治糖尿病先治脂肪肝課件

糖尿病與脂肪肝

治糖尿病先治脂肪肝1糖尿病與脂肪肝

治糖尿病先治脂肪肝1脂肪肝的基本概念脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)對(duì)于脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，更是一個(gè)社會(huì)問題脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)治糖尿病先治脂肪肝2脂肪肝的基本概念脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病，是脂肪肝的基本概念狹義的定義肝內(nèi)甘油三酯儲(chǔ)積＞肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積見＞30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變，稱為脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，簡(jiǎn)稱脂肪肝治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念狹義的定義治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念廣義的定義脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的，病變主體在肝小葉的，以肝細(xì)胞脂肪變性為主的廣譜的臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險(xiǎn)因素綜合征等

單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化

脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病

治糖尿病先治脂肪肝4脂肪肝的基本概念廣義的定義治糖尿病先治脂肪肝4胞漿空隙線粒體（m）細(xì)胞核二房酶（s，m）單房酶輕度損傷重度損傷細(xì)胞核線粒體胞漿膜損傷對(duì)酶位置的影響谷氨酸脫氫酶治糖尿病先治脂肪肝5胞漿空隙線粒體（m）細(xì)胞核輕度損傷重度損傷細(xì)胞核治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝8治糖尿病先治脂肪肝8病毒性肝炎我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.2億

10%脂肪性肝病是歐美國(guó)家最為主要的肝臟疾病酒精性肝病藥物和毒物性肝病自身免疫性肝病膽汁淤積性肝病肝硬化遺傳和代謝性肝病肝腫瘤和囊腫其他：細(xì)菌、阿米巴和寄生蟲肝臟疾病的類型流行病學(xué)治糖尿病先治脂肪肝9病毒性肝炎我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.2億10%肝臟疾病的流行病學(xué)成人脂肪性肝病平均患病率：我國(guó)大中城市:10%在某些相關(guān)職業(yè)人群中(白領(lǐng)人士、出租車司機(jī)、職業(yè)經(jīng)理人、個(gè)體業(yè)主、政府官員、高級(jí)知識(shí)分子等):5%肥胖人群與和2型糖尿病人:50%嗜酒和酗酒者:57.7%經(jīng)常失眠、疲勞、不思茶飯、胃腸功能失調(diào)的亞健康人群:60%治糖尿病先治脂肪肝10流行病學(xué)成人脂肪性肝病平均患病率：治糖尿病先治脂肪肝1所調(diào)查人群脂肪肝檢出率20.8%，男性21.1%,女性20.5%上海市成人脂肪肝患病率為17.3%，男性高于女性（19.3%vs15.1%）男性及女性脂肪肝患病率均隨年齡增長(zhǎng)而呈增加趨勢(shì)<50歲:男性脂肪肝患病率高于女性>50歲:女性脂肪肝患病率高于男性（上海市2002－2003年）流行病學(xué)治糖尿病先治脂肪肝11所調(diào)查人群脂肪肝檢出率20.8%，男性21.1%,女性20.引起NAFLD的常見的危險(xiǎn)因素RussoMW,JacobsonIM.HospitalPhysician.2002,67:36-41.PatrickL.AlternativeMedicineReview.2002,7:276-291.疾病肥胖癥高脂血癥2型糖尿病在相關(guān)疾病患者中NAFLD的患病率(%)30~9821~6021~78治糖尿病先治脂肪肝12引起NAFLD的常見的危險(xiǎn)因素RussoMW,Jacob流行病學(xué)21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年治糖尿病先治脂肪肝13流行病學(xué)21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝糖尿病患者脂流行病學(xué)另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群治糖尿病先治脂肪肝14流行病學(xué)另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群我國(guó)NAFL患者中MS的比例達(dá)31.4%，糖代謝異常的發(fā)生率高達(dá)43.2%。其中新診斷糖尿病達(dá)14.4%。應(yīng)用高胰島素一正糖鉗夾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖代謝尚屬正常的NAFL患者的葡萄糖處理能力下降了50%，證明糖代謝正常的NAFL患者確實(shí)存在IR狀態(tài)流行病學(xué)中國(guó)糖尿病雜志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝15我國(guó)NAFL患者中MS的比例達(dá)31.4%，糖代謝異常的發(fā)生非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪變30millioninUSA脂肪性肝炎

