腸道菌群與糖尿病、肥胖課件

腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機制

以腸道菌群為靶標的治療策略

腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群與糖尿病1

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腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)3你和“另一個你”3500+種9個1:1100倍人體細菌種類細菌菌門細菌數(shù)/人體細胞數(shù)細菌基因數(shù)/人體基因數(shù)腸道菌群基因組信息的總和被稱為腸道宏基因組,是控制人體健康的人類第二基因組,與人體自身基因組共同影響著機體生理代謝。體內(nèi)細菌/自身細胞比例約為1:1*，人體中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特異性。你和“另一個你”3500+種9個1:1100倍人體細菌種類細4人與腸道菌群休戚與共的一生“無菌體”順產(chǎn)剖宮產(chǎn)母乳喂養(yǎng)奶粉喂養(yǎng)微生物組穩(wěn)定“核心微生物組”豐度↑復(fù)雜度↑性別特異性的微生物群落轉(zhuǎn)換到固體食物微生物豐度↑豐度↓多樣性↓Cell.2017Dec14;171(7):1481-1493.人與腸道菌群休戚與共的一生“無菌體”順產(chǎn)微生物組穩(wěn)定性別特5腸道菌群研究方法①菌群研究中，宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白質(zhì)組、代謝組等功能組比宏基因組具有更高的擾動敏感度和變化性，更適于菌群功能特性的研究；②應(yīng)注意組學(xué)研究中存在的大量未知（細菌分類、基因、蛋白、代謝物）和菌群整體功能的動態(tài)變化及冗余；③對未知功能的菌群基因可依其同源性進行歸納，并根據(jù)出現(xiàn)頻率總結(jié)出最需研究的基因列表，用體外、動物和人體試驗，對可能影響健康/疾病的基因功能進行針對性研究；④整合組學(xué)研究可揭示新的菌群功能。TrendsinMicrobiology.HumanGutMicrobiome:FunctionMatters.DOI:10.1016/j.tim.2017.11.002腸道菌群研究方法①菌群研究中，宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白質(zhì)組、代謝組6技術(shù)幫我們更全面準確了解腸道菌群Diabetes62:3341–3349,2013技術(shù)幫我們更全面準確了解腸道菌群Diabetes62:337腸道菌群的組成厚壁菌門(Firmicutes)放線菌門(Actinobacteria)擬桿菌門(Bacteroidetes

)變形菌門(Proteobacteria)Science,2005.308(5728):p.1635-8.腸道菌群的組成厚壁菌門(Firmicutes)Science8腸道菌群的組成厚壁菌門（Firmicutes）低G+C含量的革蘭氏陽性厭氧菌腸道菌群中占比最高，超過60%多數(shù)產(chǎn)丁酸鹽（多糖代謝終產(chǎn)物）其中乳桿菌屬可維持腸道酸性內(nèi)環(huán)境，為典型益生菌擬桿菌門（Bacteroidetes

）革蘭氏陰性嚴格厭氧菌腸道菌群中占比約10%-48%參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝其中多形擬桿菌、卵形擬桿菌可降解人體不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量放線菌門（Actinobacteria）高G+C含量的革蘭氏陽性嚴格厭氧菌腸道菌群中占比約10%其中雙歧桿菌屬能夠酸化腸道內(nèi)環(huán)境，保護腸屏障，為典型益生菌變形菌門（Proteobacteria）兼性厭氧菌生理情況下腸道菌群中占比＜1%多數(shù)變形菌均屬于致病菌，如常見的大腸桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等腸道菌群的組成厚壁菌門（Firmicutes）擬桿菌門（Ba9腸道菌群對人體的作用消化，代謝，提取營養(yǎng)預(yù)防病原體定植免疫調(diào)節(jié)合成有益物質(zhì)、維生素調(diào)節(jié)生物活性脂肪酸組織合成，調(diào)節(jié)腸源性肽分泌ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.腸道菌群對人體的作用消化，代謝，提取營養(yǎng)ActaDiabe10影響因素生活方式應(yīng)激遺傳衰老藥物感染腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變抗生素阿卡波糖二甲雙胍辛伐他汀地高辛FUT2基因FXR基因TLR基因NatRevMicrobiol.2013;11(9):639-47.TrendsEndocrinolMetab.2015;26(12):758-70飲食、運動、抽煙、作息等影響因素生活應(yīng)激遺傳衰老藥物感染腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變抗生素11腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變ZhangC,etal.ISMEJ.

