病毒性肝炎課件

病毒性肝炎

viralhepatitis

2021/2/61

病毒性肝炎

viralhepatitis

2觸目驚心的數(shù)字我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者約3.5億，中國約1.2億，現(xiàn)有慢性乙型肝炎病人3000多萬10-20%轉變?yōu)楦斡不磕暌蚋尾∷劳龅牟∪?0多萬每年用于肝病治療的費用500多億僅上海地區(qū)就有約70萬乙肝病毒無癥狀攜帶者我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者約3.5億，中國約1.2億，現(xiàn)有慢性乙型肝炎病人3000多萬10-20%轉變?yōu)楦斡不磕暌蚋尾∷劳龅牟∪?0多萬每年用于肝病治療的費用500多億僅上海地區(qū)就有約70萬乙肝病毒無癥狀攜帶者我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者約3.5億，中國約1.2億，現(xiàn)有慢性乙型肝炎病人3000多萬10-20%轉變?yōu)楦斡不磕暌蚋尾∷劳龅牟∪?0多萬每年用于肝病治療的費用500多億僅上海地區(qū)就有約70萬乙肝病毒無癥狀攜帶者2021/2/62觸目驚心的數(shù)字我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者病毒性肝炎概況定義

由多種肝炎病毒所致的一組以肝損害為主的常見的傳染病。2021/2/63病毒性肝炎概況定義由多種肝炎病毒所致2021/2/6甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。病原學2021/2/64甲、乙、丙、丁、戊病原學2021/2/64

1、HAV—單股線狀RNA

抗HAV-IgM

免疫電鏡

2、HBV—不完全環(huán)狀雙股DNA

亞型:adradwayrayw

抵抗力很強

:對熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。

2021/2/65

1、HAV—單股線狀RNA

抗HAV-HBV抗原抗體系統(tǒng)HBsAgHBsAb

HBeAgHBeAb

HBcAb抗HBc(IgM.IgG)

PreS1抗PreS1

PreS2抗PreS2

2021/2/66HBV抗原抗體系統(tǒng)HBsAgHBsAb

HBeAHBV分子生物學標記HBVDNA是病毒復制和傳染性的直接標志HBVDNA-P具有反轉錄酶活性2021/2/67HBV分子生物學標記HBVDNA是病毒復制和傳染性的直乙型肝炎病毒示意圖表面抗原e抗原HBVDNADNA多聚酶2021/2/68乙型肝炎病毒示意圖表面抗原e抗原HBVDNADNA多聚2021/2/692021/2/69HBV病毒基因組結構及編碼蛋白2021/2/610HBV病毒基因組結構及編碼蛋白2021/2/6102021/2/6112021/2/611Pre-S1Pre-S2HBsAgHBeAgHBcAgHBVDNADNA-P2021/2/612Pre-S1Pre-S2HBsAgHBeAgHBcAgHDNA多聚酶HBV-DNA外部脂質包膜內含乙型肝炎病毒表面抗原內部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAg乙型肝炎病毒示意圖2021/2/613DNA多聚酶HBV-DNA外部脂質包膜內部核心蛋白HBeAg溶解內質網HBV-DNA雙鏈負鏈翻譯合成核心蛋白逆轉錄酶作用下合成負鏈裝配成完整顆粒DNA超螺旋HBV復制2021/2/614溶解內質網HBV-DNA雙鏈負鏈翻譯合成核心蛋白逆轉錄酶作HBsAg

被膜部分雙鏈DNAA(n)感染性HBV病毒顆粒(-)-DNA感染性HBV病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶被包裹的前基因組

mRNALaietal.,

JMedVirol2000乙型肝炎病毒的復制逆轉錄酶共價密環(huán)DNA2021/2/615HBsAg被膜部分雙鏈DNAA(n)感染性HBV病毒慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶者痊愈30–50年慢性肝炎病情穩(wěn)定病情進展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代償性肝硬化(死亡)2021/2/616慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶者痊愈30–50年慢性

慢性HBV感染

肝失代償

非急性

攜帶者狀況

死亡/肝移植

~0.1*2~4*2~4*2~6**%

/年HBeAg(+)HBV-DNA(+)30-40%60-70%肝硬化肝癌HCCactive

急性肝炎

2021/2/617慢性HBV感染肝失代償非急性死亡病人存活率

(%)10080604020012345

年乙肝肝硬化的五年存活率代償性肝硬化失代償性肝硬化14%55%DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:16302021/2/618病人100806040200慢乙肝的病情發(fā)展免疫耐受期免疫清除期Anti-HBeImmunity病毒重新激活HBeAg+HBeAg-andanti-HBe+病毒復制期病毒不復制期重新復制/重新激活期血清轉換發(fā)生前C區(qū)病毒變異HBVDNAALT2021/2/619慢乙肝的病情發(fā)展免疫免疫Anti-HBeImmunity病毒3、HCV---單股RNA