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

肝移植肝纖維化50%15%~30%3%PatrickL.Nonalcoholicfattyliverdisease:relationshiptoinsulinsensitivityandoxidativestress.TreatmentapproachesusingvitaminE,magnesium,andbetaine.AlternMedRev,2002,7:276-291治糖尿病先治脂肪肝16非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪變30millioninU脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化3％的患者可能進(jìn)展為肝功能衰竭或需要進(jìn)行肝移植治療15％肝纖維化、肝硬化3％肝功能衰竭治糖尿病先治脂肪肝17脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝脂肪肝的發(fā)病機(jī)制1.Thefirsthitisanexcessiveaccumulationoftriglyceride(TG)intheliver.胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對(duì)脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細(xì)胞沉積由此可見胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動(dòng)因素2.Oxidationstressasasecondhiteventcausedbyreactiveoxygenspecies(ROS)inducesnecroinflammationinthefattyliver.----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝18脂肪肝的發(fā)病機(jī)制1.Thefirsthitis脂肪外溢假說是指脂肪過量和脂肪組織功能障礙引起FFA和TG外溢，沉積在非脂肪組織，從而造成沉積組織的功能障礙，如骨骼肌IR、口細(xì)胞功能受損、脂肪肝。IR導(dǎo)致脂肪外溢沉積于肝臟的可能機(jī)制包括：①IR引起脂肪組織脂肪分解；②外源性脂質(zhì)攝入過多超過脂肪組織的處理能力；③脂肪細(xì)胞萎縮引起脂肪細(xì)胞儲(chǔ)脂能力下降。脂肪肝的發(fā)病機(jī)制中國(guó)糖尿病雜志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝19脂肪外溢假說是指脂肪過量和脂肪組織功能障礙引起FFA和TG外脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機(jī)制食物中脂肪供應(yīng)過多血漿游離脂肪酸過多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積肝細(xì)胞脂肪變性治糖尿病先治脂肪肝20脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機(jī)制食物中脂肪供應(yīng)過多甘油三脂在肝細(xì)胞治脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細(xì)胞治糖尿病先治脂肪肝21脂肪酸攝入攝入線粒體酯化脂肪酸甘油三脂輸出極低密度

游離脂肪酸增加

氧化磷酸化受損

脂肪酸氧化受損

胰島素抵抗

脂質(zhì)過氧化

線粒體ROS

脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機(jī)制治糖尿病先治脂肪肝22

游離脂肪酸增加

氧化磷酸化受損

脂肪酸氧化受損

胰島素脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細(xì)胞肝細(xì)胞脂肪變性治糖尿病先治脂肪肝23脂肪酸攝入攝入線粒體酯化脂肪酸甘油三脂輸出極低密度治糖尿病先治脂肪肝24治糖尿病先治脂肪肝24----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝25----SaitoT,MisawaK,Kawata診斷凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷為非酒精性脂肪肝：有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等；無飲酒史或飲酒折合酒精量每周＜40g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和自身免疫性肝病等；除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大；血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，并以ALT為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高；肝臟組織學(xué)有典型表現(xiàn)；有影像學(xué)診斷依據(jù)。非酒精性脂肪性肝病診療指南，2006年2月修訂治糖尿病先治脂肪肝26診斷凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷B超診斷肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍治糖尿病先治脂肪肝27B超診斷肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎CT診斷肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1治糖尿病先治脂肪肝28CT診斷肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1治糖尿病先治療治療原則

首要的還是去除病因，然后調(diào)節(jié)飲食，堅(jiān)持適度鍛煉；維持正常血脂、血糖水平。加強(qiáng)自我保健意識(shí)，糾正不良生活行為。并進(jìn)行必要的保肝、去脂、抗纖維化治療。治療前提

明確診斷和治療伴發(fā)病治療目的

逆轉(zhuǎn)或阻止疾病進(jìn)展，提高生存率，改善生活質(zhì)量治糖尿病先治脂肪肝29治療治療原則

首要的還是去除病因，然后調(diào)節(jié)飲食，防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)治療藥物治療肝移植NAFLD治療對(duì)策治糖尿病先治脂肪肝30防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素NAFLD治療對(duì)策治糖尿病先病因或基礎(chǔ)疾病治療依具體病因予減肥控制糖尿病和血脂紊亂糾正營(yíng)養(yǎng)失衡避免接觸毒性物質(zhì)或有關(guān)藥物對(duì)妊娠急性脂肪肝者應(yīng)及時(shí)終止妊娠