2010Feb;4(2):232-41.研究為探討宿主基因和飲食對腸道菌群的影響，對野生型和Apoa-I敲除小鼠均分別進行高脂飲食飼養(yǎng)或正常飲食飼養(yǎng)25周主成分分析結(jié)果表明，飲食結(jié)構(gòu)的改變可以解釋腸道菌群的結(jié)構(gòu)總變異的57％，而遺傳學(xué)變異占不超過12％腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變ZhangC,etal.12人工甜味劑，或傷菌并導(dǎo)致不良后果人工甜味劑（本研究中采用有糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）通過改變腸道菌群引起葡萄糖耐受不良Nature.Artificialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiota.DOI:10.1038/nature13793人工甜味劑，或傷菌并導(dǎo)致不良后果人工甜味劑（本研究中采用有糖13尼古丁對腸道菌群的影響ChemicalResearchinToxicology.DOI:10.1021/acs.chemrestox.7b00162尼古丁干預(yù)的雄性小鼠中，細菌碳水化合物代謝途徑的差異性改變與較低的體重增加一致；氧化應(yīng)激反應(yīng)和DNA修復(fù)基因也在這些小鼠腸道菌群中特異性富集在雌性和雄性小鼠中，尼古丁造成的腸道菌群組成變化存在差異尼古丁對腸道菌群的影響ChemicalResearchi14衰老進程中腸道微生物組衰老進程中腸道微生物組15

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腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)16腸道菌群與肥胖/糖尿病發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對消化的作用Bocci提出腸道微生物菌群有代謝功能，認為其是“被忽略的人體器官”。JunjieQin等首次用測序鑒定了124個歐洲人的糞便標本中的微生物基因。同時進行了基因組的功能性分析1886年1992年2010年Gordon實驗室發(fā)表第一篇腸道菌群與肥胖關(guān)系的論文2004年JunjieQin等對345個中國人的腸道菌群測序，最終確定了可用于二型糖尿病分類的23個腸道生物標記物。2012年腸道菌群與肥胖/糖尿病發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對消化的作用Bocci17Jeffreygordon教授

開啟了腸道菌群與代謝疾病熱潮Jeffreygordon美國科學(xué)院、醫(yī)學(xué)院雙料院士、圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授2004年，發(fā)現(xiàn)腸道菌群有助于宿主從食物中獲得更多熱量1。2005年，發(fā)現(xiàn)肥胖和瘦小鼠的腸道菌群組成不同2。2006年，肥胖病人擬桿菌門下降，厚壁菌們上升3。1.B?ckhedF,rtal.ProcNatlAcadSciUSA.2004Nov2;101(44):15718-23.2.LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.3.LeyRE,etal.Nature.2006Dec21;444(7122):1022-3.Jeffreygordon教授

開啟了腸道菌群與代謝疾病熱182型糖尿病患者的腸道菌群改變該研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特征為：中度腸道微生物菌群失調(diào)，產(chǎn)丁酸鹽細菌豐度下降，而各種條件致病菌增加，并且細菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強QinJ,etal.Nature.

2012Oct4;490(7418):55-60.

圓形面積大小表示宏基因組連鎖群中基因數(shù)量；圓形顏色表示其所屬分類2型糖尿病患者的腸道菌群改變該研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特征19肥胖患者腸道菌群的改變研究對比87名肥胖兒童/青少年和56名健康兒童/青少年，發(fā)現(xiàn)肥胖組與健康對照組的腸道菌群構(gòu)成顯著不同在肥胖組中，厚壁菌門、變形菌門、放線菌門明顯更豐富，在健康的對照組中擬桿菌更豐富BiomedResInt.2017;2017:7585989.