抗HCV-感染的標志、

HCVRNA-是病毒感染和復制的直接標志。4、HDV---單股環(huán)狀RNAHDAg、抗HD、HDVRNA（HBVM+）5、HEV---單股RNA抗HEV、HEVRNA免疫電鏡6、其他病毒:HGV、TTV、SENV2021/2/6203、HCV---單股RNA2021/2/6202021/2/6212021/2/6212021/2/6222021/2/6222021/2/6232021/2/623HBV和HCV特點HBV雙鏈DNA病毒嗜肝DNA病毒4個開放讀框

高病毒血癥高感染性

與宿主基因整合無細胞毒性HCV單鏈RNA病毒黃病毒科1個開放讀框

低病毒血癥低感染性

不與宿主基因整合細胞毒性(?)2021/2/624HBV和HCV特點HBVHCV2021/2/624傳染源:

患者、隱性感染者--甲肝、戊肝

患者、病原攜帶者--乙、丙、丁肝

傳播途徑：

消化道傳播--甲、戊肝

密切接觸、血液血制品及針刺

母嬰傳播--乙、丙、丁肝流行病學2021/2/625傳染源:

患者、隱性感染者--甲肝、戊肝HBV攜帶者全球性流行HBsAg攜帶者的流行 <1%

1-10%

>10%

少見HCC每年發(fā)病率每100,000人 1-3

3-10

10-150

少見HBV攜帶者地理分布與肝細胞癌(HCC)發(fā)病率2021/2/626HBV攜帶者全球性流行HBsAg攜帶者的流行HCC每HCV感染:“現(xiàn)狀”全球性流行

—— 3%(1.7億人口)1慢性化的危險性 —— 75%–85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率—— 低肝硬化的危險性 —— 在感染后20年內達10% 在感染后30年內達20%2肝硬化相關性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝細胞癌 —— 1%–4%/年2

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.2021/2/627HCV感染:“現(xiàn)狀”全球性流行 —— 3%(1.7億傳播方式:

圍產期

性接觸

血液和血制品

器官/組織移植

未知方式發(fā)展為慢性HBV的個體危險因素:

免疫低下3歲以下的嬰兒

新生兒期的垂直傳播傳播方式2021/2/628傳播方式:發(fā)展為慢性HBV的個體危險因素:傳播方式202發(fā)病原理免疫機制在肝炎的發(fā)生與病毒的清除中發(fā)揮重要作用2021/2/629發(fā)病原理免疫機制在肝炎的發(fā)生與2021/2/629直接的抗病毒作用2021/2/630直接的抗病毒作用2021/2/630TH0TH1TH2IL-4IL-5IL-2INF-T輔助細胞作用+2021/2/631TH0TH1TH2IL-4IL-5IL-2INF-T輔助細胞2021/2/6322021/2/6322021/2/6332021/2/633甲肝:可能是通過機體的免疫反應,特別是細胞毒性T細胞對感染病毒肝細胞的攻擊而損傷肝細胞。干擾素系統(tǒng)、NK細胞及中和抗體對控制感染過程起重要作用。無慢性。發(fā)病原理和病理解剖2021/2/634甲肝:可能是通過機體的免疫反應,特別是細胞毒性T細胞對感染病乙肝:

目前認為,病毒激發(fā)機體免疫應答并啟動自身免疫反應是肝細胞病變的原因。

1、機體免疫應答

靶抗原：HBcAg、HLA

2021/2/635乙肝:

目前認為,病毒激發(fā)機體免疫應答并啟動效應細胞:T細胞。CTL細胞需雙識別靶抗原(HBcAg、HLA-I),分泌穿孔素和顆粒酶，引起靶細胞膜溶解。Th由HLA-II限制;可產生多種淋巴因子。

2021/2/636效應細胞:T細胞。CTL細胞需雙識別靶抗原(HBcAg、HTcHLAHBcAg肝細胞2021/2/637TcHLAHBcAg肝細胞2021/2/637調節(jié)因子:對Tc有調節(jié)作用的有：Th、Ts、白介素、干擾素、腫瘤壞死因子等。

內毒素、Shwartzman反應、FAS等。

2021/2/638調節(jié)因子:對Tc有調節(jié)作用的有：Th、Ts、白介素、干擾素、2、自身免疫引起的肝損傷

肝細胞漿膜抗原至少有兩種:

⑴肝細胞膜抗原(LMAg)

⑵肝細胞膜特異性脂蛋白

（LSP）,機體產生抗—LSP。

2021/2/6392、自身免疫引起的肝損傷

肝細胞漿膜抗原至少有兩種:

綜上所述,不同的免疫反應導致不同臨床類型的肝炎。

⑴急性可恢復性肝炎-免疫功能正常

⑵無癥狀攜帶者（ASC）-免疫耐受

⑶慢性肝炎-免疫低下、不完全免疫受、HBV基因突變

⑷重型肝炎

–超敏反應2021/2/640綜上所述,不同的免疫反應導致不同臨床類型丙肝:

免疫損傷可能是肝細胞損傷的主要因素。HCV感染的直接致病作用可能也是致病因素之一。

2021/2/641丙肝:

免疫損傷可能是肝細胞損傷的主要因素。

HCV感染易慢性化（＞50%）,可能與下列因素有關:

1、HCV基因變異

2、低水平感染，且抗原表達弱，血清、中和抗體水平低。

3、與基因型有關：我國多為II型，復制水平高，對IFN治療反應差。

4、HCV為泛嗜性，不易清除。

5、與機體免疫功能紊亂有關。2021/2/642HCV感染易慢性化（＞50%）,可能與下列因丁肝:

目前多認為HDV有直接致病作用,宿主免疫反應也可能參與。

戊肝：

不清楚。可能類似甲肝。

2021/2/643丁肝:

目前多認為HDV有直接致病作用,宿主免疫重癥肝炎發(fā)病機制2021/2/644重癥肝炎發(fā)病機制2021/2/644體液免疫的生物學效應中和作用中和毒素、中和病毒調理吞噬作用ADCC作用激活補體介導的溶菌、溶細胞作用抗體參與超敏反應2021/2/645體液免疫的生物學效應中和作用2021/2/645中和作用中和毒素2021/2/646中和作用中和毒素2021/2/646中和作用中和病毒2021/2/647中和作用中和病毒2021/2/647抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）2021/2/648抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）2021/2/648調理作用2021/2/649調理作用2021/2/649激活補體介導的溶菌、溶細胞作用2021/2/650激活補體介導的溶菌、溶細胞作用2021/2/650慢性肝炎分級、分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉0

無炎癥無炎癥1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點、灶狀壞死灶輕度PN變性、點、灶狀壞死或嗜酸性小體3中度PN變性、融合壞死或見BN4重度PNBN范圍廣,多小葉壞死期纖維化程度0無1、匯管區(qū)纖維化擴大,局限竇周及小葉內纖維化2、匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3、纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4早期肝硬化PN碎屑狀壞死BN橋接壞死2021/2/651慢性肝炎分級、分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級潛伏期:甲肝15~45天

乙肝28~160天

丙肝30~83天

丁肝4~20周

戊肝16~75天

分型：

病原學分型甲、乙、丙、丁、戊等臨床表現(xiàn)2021/2/652潛伏期:甲肝15~45天

臨床分型

急性黃疸型病毒性肝炎

無黃疸型病毒性肝炎

慢性輕、中、重度

重型

急性重型肝炎

亞急性重型肝炎

慢性重型肝炎

淤膽型

肝炎肝硬化代償性肝硬化

失代償性肝硬化

2021/2/653

臨床分型

急性㈠急性肝炎

1、急性無黃疸型

⑴流行病學資料（密切接觸、注射等）

⑵癥狀乏力;消化道癥狀

⑶體征肝脾腫痛

⑷化驗

ALT升高；

⑸學病原陽性。

2、急性黃疸型符合急性肝炎,SB大于17.1μmol/L或尿膽紅素陽性，排除其他疾病。臨床診斷2021/2/654㈠急性肝炎

1、急性無黃疸型

⑴流行病學資料（密切接觸、注射

(二)慢性肝炎

急性患者病程超過半年,或原為攜帶者本次又因同一病原再次致病者可診斷為慢性肝炎。病理檢查或綜合分析符合者，也可診斷為慢性肝炎。

1、輕度病情較輕，肝功1~2項輕度改變。

2、中度介于輕重之間。

3、重度癥狀體征明顯，伴肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因且無門脈高壓者。且具備下述四項中的一項:

2021/2/655(二)慢性肝炎

急性患者病程超過半年,或原1、SB（膽紅素）＞85.5μmol/L2、PTA（凝血酶原活動度）60~40%

3、ALb≤32g/L

4、膽堿酯酶＜2500U/L

★同時可參考B超檢查結果。

2021/2/6561、SB（膽紅素）＞85.5μmol/L2、PTA（凝血

慢性肝炎實驗室檢查異常程度參考指標

項目 輕度 中度 重度

ALT（IU/L） ≤正常3倍≥3≤10倍＞10倍膽紅素（μmol/L）17.1-34.234.2-85.5 ＞85.5白蛋白（g/L） ≥3.5 34-33 ≤32A/G 1.5-1.3 1.2-1.0 ≤0.9蛋白電泳γ球蛋白(%)≤21 22-25 ≥26凝血酶原活動度（%）79-7170-61 60-40

2021/2/657慢性肝炎實驗室檢查異常程度參考指標2021/2/65（三）重型肝炎

1、急性重型

癥狀⑴嚴重的消化道癥狀

⑵極度的乏力

⑶重度的黃染

⑷2W內迅速出現(xiàn)II度以上肝性腦病

體征⑴肝濁音界縮小

⑵可有撲翼樣震顫

⑶可有出血傾向（皮膚鼻消化道）

化驗

⑴SB多大于171μmol/L

⑵肝功明顯異常

⑶PTA小于40%

2021/2/658（三）重型肝炎

1、急性重型

癥狀⑴嚴重的消化道癥狀2、亞急性重型基本同急性重型,特點如下:⑴肝多不縮?、瓶沙霈F(xiàn)腹水⑶酶膽分離，A/G比例異常⑷起病15天至24周出現(xiàn)類似急性重肝表現(xiàn)者