治糖尿病先治脂肪肝31病因或基礎(chǔ)疾病治療依具體病因予治糖尿病先治脂肪肝31飲食治療脂肪肝伴肥胖者應(yīng)限制總熱量攝入，可予以低熱量飲食，食用油宜用植物油。有糖尿病和高脂血癥者應(yīng)予以低膽固醇和高纖維素飲食。高脂、高糖治糖尿病先治脂肪肝32飲食治療脂肪肝伴肥胖者應(yīng)限制總熱量攝入，可予以低熱量飲食，食運(yùn)動(dòng)治療在多數(shù)脂肪肝患者，減輕體重有助于恢復(fù)正常，而飲食療法和鍛煉是減重的基礎(chǔ)。每減１％的體重，轉(zhuǎn)氨酶水平下降10%。每減10%體重可改善脂肪肝組織學(xué)．30分鐘/次有氧運(yùn)動(dòng)，每周3-5次治糖尿病先治脂肪肝33運(yùn)動(dòng)治療在多數(shù)脂肪肝患者，減輕體重有助于恢復(fù)正常，而飲NAFLD藥物治療胰島素增敏劑調(diào)血脂藥減肥藥肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑其他藥物治糖尿病先治脂肪肝34NAFLD藥物治療胰島素增敏劑治糖尿病先治脂肪肝34胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量異常或空腹血糖增高HOMA模型提示存在IR內(nèi)臟性肥胖常用藥物二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物治糖尿病先治脂肪肝35胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一治糖尿病先治脂肪肝35二甲雙胍降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、無氧呼吸（乳酸產(chǎn)生），抑制脂肪合成酶表達(dá)胰島素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪變、肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶異常治糖尿病先治脂肪肝36二甲雙胍降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗治糖尿病先治隨機(jī)對(duì)照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid），各指標(biāo)下降值二甲雙胍＋飲食治療飲食治療P值A(chǔ)LT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰島素（IU/ml）520.002C肽（ng/ml）10.10.002組織學(xué)壞死炎癥纖維化改善改善＞0.05UygunA,etal.AlimentPharmacolTher2004;19:537二甲雙胍（II-1)治糖尿病先治脂肪肝37隨機(jī)對(duì)照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid）增加外周脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性激活PPARγ降低血漿脂肪酸濃度細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)再分布動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口服可降低ECM沉積和HSC激活ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207噻唑烷二酮類藥物治糖尿病先治脂肪肝38增加外周脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性ComarKM,etal.羅格列酮(II-3):開放實(shí)驗(yàn)30位肝活檢證實(shí)的NASH患者4mg每天兩次，持續(xù)48周,25例患者完成試驗(yàn)結(jié)果:胰島素敏感性增強(qiáng)，ALT降低（104至42U/L)，組織學(xué)氣球樣變和竇周纖維化明顯改善，但72周隨訪肝功能各項(xiàng)指標(biāo)反跳回治療前水平副作用：血紅蛋白降低，體重增加和多夢(mèng)Neuschwander-TetriBA,etal.Hepatology2003;38:1008羅格列酮治糖尿病先治脂肪肝39羅格列酮(II-3):開放實(shí)驗(yàn)Neuschwander-T吡格列酮(II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72％）患者ALT正常，MRI顯示肝脂肪量和肝體積減少，糖和FFA對(duì)胰島素敏感性增加脂肪變、細(xì)胞損傷、實(shí)質(zhì)炎癥、Mallory小體和纖維化明顯減輕（所有P＜0.05)副作用：體重平均增加4％和體脂增加PromratK,etal.Hepatology2004;39:188吡格列酮治糖尿病先治脂肪肝40吡格列酮(II-3)PromratK,etal.H在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標(biāo)調(diào)脂藥治糖尿病先治脂肪肝41在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后參照國(guó)際糖尿病聯(lián)氯貝丁酯：無效貝特類（II-2）他汀類（II-2)普羅布考（II-1）調(diào)脂藥治糖尿病先治脂肪肝42氯貝丁酯：無效調(diào)脂藥治糖尿病先治脂肪肝42吉非羅齊（600mg/d，4周）46例NASH安慰劑對(duì)照的隨機(jī)研究治療組轉(zhuǎn)氨酶顯著降低，對(duì)照組無改變BsaranogluM,etal.JHepatol1999;31:384貝特類（II-2）治糖尿病先治脂肪肝43吉非羅齊（600mg/d，4周）BsaranogluM,e7例NASH伴高脂血癥阿托伐他?。╝torvastatin）（10-30mg/d）治療12月血清脂質(zhì)水平明顯改善組織學(xué)炎癥程度、氣球樣變和Mallory小體程度明顯降低HorlanderJC,etal.Gastroenterology2001;120(suppl):2767他汀類（II-2)治糖尿病先治脂肪肝447例NASH伴高脂血癥HorlanderJC,etal.降血脂藥物同時(shí)有強(qiáng)的抗氧化特性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（500mg/日），治療6月納入30例，27例完成治療治療組（20例）安慰劑組（10例）Ｐ值A(chǔ)LT102.244.796.896.2<0.005AST81.936.257.649.6<0.005ALT/AST均正常例數(shù)90=0.01Merats,etal.JHepatology2003;38:414-8普羅布考（II-1)治糖尿病先治脂肪肝45降血脂藥物同時(shí)有強(qiáng)的抗氧化特性治療組（20例）安慰劑組（10基礎(chǔ)治療半年不能減輕5%的體重每月減重＜0.45kg或減重后體重迅速回升BMI≥30BMI≥27伴≥2個(gè)代謝綜合征組分

腰圍：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<29mmol/l血壓>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005代謝綜合征的治療目標(biāo)減肥藥治糖尿病先治脂肪肝46基礎(chǔ)治療半年不能減輕5%的體重參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2減肥藥抑制食欲或增加飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）擬交感神經(jīng)類和抑制消化吸收類（如奧利司他）治糖尿病先治脂肪肝47減肥藥抑制食欲或增加飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）治過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率西布曲明慎用于高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中風(fēng)史注意部分患者有加重肝功能損害的危險(xiǎn)減肥藥應(yīng)用注意點(diǎn)治糖尿病先治脂肪肝48過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪變118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189西布曲明和奧利司他（II-2)治糖尿病先治脂肪肝49西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪變改善數(shù)6纖維化改善數(shù)3HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623奧利司他（II-3)10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治療6月治糖尿病先治脂肪肝50治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.體重：合理減重速率為0.45-0.9kg/周內(nèi)臟脂肪貯積改善轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常療效考核治糖尿病先治脂肪肝51體重：合理減重速率為0.45-0.9kg/周療效考核治糖尿病肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑多烯磷脂酰膽堿熊去氧膽酸維生素E甜菜堿N－乙酰半胱氨酸?；撬嶂翁悄虿∠戎沃靖?2肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑多烯磷脂酰膽堿治糖尿病先治脂肪肝52多烯磷脂酰膽堿PPC---生產(chǎn)過程中PC含量％大豆(0.07%PC)豆餅粗大豆油(0.2%PC)大豆卵磷脂(12－16%PC)精大豆油動(dòng)物飼料食物：植物蛋白運(yùn)輸大豆卵磷脂(12－16%PC)可溶部分(20－24%PC)提??；乙醇必需磷脂(73－79%PC)色譜純化I色譜純化II多烯磷脂酰膽堿(90－96%PC)治糖尿病先治脂肪肝53多烯磷脂酰膽堿PPC---生產(chǎn)過程中PC含量％大豆(0.多烯磷脂酰膽堿(PPC)