肥胖患者腸道菌群的改變研究對比87名肥胖兒童/青少年和56名20腸道菌群與肥胖/糖尿病？腸道菌群肥胖/糖尿病WhoComesfirst?科赫法則Koch科赫法則是證明一種病菌與一種疾病之間因果關(guān)系最強的“邏輯法則”腸道菌群與肥胖/糖尿病？腸道菌群肥胖/糖尿病WhoCome21無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復(fù)制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌——顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.

OP易肥胖小鼠F/B高比值OR不易肥胖小鼠F/B低比值CVOPOP腸菌移植小CVOROR腸菌移植小無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家22腸道菌群與肥胖/糖尿病AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.平均隨訪9年結(jié)束時發(fā)現(xiàn)罹患T2DM患者在基線時16S-rDNA水平顯著高于正常組腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者發(fā)生T2DM及腹型肥胖的相對風險分別為正常人群的1.35倍及1.18倍糖尿病組非糖尿病組腸道菌群與肥胖/糖尿病AmarJ,etal.Diab23腸道菌群如何影響能量穩(wěn)態(tài)？FrontiersinImmunology.DOI:10.3389/fimmu.2017.01353腸道菌群如何影響能量穩(wěn)態(tài)？FrontiersinImmu24肥胖中的菌群-腸-腦軸肥胖相關(guān)菌群改變宿主的能量獲取、胰島素抵抗、炎癥及脂肪堆積；某些菌株及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸、5-羥色胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)）可通過迷走神經(jīng)刺激直接或通過免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌機制間接靶向腦，從而調(diào)節(jié)中樞食欲及食物獎勵信號。TheLancetGastroenterologyandHepatology.DOI:10.1016/S2468-1253(17)30147-4肥胖中的菌群-腸-腦軸肥胖相關(guān)菌群改變宿主的能量獲取、胰島素25腸道菌群對肥胖的影響機制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）增加抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依賴機制引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)增加能量存儲體重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.腸道菌群對肥胖的影響機制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)抑制禁食誘導(dǎo)脂26腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變VriezeA,etal.Diabetologia.2010Apr;53(4):606-13.腸道菌群通過其結(jié)構(gòu)組分或代謝產(chǎn)物，引發(fā)慢性炎癥，影響脂肪代謝和激素分泌等，引起胰島素敏感性改變腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變VriezeA,etal27腸道菌群對2型糖尿病的影響機制HarrisK,etal.JObes.2012:879151.腸道菌群對2型糖尿病的影響機制HarrisK,etal28SCFAs對2型糖尿病的影響機制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）SCFA激活(Gpr41)導(dǎo)致腸道PYY增加，抑制腸蠕動激活Gpr43，GLP-1分泌增加激活Gpr43，抑制脂肪細胞胰島素信號，減少脂肪積聚促進小腸糖異生(IGN)抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子(Fiaf),增加LPL活性HerbertTilg,etal.Gut.2014

Sep;63(9):1513-21.SCFAs對2型糖尿病的影響機制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、29腸道菌群如何影響1型糖尿病CurrDiabRep.2017Sep23;17(11):105.腸道菌群如何影響1型糖尿病30可能機制：慢性低度炎癥DevarajS,etal.ClinChem.2013Apr;59(4):617-28.可能機制：慢性低度炎癥DevarajS,etal.C31