腦病型和腹水型2021/2/6592021/2/6593、慢性重型

臨床表現(xiàn)同亞重,但有慢性肝炎、肝硬化、或HBsAg攜帶史?；驘o前述病史，但有慢性肝病體征、影象學改變及生化改變或病理改變者。2021/2/6602021/2/660（四）淤膽型肝炎比急性黃疸型肝炎輕,但:多有皮膚瘙癢和梗阻性黃疸的表現(xiàn)，持續(xù)3周以上，排除其他原因導致的梗阻。2021/2/661（四）淤膽型肝炎2021/2/661（五）肝炎肝硬化（早期診斷困難,須依靠病理診斷。典型者有下述特點:1、代償性肝硬化⑴無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)⑵門脈高壓的表現(xiàn)，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。⑶白蛋白≥35g/L、膽紅素≤35μmol/L、凝血酶原活動度＞60%2021/2/662（五）肝炎肝硬化（早期診斷困難,須依靠病理診斷。典型者有下述2、失代償性肝硬化

肝功能明顯異常如:Alb＜35g/L、A/G＜1、膽紅素＞35、Pta＜60%?？沙霈F(xiàn)腹水、肝性腦病及上消化道出血。

根據肝臟炎癥活動情況,可將肝硬化分為：活動性及靜止性肝硬化。

2021/2/6632、失代償性肝硬化

肝功能明顯異常如:Al病原學診斷

（一）甲型

1、血清抗-HAV-IgM陽性

2、抗-HAV從低到高

（二）乙型

1、血清HBsAg陽性

2、血清HBVDNA陽性

3、血清抗-HBc-IgM陽性

4、肝內HBcAg、HBsAg、HBVDNA陽性2021/2/664病原學診斷

（一）甲型

1、血清抗-HAV-IgM陽性

2“乙肝兩對半”第一對第二對半對2021/2/665“乙肝兩對半”第一對半對2021/2/665乙肝的化驗指標2021/2/666乙肝的化驗指標2021/2/666感染復制起病血清學診斷的3個階段血清學標志HBsAg,anti-HBc,anti-HBeHBeAg,HBV-DNAIgM,anti-HBc,ALT123HBV感染的診斷:血清學標志2021/2/667感染復制起病血清學診斷血清學HBsAg,anti-HBc,（三）丙型

1、血清或肝內HCVRNA陽性

2、血清抗-HCV陽性

（四）丁型

在HBVM陽性基礎上

1、抗-HD陽性

2、血清或肝內HDVRNA陽性;或HDAg陽性

（五）戊型（類似甲肝）2021/2/668（三）丙型

1、血清或肝內HCVRNA陽性

2、血清抗-HC確立診斷:

病毒性肝炎,甲型（或甲型和乙型同時感染），急性黃疸型（或急性無黃疸型）

病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重疊感染）慢性（中度），G2S3

2021/2/669確立診斷:

病毒性肝炎,甲型（或甲型和乙型同時感染），急性慢乙肝治療目的＊清除/壓抑乙肝病毒復制

?

HBeAg,HBV-DNA,HBsAg丟失

?減低肝壞死性發(fā)炎

*肝炎癥狀緩解 *防止肝失代償發(fā)生 ?防止疾病進展惡化 *肝炎波動flares/

肝失代償 *肝硬化和/或HCC

?改善存活率Initial/maintainedSustained/durable2021/2/670慢乙肝治療目的＊清除/壓抑乙肝病毒復制Initia病毒性肝炎治療原則國際趨勢聯(lián)合治療,長期治療抗病毒治療免疫治療對癥治療:改善肝功能抗肝纖維化缺一不可2021/2/671病毒性肝炎治療原則國際趨勢聯(lián)合治療,長期治療2021㈠基礎治療1、休息2、飲食