-雙亞油酰(18:2-18:2)PC(DLPC)

-棕櫚基亞油酰(16:0-18:2)PC(PLPC)

-油酰亞油酰(18:1-18:2)PC(OLPC)

-亞油酰(18:3-18:2)PC(LLPC)

-硬脂酰亞油酰(18:0-18:2)PC(SLPC)

-棕櫚基油酰(16:0-18:1)PC(POPC)

-硬脂酰花生四烯酰(18:0-20:4)PC(SAPC)

94-96%40-52%

23-24%12-13%

6-7%

6%3-4%

1-2%易善復(fù)的組成治糖尿病先治脂肪肝54多烯磷脂酰膽堿(PPC)

-雙亞油酰(18:2-1Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline極性基團(tuán)=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個(gè)烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結(jié)構(gòu)例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)治糖尿病先治脂肪肝55CarbonLinoleicacidHydrogenPho易善復(fù)藥理作用方式易善復(fù)可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成成分易善復(fù)可增加生物膜流動(dòng)性易善復(fù)可調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性易善復(fù)對(duì)脂蛋白代謝的影響易善復(fù)對(duì)血液流變學(xué)的作用易善復(fù)可轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和模擬HDL的作用易善復(fù)可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體易善復(fù)對(duì)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的影響易善復(fù)可作為增溶劑易善復(fù)可保護(hù)免疫性肝細(xì)胞易善復(fù)可抗細(xì)胞纖維化治糖尿病先治脂肪肝56易善復(fù)藥理作用方式易善復(fù)可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成多烯磷脂酰膽堿在脂肪肝的作用模式腸膽固醇吸收↓膽固醇排泄↑HTGL（肝甘油三酯脂酶）和LPL（脂蛋白脂肪酶）活性↑ACAT（肝?；?膽固醇-酰基-轉(zhuǎn)移酶）在肝的活性（byDLPC）↓細(xì)胞氧化酶活性/線粒體功能↑脂質(zhì)代謝↑治糖尿病先治脂肪肝57多烯磷脂酰膽堿在脂肪肝的作用模式腸膽固醇吸收↓治糖尿病先治脂GSH-R易善復(fù)治糖尿病先治脂肪肝58GSH-R易善復(fù)治糖尿病先治脂肪肝58多烯磷脂酰膽堿對(duì)脂蛋白代謝的影響多烯磷脂酰膽堿通過激活磷脂依賴性脂解酶LPL（脂蛋白脂肪酶）和HTGL（肝甘油三酯脂酶）促進(jìn)了乳糜微粒和VLDL（極低密度脂蛋白）的降解使血清甘油三酯的水平下降治糖尿病先治脂肪肝59多烯磷脂酰膽堿對(duì)脂蛋白代謝的影響多烯磷脂酰膽堿通過激活磷脂依LCAT（卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）活性可以被多烯磷脂酰膽堿所激活，催化更多的膽固醇生成可以被HDL（高密度脂蛋白）所運(yùn)輸?shù)哪懝檀紒営退狨?，增加了膽固醇從外周組織向肝臟的逆轉(zhuǎn)運(yùn)多烯磷脂酰膽堿對(duì)脂蛋白代謝的影響治糖尿病先治脂肪肝60LCAT（卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）活性可以被多烯磷脂酰膽堿所PPC可與血清脂蛋白結(jié)合，特別是與HDL結(jié)合，其有利于HDL表面單層的存在形式PPC結(jié)合的HDL可以提高從血清LDL和組織中攝取膽固醇的能力，從而使得病理性LDL/HDL升高得到下降多烯磷脂酰膽堿(PPC)對(duì)脂蛋白代謝的影響治糖尿病先治脂肪肝61PPC可與血清脂蛋白結(jié)合，特別是與HDL結(jié)合，其有利于HDL易善復(fù)的藥理作用易善復(fù)LPL活性↑VLDL分解↑TG↓LCAT活性↑HDL攝取膽固醇能力↑LDL/HDL↓GSH-R活性↑抗氧化能力↑LPL：脂蛋白脂肪酶

LCAT：卵磷脂膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶

GSH-R：谷胱甘肽還原酶VLDL：極低密度脂蛋白LDL：低密度脂蛋白HDL：高密度脂蛋白TG：甘油三脂治糖尿病先治脂肪肝62易善復(fù)的藥理作用易善復(fù)LPL活性↑VLDL分解↑TG↓LCA多烯磷脂酰膽堿(II-1)隨機(jī)對(duì)照開放臨床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（B超診斷）對(duì)照組（60例）：給予飲食控制、適當(dāng)鍛煉、常規(guī)口服降糖藥物易善復(fù)組（125例）：上述治療加易善復(fù)口服，每天3次，每次2粒療程:84天MedJQilu2000;15(4)治糖尿病先治脂肪肝63多烯磷脂酰膽堿(II-1)隨機(jī)對(duì)照開放臨床研究MedJQ人數(shù)結(jié)論：易善復(fù)治療組顯效、有效率顯著高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異。多烯磷脂酰膽堿(II-1)治糖尿病先治脂肪肝64人數(shù)結(jié)論：易善復(fù)治療組顯效、有效率顯著高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯

一項(xiàng)NASH兒童患者（11例）非對(duì)照試驗(yàn)給予維生素E（400－1200IU/日）4-10月治療前治療后P值BMIkg/m(2)32.8+/-3.832.5+/-4.4>0.05ALTIU/L175+/-10640+/-26<.001ASTIU/L104+/-6133+/-11<.002ALPIU/L279+/-42202+/-66<.003LavineJE.JPediatr2000；136:734-8維生素E（II-3)治糖尿病先治脂肪肝65一項(xiàng)NASH兒童患者（11例）非對(duì)照試驗(yàn)給予維生素E（40甲硫氨酸代謝循環(huán)的正常組成部分，是S－腺苷甲硫氨酸的前體物質(zhì)10例NASH受試者納入研究(20g/d)。一年后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平變?yōu)檎；蛎黠@好轉(zhuǎn)，組織學(xué)顯示脂肪浸潤(rùn)程度，壞死性炎癥和纖維化也有明顯改善191例NASH治療8周（雙盲安慰劑對(duì)照），肝脂肪變降低25％，肝酶學(xué)明顯降低甜菜堿(II-1,3)AbdelmalekMF,etal.AmJGastroenterol2001;96:2711MiglioF,etal.Arzneimittelforschung2000;50:722治糖尿病先治脂肪肝66甲硫氨酸代謝循環(huán)的正常組成部分，是S－腺苷甲硫氨酸的前體物質(zhì)已有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)UDCA對(duì)治療NASH有益最近UDCA用法為13－15mg/千克/日，持續(xù)兩年的隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑組相比，除了安全性和耐受性良好之外，并無發(fā)現(xiàn)UDCA改善肝生化和組織學(xué)指標(biāo)。(I)需要考慮的是，本研究中使用UDCA的劑量可能太小，所以未顯出療效。因此，值得進(jìn)一步研究更高劑量的UDCA對(duì)NASH患者是否有效。熊去氧膽酸(II-1,II-3)LindorKD,etal.Hepatology2004;39:770治糖尿病先治脂肪肝67已有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)UDCA對(duì)治療NASH有益熊去氧膽酸(I已酮可可堿（II-3):20例NASH治療6-12月（1,600mg/d），生化有改善，但未有組織學(xué)證據(jù)，且胃腸道副作用大而有很大的脫落率氯沙坦（II-3):7例高血壓伴NASH（50mg/d)治療48周，肝纖維化標(biāo)志物和轉(zhuǎn)氨酶有改善二氯醋酸二異丙胺（II-2）：可改善血清生化和血脂以及影像學(xué)指標(biāo)其他藥物治糖尿病先治脂肪肝68已酮可可堿（II-3):20例NASH治療6-12月（1,6謝謝！治糖尿病先治脂肪肝69謝謝！治糖尿病先治脂肪肝69糖尿病與脂肪肝

治糖尿病先治脂肪肝70糖尿病與脂肪肝

治糖尿病先治脂肪肝1脂肪肝的基本概念脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)對(duì)于脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，更是一個(gè)社會(huì)問題脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)治糖尿病先治脂肪肝71脂肪肝的基本概念脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病，是脂肪肝的基本概念狹義的定義肝內(nèi)甘油三酯儲(chǔ)積＞肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積見＞30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變，稱為脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，簡(jiǎn)稱脂肪肝治糖尿病先治脂肪肝72脂肪肝的基本概念狹義的定義治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念廣義的定義脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的，病變主體在肝小葉的，以肝細(xì)胞脂肪變性為主的廣譜的臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險(xiǎn)因素綜合征等

單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化

脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病

治糖尿病先治脂肪肝73脂肪肝的基本概念廣義的定義治糖尿病先治脂肪肝4胞漿空隙線粒體（m）細(xì)胞核二房酶（s，m）單房酶輕度損傷重度損傷細(xì)胞核線粒體胞漿膜損傷對(duì)酶位置的影響谷氨酸脫氫酶治糖尿病先治脂肪肝74胞漿空隙線粒體（m）細(xì)胞核輕度損傷重度損傷細(xì)胞核治糖尿病先治脂肪肝75治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝76治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝77治糖尿病先治脂肪肝8病毒性肝炎我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.2億