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腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)32腸道菌群：從發(fā)病機制到治療前景藥物靶點菌群移植飲食運動代謝手術(shù)BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.腸道菌群：從發(fā)病機制到治療前景藥物靶點菌群移植33鍛煉InternationalJournalofSportsandExerciseMedicine.DOI:10.23937/2469-5718/1510069鍛煉InternationalJournalofSpo34飲食與腸道菌群KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition(2016)飲食與腸道菌群KashtanovaDA,etal.,35地中海飲食地中海飲食是以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風格膳食纖維和不飽和脂肪酸與高水平的有益菌相關(guān)蔬菜，水果，谷類，茶葉，咖啡及酒中富含茶多酚茶多酚成分與益生菌相關(guān)地中海飲食對腸道菌群存在有利影響KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition(2016)地中海飲食地中海飲食是以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖36補充ω-3恢復(fù)腸道菌群的平衡IntJMolSci.2017Dec7;18(12).pii:E2645.補充ω-3恢復(fù)腸道菌群的平衡IntJMolSci.237中草藥及功能食品的潛在益生作用FrontiersinMicrobiology.DOI:10.3389/fmicb.2017.02146中草藥及功能食品的潛在益生作用FrontiersinMi38槲皮素+白藜蘆醇調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群槲皮素與白藜蘆醇（CQR）調(diào)節(jié)腸道菌群組成，相比于HFD組，顯著減低毛螺菌科等與肥胖相關(guān)的菌科的豐度，增加Akk菌等與緩解肥胖相關(guān)的菌科/菌屬的豐度。FoodandFunction.DOI:10.1039/C7FO01383C槲皮素+白藜蘆醇調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群槲皮素與白藜蘆醇（CQR）39小檗堿一項meta分析，納入27項RCT研究，納入2569例患者旨在評價黃連素治療T2DM患者的有效性研究結(jié)果示，黃連素可改善T2DM患者的血糖LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.小檗堿一項meta分析，納入27項RCT研究，納入2569例40小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal41益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機體能量平衡益生元（Prebiotics）：一種膳食補充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)種菌落中的細菌的生長與活性而對寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86Ob-CT：對照組Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05#P<0.1益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機體能量平42益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝Ob-CT：對照組Ob-Pre：益生元喂食組

*P<0.05EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86該研究中，遺傳（ob/ob）或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄镅芯拷Y(jié)果示，益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善與對照組相比，長期喂食益生元后，小鼠分泌GLP-1增加，腸道胰高血糖素mRNA表達增加益生元可改善肥胖小鼠腸道內(nèi)分泌激素分泌益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝Ob-CT：對照組Ob-43益生元組患者能量攝入下降ParnellJA,etal.AmJClinNutr2009;89:1751–9.一項隨機雙盲，安慰劑對照研究，48名BMI>25kg/m2的健康成年人隨機分配至益生元組（低聚果糖，21g/d）或?qū)φ战M（麥芽糊精），研究時間12周研究結(jié)果示，益生元組受試者能量攝入顯著下降*益生元治療前后差異顯著，P<0.05?益生元組與對照組差異顯著，P<0.05益生元治療組糖代謝改善§益生元組與對照組差異顯著，P<0.05研究結(jié)果示，益生元組受試者胰島素水平及血糖水平均低于對照組益生元組患者能量攝入下降ParnellJA,etal.44降糖藥物

二甲雙胍增加可產(chǎn)生短鏈脂肪酸及可降解粘蛋白的細菌的豐度；α-糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖）可增加乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌，并增加Dialister的豐度，后者與HbA1c呈負相關(guān)；GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑等其它抗糖尿病藥物對菌群失調(diào)也有積極作用，但對調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌比率仍未有一致結(jié)論；降糖藥作用的發(fā)揮可能與特定菌群有關(guān)。Genes.EffectsofAntidiabeticDrugsonGutMicrobiotaComposition.DOI:10.3390/genes8100250降糖藥物二甲雙胍增加可產(chǎn)生短鏈脂肪酸及可降解粘蛋白的細菌的45降糖藥物——二甲雙胍NatMed.2017Jul;23(7):850-858.降糖藥物——二甲雙胍NatMed.2017Jul;2346二甲雙胍治療促進腸道細菌的生長移植接受二甲雙胍治療的腸道菌群能提高小鼠的糖耐量NatMed.2017Jul;23(7):850-858.二甲雙胍治療促進腸道細菌的生長移植接受二甲雙胍治療的腸道菌群47降糖藥物——阿卡波糖在未治療的2型糖尿病患者中，用阿卡波糖治療（而非格列吡嗪）增加了初級BA/次級BA的比例及血漿中非結(jié)合BA的水平；阿卡波糖增加腸道中乳桿菌屬及雙歧桿菌屬，減少擬桿菌屬，從而改變參與BA代謝的菌群基因的相對豐度；NatureCommunications.DOI:10.1038/s41467-017-01682-2降糖藥物——阿卡波糖在未治療的2型糖尿病患者中，用阿卡波糖治48代謝手術(shù)厚壁菌門擬桿菌門變形菌門放線菌門胃旁路術(shù)后3月：厚壁菌減少擬桿/厚壁菌比例增加Graessler,etal.ThePharmacogenomicsJournal(2013)13,514–522代謝手術(shù)厚壁菌門胃旁路術(shù)后3月：Graessler,et49肥胖及糖尿病患者RYGB治療后