㈡藥物治療

㈢重肝的治療

1、積極綜合支持療法

2、抗肝細胞壞死、促肝細胞再生

3、調節(jié)免疫功能

4、抗病毒療法

5、防治腦水腫和肝性腦病

6、出血的防治病毒性肝炎的治療2021/2/672㈠基礎治療1、休息2、飲食

㈡藥物治療

㈢重肝的治7、繼發(fā)細菌感染的治療

8、肝腎綜合征的防治

㈠管理傳染源

1、疫情報告

2、隔離病人

3、檢疫

4、鮮血員篩選

預防2021/2/6737、繼發(fā)細菌感染的治療

8、肝腎綜合征的防治

㈠管理傳染㈡切斷傳播途徑

1、注意飲食及水源衛(wèi)生:甲、戊肝

2、血、血制品質控;醫(yī)療器械消毒：乙、丙、丁肝

㈢保護易感人群

1、自動免疫甲、乙肝疫苗

2、被動免疫甲肝：丙球

乙肝：HBIG

2021/2/674㈡切斷傳播途徑

1、注意飲食及水源衛(wèi)生:甲、戊肝

2、血、病毒性肝炎治療現(xiàn)狀無特效方法和藥物2021/2/675病毒性肝炎治療現(xiàn)狀無特效方法和藥物2021/2/675核苷類似物THTS干擾素免疫刺激劑免疫抑制劑NKTC+++-+++---拉米夫定阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、強的松左旋咪唑,胸腺肽、日達仙?慢性HBV的治療選擇2021/2/676核苷類似物THTS干擾素免疫刺激劑免疫抑制劑NKTC+++-拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效國內304例3年療效結果:HBeAg轉陰率（轉換率）第1年18%（14%）第2年36%（22%）第3年42%（34%）ALT復常率68%（3年隨訪）YMDD變異發(fā)生率71%2021/2/677拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效國內304例3年療拉米呋丁存在問題及對策

1、停藥后反跳:可適當延長療程或加用免疫調節(jié)劑。2、耐藥性：變異率第1年24%,第2年42%，第3年53%，第4年67%。3、對策：聯(lián)合（合并用、序貫用）、復發(fā)后用2021/2/678拉米呋丁存在問題及對策

1、停藥后反跳:可適當延長療程或加用干擾素全世界公認的有效藥物,但療效不滿意復發(fā)率高，近期40%，遠期〈25%有副作用和禁忌癥2021/2/679干擾素全世界公認的有效藥物,但療效不滿意2021/2/679干擾素副作用發(fā)熱、流感癥狀脫發(fā)白細胞降低甲狀腺炎2021/2/680干擾素副作用發(fā)熱、流感癥狀2021/2/680干擾素禁忌癥肝功能失代償合并其他疾病:糖尿病、心血管病2021/2/681干擾素禁忌癥肝功能失代償2021/2/681日達仙治療病毒性肝炎機理及優(yōu)勢

機理:抗病毒、免疫調節(jié)優(yōu)勢：療效高、無禁忌癥、無副作用、后續(xù)作用強2021/2/682日達仙治療病毒性肝炎機理及優(yōu)勢

機理:抗病毒、免疫調節(jié)202謝謝!2021/2/683謝謝!2021/2/683

病毒性肝炎

viralhepatitis

2021/2/684

病毒性肝炎

viralhepatitis

2觸目驚心的數(shù)字我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者約3.5億，中國約1.2億，現(xiàn)有慢性乙型肝炎病人3000多萬10-20%轉變?yōu)楦斡不磕暌蚋尾∷劳龅牟∪?0多萬每年用于肝病治療的費用500多億僅上海地區(qū)就有約70萬乙肝病毒無癥狀攜帶者我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者約3.5億，中國約1.2億，現(xiàn)有慢性乙型肝炎病人3000多萬10-20%轉變?yōu)楦斡不磕暌蚋尾∷劳龅牟∪?0多萬每年用于肝病治療的費用500多億僅上海地區(qū)就有約70萬乙肝病毒無癥狀攜帶者我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者約3.5億，中國約1.2億，現(xiàn)有慢性乙型肝炎病人3000多萬10-20%轉變?yōu)楦斡不磕暌蚋尾∷劳龅牟∪?0多萬每年用于肝病治療的費用500多億僅上海地區(qū)就有約70萬乙肝病毒無癥狀攜帶者2021/2/685觸目驚心的數(shù)字我國是病毒性肝炎高發(fā)區(qū),全世界HBsAg攜帶者病毒性肝炎概況定義

由多種肝炎病毒所致的一組以肝損害為主的常見的傳染病。2021/2/686病毒性肝炎概況定義由多種肝炎病毒所致2021/2/6甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。病原學2021/2/687甲、乙、丙、丁、戊病原學2021/2/64

1、HAV—單股線狀RNA

抗HAV-IgM

免疫電鏡

2、HBV—不完全環(huán)狀雙股DNA

亞型:adradwayrayw

抵抗力很強

:對熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。

2021/2/688

1、HAV—單股線狀RNA

抗HAV-HBV抗原抗體系統(tǒng)HBsAgHBsAb

HBeAgHBeAb

HBcAb抗HBc(IgM.IgG)