10%脂肪性肝病是歐美國(guó)家最為主要的肝臟疾病酒精性肝病藥物和毒物性肝病自身免疫性肝病膽汁淤積性肝病肝硬化遺傳和代謝性肝病肝腫瘤和囊腫其他：細(xì)菌、阿米巴和寄生蟲肝臟疾病的類型流行病學(xué)治糖尿病先治脂肪肝78病毒性肝炎我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.2億10%肝臟疾病的流行病學(xué)成人脂肪性肝病平均患病率：我國(guó)大中城市:10%在某些相關(guān)職業(yè)人群中(白領(lǐng)人士、出租車司機(jī)、職業(yè)經(jīng)理人、個(gè)體業(yè)主、政府官員、高級(jí)知識(shí)分子等):5%肥胖人群與和2型糖尿病人:50%嗜酒和酗酒者:57.7%經(jīng)常失眠、疲勞、不思茶飯、胃腸功能失調(diào)的亞健康人群:60%治糖尿病先治脂肪肝79流行病學(xué)成人脂肪性肝病平均患病率：治糖尿病先治脂肪肝1所調(diào)查人群脂肪肝檢出率20.8%，男性21.1%,女性20.5%上海市成人脂肪肝患病率為17.3%，男性高于女性（19.3%vs15.1%）男性及女性脂肪肝患病率均隨年齡增長(zhǎng)而呈增加趨勢(shì)<50歲:男性脂肪肝患病率高于女性>50歲:女性脂肪肝患病率高于男性（上海市2002－2003年）流行病學(xué)治糖尿病先治脂肪肝80所調(diào)查人群脂肪肝檢出率20.8%，男性21.1%,女性20.引起NAFLD的常見的危險(xiǎn)因素RussoMW,JacobsonIM.HospitalPhysician.2002,67:36-41.PatrickL.AlternativeMedicineReview.2002,7:276-291.疾病肥胖癥高脂血癥2型糖尿病在相關(guān)疾病患者中NAFLD的患病率(%)30~9821~6021~78治糖尿病先治脂肪肝81引起NAFLD的常見的危險(xiǎn)因素RussoMW,Jacob流行病學(xué)21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年治糖尿病先治脂肪肝82流行病學(xué)21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝糖尿病患者脂流行病學(xué)另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群治糖尿病先治脂肪肝83流行病學(xué)另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群我國(guó)NAFL患者中MS的比例達(dá)31.4%，糖代謝異常的發(fā)生率高達(dá)43.2%。其中新診斷糖尿病達(dá)14.4%。應(yīng)用高胰島素一正糖鉗夾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖代謝尚屬正常的NAFL患者的葡萄糖處理能力下降了50%，證明糖代謝正常的NAFL患者確實(shí)存在IR狀態(tài)流行病學(xué)中國(guó)糖尿病雜志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝84我國(guó)NAFL患者中MS的比例達(dá)31.4%，糖代謝異常的發(fā)生非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪變30millioninUSA脂肪性肝炎

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

肝移植肝纖維化50%15%~30%3%PatrickL.Nonalcoholicfattyliverdisease:relationshiptoinsulinsensitivityandoxidativestress.TreatmentapproachesusingvitaminE,magnesium,andbetaine.AlternMedRev,2002,7:276-291治糖尿病先治脂肪肝85非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪變30millioninU脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化3％的患者可能進(jìn)展為肝功能衰竭或需要進(jìn)行肝移植治療15％肝纖維化、肝硬化3％肝功能衰竭治糖尿病先治脂肪肝86脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝脂肪肝的發(fā)病機(jī)制1.Thefirsthitisanexcessiveaccumulationoftriglyceride(TG)intheliver.胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對(duì)脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細(xì)胞沉積由此可見胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動(dòng)因素2.Oxidationstressasasecondhiteventcausedbyreactiveoxygenspecies(ROS)inducesnecroinflammationinthefattyliver.----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝87脂肪肝的發(fā)病機(jī)制1.Thefirsthitis脂肪外溢假說是指脂肪過量和脂肪組織功能障礙引起FFA和TG外溢，沉積在非脂肪組織，從而造成沉積組織的功能障礙，如骨骼肌IR、口細(xì)胞功能受損、脂肪肝。IR導(dǎo)致脂肪外溢沉積于肝臟的可能機(jī)制包括：①IR引起脂肪組織脂肪分解；②外源性脂質(zhì)攝入過多超過脂肪組織的處理能力；③脂肪細(xì)胞萎縮引起脂肪細(xì)胞儲(chǔ)脂能力下降。脂肪肝的發(fā)病機(jī)制中國(guó)糖尿病雜志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝88脂肪外溢假說是指脂肪過量和脂肪組織功能障礙引起FFA和TG外脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機(jī)制食物中脂肪供應(yīng)過多血漿游離脂肪酸過多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積肝細(xì)胞脂肪變性治糖尿病先治脂肪肝89脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機(jī)制食物中脂肪供應(yīng)過多甘油三脂在肝細(xì)胞治脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細(xì)胞治糖尿病先治脂肪肝90脂肪酸攝入攝入線粒體酯化脂肪酸甘油三脂輸出極低密度

游離脂肪酸增加

氧化磷酸化受損

脂肪酸氧化受損

胰島素抵抗

脂質(zhì)過氧化

線粒體ROS

脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機(jī)制治糖尿病先治脂肪肝91

游離脂肪酸增加

氧化磷酸化受損

脂肪酸氧化受損

胰島素脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細(xì)胞肝細(xì)胞脂肪變性治糖尿病先治脂肪肝92脂肪酸攝入攝入線粒體酯化脂肪酸甘油三脂輸出極低密度治糖尿病先治脂肪肝93治糖尿病先治脂肪肝24----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝94----SaitoT,MisawaK,Kawata診斷凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷為非酒精性脂肪肝：有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等；無飲酒史或飲酒折合酒精量每周＜40g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和自身免疫性肝病等；除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大；血清轉(zhuǎn)氨酶可升高，并以ALT為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高；肝臟組織學(xué)有典型表現(xiàn)；有影像學(xué)診斷依據(jù)。非酒精性脂肪性肝病診療指南，2006年2月修訂治糖尿病先治脂肪肝95診斷凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷B超診斷肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍治糖尿病先治脂肪肝96B超診斷肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎CT診斷肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1治糖尿病先治脂肪肝97CT診斷肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1治糖尿病先治療治療原則