腸道菌群的變化（術(shù)前、術(shù)后3月、6月）KongLC,etal.AmJClinNutr.2013Jul;98(1):16-24.RYGB術(shù)后，腸道菌群的豐度有所上升，有益菌的數(shù)量顯著增加肥胖及糖尿病患者RYGB治療后

腸道菌群的變化（術(shù)前、術(shù)后350糞菌移植“Letfecesbethemedicineandmedicinebethefeces.”糞菌移植“Letfecesbethemedicine51一次菌群移植后第6周胰島素敏感性增加28%，

但第18周作用消失Gastroenterology.2012Oct;143(4):913-6.e7.CellHostMicrobe.2016Jan13;19(1):32-43一次菌群移植后第6周胰島素敏感性增加28%，

但第18周作用52小結(jié)腸道菌群在健康者與患者體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝途徑中起到了至關(guān)重要的作用。腸道菌群通過其基因、中間產(chǎn)物、代謝活力影響人體的代謝、免疫等方面，導(dǎo)致糖尿病。123腸道菌群的調(diào)控必將成為未來預(yù)防和治療代謝性疾病（包括肥胖與糖尿?。┑男掳悬c。小結(jié)腸道菌群在健康者與患者體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝途徑中起到了至關(guān)重要的53腸道菌群我們知之甚少腸道菌群54ThankYou世界觸手可及攜手共進，齊創(chuàng)精品工程ThankYou世界觸手可及攜手共進，齊創(chuàng)精品工程55腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群與糖尿病、肥胖腸道菌群概述

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腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)57

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腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)58你和“另一個你”3500+種9個1:1100倍人體細菌種類細菌菌門細菌數(shù)/人體細胞數(shù)細菌基因數(shù)/人體基因數(shù)腸道菌群基因組信息的總和被稱為腸道宏基因組,是控制人體健康的人類第二基因組,與人體自身基因組共同影響著機體生理代謝。體內(nèi)細菌/自身細胞比例約為1:1*，人體中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特異性。你和“另一個你”3500+種9個1:1100倍人體細菌種類細59人與腸道菌群休戚與共的一生“無菌體”順產(chǎn)剖宮產(chǎn)母乳喂養(yǎng)奶粉喂養(yǎng)微生物組穩(wěn)定“核心微生物組”豐度↑復(fù)雜度↑性別特異性的微生物群落轉(zhuǎn)換到固體食物微生物豐度↑豐度↓多樣性↓Cell.2017Dec14;171(7):1481-1493.人與腸道菌群休戚與共的一生“無菌體”順產(chǎn)微生物組穩(wěn)定性別特60腸道菌群研究方法①菌群研究中，宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白質(zhì)組、代謝組等功能組比宏基因組具有更高的擾動敏感度和變化性，更適于菌群功能特性的研究；②應(yīng)注意組學(xué)研究中存在的大量未知（細菌分類、基因、蛋白、代謝物）和菌群整體功能的動態(tài)變化及冗余；③對未知功能的菌群基因可依其同源性進行歸納，并根據(jù)出現(xiàn)頻率總結(jié)出最需研究的基因列表，用體外、動物和人體試驗，對可能影響健康/疾病的基因功能進行針對性研究；④整合組學(xué)研究可揭示新的菌群功能。TrendsinMicrobiology.HumanGutMicrobiome:FunctionMatters.DOI:10.1016/j.tim.2017.11.002腸道菌群研究方法①菌群研究中，宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白質(zhì)組、代謝組61技術(shù)幫我們更全面準確了解腸道菌群Diabetes62:3341–3349,2013技術(shù)幫我們更全面準確了解腸道菌群Diabetes62:3362腸道菌群的組成厚壁菌門(Firmicutes)放線菌門(Actinobacteria)擬桿菌門(Bacteroidetes