PreS1抗PreS1

PreS2抗PreS2

2021/2/689HBV抗原抗體系統(tǒng)HBsAgHBsAb

HBeAHBV分子生物學標記HBVDNA是病毒復制和傳染性的直接標志HBVDNA-P具有反轉錄酶活性2021/2/690HBV分子生物學標記HBVDNA是病毒復制和傳染性的直乙型肝炎病毒示意圖表面抗原e抗原HBVDNADNA多聚酶2021/2/691乙型肝炎病毒示意圖表面抗原e抗原HBVDNADNA多聚2021/2/6922021/2/69HBV病毒基因組結構及編碼蛋白2021/2/693HBV病毒基因組結構及編碼蛋白2021/2/6102021/2/6942021/2/611Pre-S1Pre-S2HBsAgHBeAgHBcAgHBVDNADNA-P2021/2/695Pre-S1Pre-S2HBsAgHBeAgHBcAgHDNA多聚酶HBV-DNA外部脂質包膜內含乙型肝炎病毒表面抗原內部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAg乙型肝炎病毒示意圖2021/2/696DNA多聚酶HBV-DNA外部脂質包膜內部核心蛋白HBeAg溶解內質網HBV-DNA雙鏈負鏈翻譯合成核心蛋白逆轉錄酶作用下合成負鏈裝配成完整顆粒DNA超螺旋HBV復制2021/2/697溶解內質網HBV-DNA雙鏈負鏈翻譯合成核心蛋白逆轉錄酶作HBsAg

被膜部分雙鏈DNAA(n)感染性HBV病毒顆粒(-)-DNA感染性HBV病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶被包裹的前基因組

mRNALaietal.,

JMedVirol2000乙型肝炎病毒的復制逆轉錄酶共價密環(huán)DNA2021/2/698HBsAg被膜部分雙鏈DNAA(n)感染性HBV病毒慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶者痊愈30–50年慢性肝炎病情穩(wěn)定病情進展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代償性肝硬化(死亡)2021/2/699慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶者痊愈30–50年慢性

慢性HBV感染

肝失代償

非急性

攜帶者狀況

死亡/肝移植

~0.1*2~4*2~4*2~6**%

/年HBeAg(+)HBV-DNA(+)30-40%60-70%肝硬化肝癌HCCactive

急性肝炎

2021/2/6100慢性HBV感染肝失代償非急性死亡病人存活率

(%)10080604020012345

年乙肝肝硬化的五年存活率代償性肝硬化失代償性肝硬化14%55%DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:16302021/2/6101病人100806040200慢乙肝的病情發(fā)展免疫耐受期免疫清除期Anti-HBeImmunity病毒重新激活HBeAg+HBeAg-andanti-HBe+病毒復制期病毒不復制期重新復制/重新激活期血清轉換發(fā)生前C區(qū)病毒變異HBVDNAALT2021/2/6102慢乙肝的病情發(fā)展免疫免疫Anti-HBeImmunity病毒3、HCV---單股RNA

抗HCV-感染的標志、

HCVRNA-是病毒感染和復制的直接標志。4、HDV---單股環(huán)狀RNAHDAg、抗HD、HDVRNA（HBVM+）5、HEV---單股RNA抗HEV、HEVRNA免疫電鏡6、其他病毒:HGV、TTV、SENV2021/2/61033、HCV---單股RNA2021/2/6202021/2/61042021/2/6212021/2/61052021/2/6222021/2/61062021/2/623HBV和HCV特點HBV雙鏈DNA病毒嗜肝DNA病毒4個開放讀框

高病毒血癥高感染性

與宿主基因整合無細胞毒性HCV單鏈RNA病毒黃病毒科1個開放讀框

低病毒血癥低感染性

不與宿主基因整合細胞毒性(?)2021/2/6107HBV和HCV特點HBVHCV2021/2/624傳染源:

患者、隱性感染者--甲肝、戊肝

患者、病原攜帶者--乙、丙、丁肝

傳播途徑：

消化道傳播--甲、戊肝

密切接觸、血液血制品及針刺

母嬰傳播--乙、丙、丁肝流行病學2021/2/6108傳染源:

患者、隱性感染者--甲肝、戊肝HBV攜帶者全球性流行HBsAg攜帶者的流行 <1%

1-10%

>10%

少見HCC每年發(fā)病率每100,000人 1-3

3-10

10-150

少見HBV攜帶者地理分布與肝細胞癌(HCC)發(fā)病率2021/2/6109HBV攜帶者全球性流行HBsAg攜帶者的流行HCC每HCV感染:“現(xiàn)狀”全球性流行

—— 3%(1.7億人口)1慢性化的危險性 —— 75%–85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率—— 低肝硬化的危險性 —— 在感染后20年內達10% 在感染后30年內達20%2肝硬化相關性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝細胞癌 —— 1%–4%/年2

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.2021/2/6110HCV感染:“現(xiàn)狀”全球性流行 —— 3%(1.7億傳播方式:

圍產期

性接觸

血液和血制品

器官/組織移植

未知方式發(fā)展為慢性HBV的個體危險因素:

免疫低下3歲以下的嬰兒

新生兒期的垂直傳播傳播方式2021/2/6111傳播方式:發(fā)展為慢性HBV的個體危險因素:傳播方式202發(fā)病原理免疫機制在肝炎的發(fā)生與病毒的清除中發(fā)揮重要作用2021/2/6112發(fā)病原理免疫機制在肝炎的發(fā)生與2021/2/629直接的抗病毒作用2021/2/6113直接的抗病毒作用2021/2/630TH0TH1TH2IL-4IL-5IL-2INF-T輔助細胞作用+2021/2/6114TH0TH1TH2IL-4IL-5IL-2INF-T輔助細胞2021/2/61152021/2/6322021/2/61162021/2/633甲肝:可能是通過機體的免疫反應,特別是細胞毒性T細胞對感染病毒肝細胞的攻擊而損傷肝細胞。干擾素系統(tǒng)、NK細胞及中和抗體對控制感染過程起重要作用。無慢性。發(fā)病原理和病理解剖2021/2/6117甲肝:可能是通過機體的免疫反應,特別是細胞毒性T細胞對感染病乙肝:

目前認為,病毒激發(fā)機體免疫應答并啟動自身免疫反應是肝細胞病變的原因。

1、機體免疫應答

靶抗原：HBcAg、HLA

2021/2/6118乙肝:

目前認為,病毒激發(fā)機體免疫應答并啟動效應細胞:T細胞。CTL細胞需雙識別靶抗原(HBcAg、HLA-I),分泌穿孔素和顆粒酶，引起靶細胞膜溶解。Th由HLA-II限制;可產生多種淋巴因子。

2021/2/6119效應細胞:T細胞。CTL細胞需雙識別靶抗原(HBcAg、HTcHLAHBcAg肝細胞2021/2/6120TcHLAHBcAg肝細胞2021/2/637調節(jié)因子:對Tc有調節(jié)作用的有：Th、Ts、白介素、干擾素、腫瘤壞死因子等。

內毒素、Shwartzman反應、FAS等。

2021/2/6121調節(jié)因子:對Tc有調節(jié)作用的有：Th、Ts、白介素、干擾素、2、自身免疫引起的肝損傷

肝細胞漿膜抗原至少有兩種:

⑴肝細胞膜抗原(LMAg)

⑵肝細胞膜特異性脂蛋白

（LSP）,機體產生抗—LSP。

2021/2/61222、自身免疫引起的肝損傷

肝細胞漿膜抗原至少有兩種:

綜上所述,不同的免疫反應導致不同臨床類型的肝炎。

⑴急性可恢復性肝炎-免疫功能正常

⑵無癥狀攜帶者（ASC）-免疫耐受

⑶慢性肝炎-免疫低下、不完全免疫受、HBV基因突變

⑷重型肝炎

–超敏反應2021/2/6123綜上所述,不同的免疫反應導致不同臨床類型丙肝:

免疫損傷可能是肝細胞損傷的主要因素。HCV感染的直接致病作用可能也是致病因素之一。

2021/2/6124丙肝:

免疫損傷可能是肝細胞損傷的主要因素。

HCV感染易慢性化（＞50%）,可能與下列因素有關:

1、HCV基因變異

2、低水平感染，且抗原表達弱，血清、中和抗體水平低。

3、與基因型有關：我國多為II型，復制水平高，對IFN治療反應差。

4、HCV為泛嗜性，不易清除。

5、與機體免疫功能紊亂有關。2021/2/6125HCV感染易慢性化（＞50%）,可能與下列因丁肝:

目前多認為HDV有直接致病作用,宿主免疫反應也可能參與。

戊肝：

不清楚。可能類似甲肝。

2021/2/6126丁肝:

目前多認為HDV有直接致病作用,宿主免疫重癥肝炎發(fā)病機制2021/2/6127重癥肝炎發(fā)病機制2021/2/644體液免疫的生物學效應中和作用中和毒素、中和病毒調理吞噬作用ADCC作用激活補體介導的溶菌、溶細胞作用抗體參與超敏反應2021/2/6128體液免疫的生物學效應中和作用2021/2/645中和作用中和毒素2021/2/6129中和作用中和毒素2021/2/646中和作用中和病毒2021/2/6130中和作用中和病毒2021/2/647抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）2021/2/6131抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）2021/2/648調理作用2021/2/6132調理作用2021/2/649激活補體介導的溶菌、溶細胞作用2021/2/6133激活補體介導的溶菌、溶細胞作用2021/2/650慢性肝炎分級、分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉0

無炎癥無炎癥1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點、灶狀壞死灶輕度PN變性、點、灶狀壞死或嗜酸性小體3中度PN變性、融合壞死或見BN4重度PNBN范圍廣,多小葉壞死期纖維化程度0無1、匯管區(qū)纖維化擴大,局限竇周及小葉內纖維化2、匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3、纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4早期肝硬化PN碎屑狀壞死BN橋接壞死2021/2/6134慢性肝炎分級、分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級潛伏期:甲肝15~45天