首要的還是去除病因，然后調(diào)節(jié)飲食，堅(jiān)持適度鍛煉；維持正常血脂、血糖水平。加強(qiáng)自我保健意識(shí)，糾正不良生活行為。并進(jìn)行必要的保肝、去脂、抗纖維化治療。治療前提

明確診斷和治療伴發(fā)病治療目的

逆轉(zhuǎn)或阻止疾病進(jìn)展，提高生存率，改善生活質(zhì)量治糖尿病先治脂肪肝98治療治療原則

首要的還是去除病因，然后調(diào)節(jié)飲食，防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)治療藥物治療肝移植NAFLD治療對(duì)策治糖尿病先治脂肪肝99防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素NAFLD治療對(duì)策治糖尿病先病因或基礎(chǔ)疾病治療依具體病因予減肥控制糖尿病和血脂紊亂糾正營(yíng)養(yǎng)失衡避免接觸毒性物質(zhì)或有關(guān)藥物對(duì)妊娠急性脂肪肝者應(yīng)及時(shí)終止妊娠

治糖尿病先治脂肪肝100病因或基礎(chǔ)疾病治療依具體病因予治糖尿病先治脂肪肝31飲食治療脂肪肝伴肥胖者應(yīng)限制總熱量攝入，可予以低熱量飲食，食用油宜用植物油。有糖尿病和高脂血癥者應(yīng)予以低膽固醇和高纖維素飲食。高脂、高糖治糖尿病先治脂肪肝101飲食治療脂肪肝伴肥胖者應(yīng)限制總熱量攝入，可予以低熱量飲食，食運(yùn)動(dòng)治療在多數(shù)脂肪肝患者，減輕體重有助于恢復(fù)正常，而飲食療法和鍛煉是減重的基礎(chǔ)。每減１％的體重，轉(zhuǎn)氨酶水平下降10%。每減10%體重可改善脂肪肝組織學(xué)．30分鐘/次有氧運(yùn)動(dòng)，每周3-5次治糖尿病先治脂肪肝102運(yùn)動(dòng)治療在多數(shù)脂肪肝患者，減輕體重有助于恢復(fù)正常，而飲NAFLD藥物治療胰島素增敏劑調(diào)血脂藥減肥藥肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑其他藥物治糖尿病先治脂肪肝103NAFLD藥物治療胰島素增敏劑治糖尿病先治脂肪肝34胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量異?；蚩崭寡窃龈逪OMA模型提示存在IR內(nèi)臟性肥胖常用藥物二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物治糖尿病先治脂肪肝104胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一治糖尿病先治脂肪肝35二甲雙胍降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、無氧呼吸（乳酸產(chǎn)生），抑制脂肪合成酶表達(dá)胰島素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪變、肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶異常治糖尿病先治脂肪肝105二甲雙胍降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗治糖尿病先治隨機(jī)對(duì)照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid），各指標(biāo)下降值二甲雙胍＋飲食治療飲食治療P值A(chǔ)LT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰島素（IU/ml）520.002C肽（ng/ml）10.10.002組織學(xué)壞死炎癥纖維化改善改善＞0.05UygunA,etal.AlimentPharmacolTher2004;19:537二甲雙胍（II-1)治糖尿病先治脂肪肝106隨機(jī)對(duì)照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid）增加外周脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性激活PPARγ降低血漿脂肪酸濃度細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)再分布動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口服可降低ECM沉積和HSC激活ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207噻唑烷二酮類藥物治糖尿病先治脂肪肝107增加外周脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性ComarKM,etal.羅格列酮(II-3):開放實(shí)驗(yàn)30位肝活檢證實(shí)的NASH患者4mg每天兩次，持續(xù)48周,25例患者完成試驗(yàn)結(jié)果:胰島素敏感性增強(qiáng)，ALT降低（104至42U/L)，組織學(xué)氣球樣變和竇周纖維化明顯改善，但72周隨訪肝功能各項(xiàng)指標(biāo)反跳回治療前水平副作用：血紅蛋白降低，體重增加和多夢(mèng)Neuschwander-TetriBA,etal.Hepatology2003;38:1008羅格列酮治糖尿病先治脂肪肝108羅格列酮(II-3):開放實(shí)驗(yàn)Neuschwander-T吡格列酮(II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72％）患者ALT正常，MRI顯示肝脂肪量和肝體積減少，糖和FFA對(duì)胰島素敏感性增加脂肪變、細(xì)胞損傷、實(shí)質(zhì)炎癥、Mallory小體和纖維化明顯減輕（所有P＜0.05)副作用：體重平均增加4％和體脂增加PromratK,etal.Hepatology2004;39:188吡格列酮治糖尿病先治脂肪肝109吡格列酮(II-3)PromratK,etal.H在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標(biāo)調(diào)脂藥治糖尿病先治脂肪肝110在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后參照國(guó)際糖尿病聯(lián)氯貝丁酯：無效貝特類（II-2）他汀類（II-2)普羅布考（II-1）調(diào)脂藥治糖尿病先治脂肪肝111氯貝丁酯：無效調(diào)脂藥治糖尿病先治脂肪肝42吉非羅齊（600mg/d，4周）46例NASH安慰劑對(duì)照的隨機(jī)研究治療組轉(zhuǎn)氨酶顯著降低，對(duì)照組無改變BsaranogluM,etal.JHepatol1999;31:384貝特類（II-2）治糖尿病先治脂肪肝112吉非羅齊（600mg/d，4周）BsaranogluM,e7例NASH伴高脂血癥阿托伐他?。╝torvastatin）（10-30mg/d）治療12月血清脂質(zhì)水平明顯改善組織學(xué)炎癥程度、氣球樣變和Mallory小體程度明顯降低HorlanderJC,etal.Gastroenterology2001;120(suppl):2767他汀類（II-2)治糖尿病先治脂肪肝1137例NASH伴高脂血癥HorlanderJC,etal.降血脂藥物同時(shí)有強(qiáng)的抗氧化特性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（500mg/日），治療6月納入30例，27例完成治療治療組（20例）安慰劑組（10例）Ｐ值A(chǔ)LT102.244.796.896.2<0.005AST81.936.257.649.6<0.005ALT/AST均正常例數(shù)90=0.01Merats,etal.JHepatology2003;38:414-8普羅布考（II-1)治糖尿病先治脂肪肝114降血脂藥物同時(shí)有強(qiáng)的抗氧化特性治療組（20例）安慰劑組（10基礎(chǔ)治療半年不能減輕5%的體重每月減重＜0.45kg或減重后體重迅速回升BMI≥30BMI≥27伴≥2個(gè)代謝綜合征組分