)變形菌門(Proteobacteria)Science,2005.308(5728):p.1635-8.腸道菌群的組成厚壁菌門(Firmicutes)Science63腸道菌群的組成厚壁菌門（Firmicutes）低G+C含量的革蘭氏陽性厭氧菌腸道菌群中占比最高，超過60%多數(shù)產(chǎn)丁酸鹽（多糖代謝終產(chǎn)物）其中乳桿菌屬可維持腸道酸性內(nèi)環(huán)境，為典型益生菌擬桿菌門（Bacteroidetes

）革蘭氏陰性嚴格厭氧菌腸道菌群中占比約10%-48%參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝其中多形擬桿菌、卵形擬桿菌可降解人體不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量放線菌門（Actinobacteria）高G+C含量的革蘭氏陽性嚴格厭氧菌腸道菌群中占比約10%其中雙歧桿菌屬能夠酸化腸道內(nèi)環(huán)境，保護腸屏障，為典型益生菌變形菌門（Proteobacteria）兼性厭氧菌生理情況下腸道菌群中占比＜1%多數(shù)變形菌均屬于致病菌，如常見的大腸桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等腸道菌群的組成厚壁菌門（Firmicutes）擬桿菌門（Ba64腸道菌群對人體的作用消化，代謝，提取營養(yǎng)預(yù)防病原體定植免疫調(diào)節(jié)合成有益物質(zhì)、維生素調(diào)節(jié)生物活性脂肪酸組織合成，調(diào)節(jié)腸源性肽分泌ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.腸道菌群對人體的作用消化，代謝，提取營養(yǎng)ActaDiabe65影響因素生活方式應(yīng)激遺傳衰老藥物感染腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變抗生素阿卡波糖二甲雙胍辛伐他汀地高辛FUT2基因FXR基因TLR基因NatRevMicrobiol.2013;11(9):639-47.TrendsEndocrinolMetab.2015;26(12):758-70飲食、運動、抽煙、作息等影響因素生活應(yīng)激遺傳衰老藥物感染腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變抗生素66腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變ZhangC,etal.ISMEJ.

2010Feb;4(2):232-41.研究為探討宿主基因和飲食對腸道菌群的影響，對野生型和Apoa-I敲除小鼠均分別進行高脂飲食飼養(yǎng)或正常飲食飼養(yǎng)25周主成分分析結(jié)果表明，飲食結(jié)構(gòu)的改變可以解釋腸道菌群的結(jié)構(gòu)總變異的57％，而遺傳學(xué)變異占不超過12％腸道菌群主要被飲食結(jié)構(gòu)所改變ZhangC,etal.67人工甜味劑，或傷菌并導(dǎo)致不良后果人工甜味劑（本研究中采用有糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）通過改變腸道菌群引起葡萄糖耐受不良Nature.Artificialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiota.DOI:10.1038/nature13793人工甜味劑，或傷菌并導(dǎo)致不良后果人工甜味劑（本研究中采用有糖68尼古丁對腸道菌群的影響ChemicalResearchinToxicology.DOI:10.1021/acs.chemrestox.7b00162尼古丁干預(yù)的雄性小鼠中，細菌碳水化合物代謝途徑的差異性改變與較低的體重增加一致；氧化應(yīng)激反應(yīng)和DNA修復(fù)基因也在這些小鼠腸道菌群中特異性富集在雌性和雄性小鼠中，尼古丁造成的腸道菌群組成變化存在差異尼古丁對腸道菌群的影響ChemicalResearchi69衰老進程中腸道微生物組衰老進程中腸道微生物組70

