類(lèi)的頭孢唑林亦可導(dǎo)致耳鳴、聽(tīng)力減退。長(zhǎng)期大劑量使用新霉素、卡那霉素等可引起耳蝸功能?chē)?yán)重受損，患者可出現(xiàn)耳脹滿(mǎn)感、頭暈、耳鳴，高頻聽(tīng)力減退，甚至耳聾等表現(xiàn)。應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物如鏈霉素、慶大霉素和妥布霉素等，?？蓳p害耳前庭功能，臨床表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、頭痛等，急劇動(dòng)作時(shí)可出現(xiàn)惡心嘔吐，并可伴隨眼球震顫，嚴(yán)重者可致平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等。米諾環(huán)素可誘發(fā)眩暈或前庭中毒，但眩暈可在停藥后幾天內(nèi)消失。個(gè)別患者應(yīng)用頭孢氨芐也有頭暈、耳鳴、復(fù)視等癥狀。 小結(jié)耳中毒：93小結(jié)癲癇： 如亞胺培南/西司他丁和諾喹酮類(lèi)抗菌藥物易透過(guò)血腦屏障，大劑量使用，個(gè)別患者可出現(xiàn)驚厥、癲癇等癥狀。頭孢唑林及頭孢他啶大劑量或快速滴注，如果腎功能障礙可引起癲癇發(fā)作。喹諾酮類(lèi)大多有引起癲癇發(fā)作的可能。硝基咪唑類(lèi)也可使少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇，如甲硝唑長(zhǎng)期或大量（300㎎／㎏．ｄ）應(yīng)用時(shí)就可誘發(fā)或引起癲癇。 小結(jié)癲癇： 94小結(jié)神經(jīng)肌肉阻滯： 腹腔內(nèi)使用克林霉素可誘發(fā)短暫性呼吸停止。異煙肼使神經(jīng)系統(tǒng)受累較明顯，表現(xiàn)為肌肉痙攣、麻木、四肢感覺(jué)異常、肌力減退、反射減退，疼痛發(fā)生、嚴(yán)重者肌肉萎縮、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)與肌肉聯(lián)系的癥狀。大劑量靜脈快速滴注氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物，可誘發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯，患者可出現(xiàn)四肢軟弱、周?chē)苎獕合陆怠⑿募∫种频劝Y狀，重者可使呼吸肌麻痹甚至呼吸驟停，危及患者生命。多黏菌素、四環(huán)素類(lèi)和林可霉素類(lèi)抗菌藥物也可引發(fā)此類(lèi)反應(yīng)，尤其是林可霉素類(lèi)與肌松藥聯(lián)用使神經(jīng)肌肉阻滯作用強(qiáng)化。 小結(jié)神經(jīng)肌肉阻滯： 95小結(jié)周?chē)窠?jīng)?。?應(yīng)用頭孢替安注射液，偶可出現(xiàn)頭暈、疲倦感、麻木感等。應(yīng)用鏈霉素、多粘菌素、慶大霉素等藥物注射的患者，可能出現(xiàn)口唇和（或）手足麻木，嚴(yán)重者可出現(xiàn)頭昏、頭皮麻木、舌顫等癥狀或體征。長(zhǎng)期使用大劑量呋喃妥因，也可出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病樣癥狀。阿莫西林克拉維酸鉀也