腰圍：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<29mmol/l血壓>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005代謝綜合征的治療目標(biāo)減肥藥治糖尿病先治脂肪肝115基礎(chǔ)治療半年不能減輕5%的體重參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2減肥藥抑制食欲或增加飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）擬交感神經(jīng)類和抑制消化吸收類（如奧利司他）治糖尿病先治脂肪肝116減肥藥抑制食欲或增加飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）治過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率西布曲明慎用于高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中風(fēng)史注意部分患者有加重肝功能損害的危險(xiǎn)減肥藥應(yīng)用注意點(diǎn)治糖尿病先治脂肪肝117過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪變118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189西布曲明和奧利司他（II-2)治糖尿病先治脂肪肝118西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪變改善數(shù)6纖維化改善數(shù)3HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623奧利司他（II-3)10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治療6月治糖尿病先治脂肪肝119治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.體重：合理減重速率為0.45-0.9kg/周內(nèi)臟脂肪貯積改善轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常療效考核治糖尿病先治脂肪肝120體重：合理減重速率為0.45-0.9kg/周療效考核治糖尿病肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑多烯磷脂酰膽堿熊去氧膽酸維生素E甜菜堿N－乙酰半胱氨酸牛磺酸治糖尿病先治脂肪肝121肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑多烯磷脂酰膽堿治糖尿病先治脂肪肝52多烯磷脂酰膽堿PPC---生產(chǎn)過程中PC含量％大豆(0.07%PC)豆餅粗大豆油(0.2%PC)大豆卵磷脂(12－16%PC)精大豆油動(dòng)物飼料食物：植物蛋白運(yùn)輸大豆卵磷脂(12－16%PC)可溶部分(20－24%PC)提?。灰掖急匦枇字?73－79%PC)色譜純化I色譜純化II多烯磷脂酰膽堿(90－96%PC)治糖尿病先治脂肪肝122多烯磷脂酰膽堿PPC---生產(chǎn)過程中PC含量％大豆(0.多烯磷脂酰膽堿(PPC)

-雙亞油酰(18:2-18:2)PC(DLPC)

-棕櫚基亞油酰(16:0-18:2)PC(PLPC)

-油酰亞油酰(18:1-18:2)PC(OLPC)

-亞油酰(18:3-18:2)PC(LLPC)

-硬脂酰亞油酰(18:0-18:2)PC(SLPC)

-棕櫚基油酰(16:0-18:1)PC(POPC)

-硬脂?；ㄉ南?18:0-20:4)PC(SAPC)

94-96%40-52%

23-24%12-13%

6-7%

6%3-4%

1-2%易善復(fù)的組成治糖尿病先治脂肪肝123多烯磷脂酰膽堿(PPC)

-雙亞油酰(18:2-1Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline極性基團(tuán)=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個(gè)烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結(jié)構(gòu)例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)治糖尿病先治脂肪肝124CarbonLinoleicacidHydrogenPho易善復(fù)藥理作用方式易善復(fù)可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成成分易善復(fù)可增加生物膜流動(dòng)性易善復(fù)可調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性易善復(fù)對(duì)脂蛋白代謝的影響易善復(fù)對(duì)血液流變學(xué)的作用易善復(fù)可轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和模擬HDL的作用易善復(fù)可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體易善復(fù)對(duì)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的影響易善復(fù)可作為增溶劑易善復(fù)可保護(hù)免疫性肝細(xì)胞易善復(fù)可抗細(xì)胞纖維化治糖尿病先治脂肪肝125易善復(fù)藥理作用方式易善復(fù)可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成多烯磷脂酰