乙肝28~160天

丙肝30~83天

丁肝4~20周

戊肝16~75天

分型：

病原學分型甲、乙、丙、丁、戊等臨床表現(xiàn)2021/2/6135潛伏期:甲肝15~45天

臨床分型

急性黃疸型病毒性肝炎

無黃疸型病毒性肝炎

慢性輕、中、重度

重型

急性重型肝炎

亞急性重型肝炎

慢性重型肝炎

淤膽型

肝炎肝硬化代償性肝硬化

失代償性肝硬化

2021/2/6136

臨床分型

急性㈠急性肝炎

1、急性無黃疸型

⑴流行病學資料（密切接觸、注射等）

⑵癥狀乏力;消化道癥狀

⑶體征肝脾腫痛

⑷化驗

ALT升高；

⑸學病原陽性。

2、急性黃疸型符合急性肝炎,SB大于17.1μmol/L或尿膽紅素陽性，排除其他疾病。臨床診斷2021/2/6137㈠急性肝炎

1、急性無黃疸型

⑴流行病學資料（密切接觸、注射

(二)慢性肝炎

急性患者病程超過半年,或原為攜帶者本次又因同一病原再次致病者可診斷為慢性肝炎。病理檢查或綜合分析符合者，也可診斷為慢性肝炎。

1、輕度病情較輕，肝功1~2項輕度改變。

2、中度介于輕重之間。

3、重度癥狀體征明顯，伴肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因且無門脈高壓者。且具備下述四項中的一項:

2021/2/6138(二)慢性肝炎

急性患者病程超過半年,或原1、SB（膽紅素）＞85.5μmol/L2、PTA（凝血酶原活動度）60~40%

3、ALb≤32g/L

4、膽堿酯酶＜2500U/L

★同時可參考B超檢查結果。

2021/2/61391、SB（膽紅素）＞85.5μmol/L2、PTA（凝血

慢性肝炎實驗室檢查異常程度參考指標

項目 輕度 中度 重度

ALT（IU/L） ≤正常3倍≥3≤10倍＞10倍膽紅素（μmol/L）17.1-34.234.2-85.5 ＞85.5白蛋白（g/L） ≥3.5 34-33 ≤32A/G 1.5-1.3 1.2-1.0 ≤0.9蛋白電泳γ球蛋白(%)≤21 22-25 ≥26凝血酶原活動度（%）79-7170-61 60-40

2021/2/6140慢性肝炎實驗室檢查異常程度參考指標2021/2/65（三）重型肝炎

1、急性重型

癥狀⑴嚴重的消化道癥狀

⑵極度的乏力

⑶重度的黃染

⑷2W內迅速出現(xiàn)II度以上肝性腦病

體征⑴肝濁音界縮小

⑵可有撲翼樣震顫

⑶可有出血傾向（皮膚鼻消化道）

化驗

⑴SB多大于171μmol/L

⑵肝功明顯異常

⑶PTA小于40%

2021/2/6141（三）重型肝炎

1、急性重型

癥狀⑴嚴重的消化道癥狀2、亞急性重型基本同急性重型,特點如下:⑴肝多不縮?、瓶沙霈F(xiàn)腹水⑶酶膽分離，A/G比例異常⑷起病15天至24周出現(xiàn)類似急性重肝表現(xiàn)者

腦病型和腹水型2021/2/61422021/2/6593、慢性重型

臨床表現(xiàn)同亞重,但有慢性肝炎、肝硬化、或HBsAg攜帶史?；驘o前述病史，但有慢性肝病體征、影象學改變及生化改變或病理改變者。2021/2/61432021/2/660（四）淤膽型肝炎比急性黃疸型肝炎輕,但:多有皮膚瘙癢和梗阻性黃疸的表現(xiàn)，持續(xù)3周以上，排除其他原因導致的梗阻。2021/2/6144（四）淤膽型肝炎2021/2/661（五）肝炎肝硬化（早期診斷困難,須依靠病理診斷。典型者有下述特點:1、代償性肝硬化⑴無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)⑵門脈高壓的表現(xiàn)，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。⑶白蛋白≥35g/L、膽紅素≤35μmol/L、凝血酶原活動度＞60%2021/2/6145（五）肝炎肝硬化（早期診斷困難,須依靠病理診斷。典型者有下述2、失代償性肝硬化

肝功能明顯異常如:Alb＜35g/L、A/G＜1、膽紅素＞35、Pta＜60%?？沙霈F(xiàn)腹水、肝性腦病及上消化道出血。

根據肝臟炎癥活動情況,可將肝硬化分為：活動性及靜止性肝硬化。

2021/2/61462、失代償性肝硬化

肝功能明顯異常如:Al病原學診斷

（一）甲型

1、血清抗-HAV-IgM陽性

2、抗-HAV從低到高

（二）乙型

1、血清HBsAg陽性

2、血清HBVDNA陽性

3、血清抗-HBc-IgM陽性

4、肝內HBcAg、HBsAg、HBVDNA陽性2021/2/6147病原學診斷

（一）甲型

1、血清抗-HAV-IgM陽性

2“乙肝兩對半”第一對第二對半對2021/2/6148“乙肝兩對半”第一對半對2021/2/665乙肝的化驗指標2021/2