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機制

以腸道菌群為靶標的治療策略

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)71腸道菌群與肥胖/糖尿病發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對消化的作用Bocci提出腸道微生物菌群有代謝功能，認為其是“被忽略的人體器官”。JunjieQin等首次用測序鑒定了124個歐洲人的糞便標本中的微生物基因。同時進行了基因組的功能性分析1886年1992年2010年Gordon實驗室發(fā)表第一篇腸道菌群與肥胖關(guān)系的論文2004年JunjieQin等對345個中國人的腸道菌群測序，最終確定了可用于二型糖尿病分類的23個腸道生物標記物。2012年腸道菌群與肥胖/糖尿病發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對消化的作用Bocci72Jeffreygordon教授

開啟了腸道菌群與代謝疾病熱潮Jeffreygordon美國科學(xué)院、醫(yī)學(xué)院雙料院士、圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授2004年，發(fā)現(xiàn)腸道菌群有助于宿主從食物中獲得更多熱量1。2005年，發(fā)現(xiàn)肥胖和瘦小鼠的腸道菌群組成不同2。2006年，肥胖病人擬桿菌門下降，厚壁菌們上升3。1.B?ckhedF,rtal.ProcNatlAcadSciUSA.2004Nov2;101(44):15718-23.2.LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005Aug2;102(31):11070-5.3.LeyRE,etal.Nature.2006Dec21;444(7122):1022-3.Jeffreygordon教授

開啟了腸道菌群與代謝疾病熱732型糖尿病患者的腸道菌群改變該研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特征為：中度腸道微生物菌群失調(diào)，產(chǎn)丁酸鹽細菌豐度下降，而各種條件致病菌增加，并且細菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強QinJ,etal.Nature.

2012Oct4;490(7418):55-60.

圓形面積大小表示宏基因組連鎖群中基因數(shù)量；圓形顏色表示其所屬分類2型糖尿病患者的腸道菌群改變該研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特征74肥胖患者腸道菌群的改變研究對比87名肥胖兒童/青少年和56名健康兒童/青少年，發(fā)現(xiàn)肥胖組與健康對照組的腸道菌群構(gòu)成顯著不同在肥胖組中，厚壁菌門、變形菌門、放線菌門明顯更豐富，在健康的對照組中擬桿菌更豐富BiomedResInt.2017;2017:7585989.

肥胖患者腸道菌群的改變研究對比87名肥胖兒童/青少年和56名75腸道菌群與肥胖/糖尿??？腸道菌群肥胖/糖尿病WhoComesfirst?科赫法則Koch科赫法則是證明一種病菌與一種疾病之間因果關(guān)系最強的“邏輯法則”腸道菌群與肥胖/糖尿?。磕c道菌群肥胖/糖尿病WhoCome76無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復(fù)制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌——顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.

OP易肥胖小鼠F/B高比值OR不易肥胖小鼠F/B低比值CVOPOP腸菌移植小CVOROR腸菌移植小無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家77腸道菌群與肥胖/糖尿病AmarJ,etal.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.平均隨訪9年結(jié)束時發(fā)現(xiàn)罹患T2DM患者在基線時16S-rDNA水平顯著高于正常組腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者發(fā)生T2DM及腹型肥胖的相對風險分別為正常人群的1.35倍及1.18倍糖尿病組非糖尿病組腸道菌群與肥胖/糖尿病AmarJ,etal.Diab78腸道菌群如何影響能量穩(wěn)態(tài)？FrontiersinImmunology.DOI:10.3389/fimmu.2017.01353腸道菌群如何影響能量穩(wěn)態(tài)？FrontiersinImmu79肥胖中的菌群-腸-腦軸肥胖相關(guān)菌群改變宿主的能量獲取、胰島素抵抗、炎癥及脂肪堆積；某些菌株及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸、5-羥色胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)）可通過迷走神經(jīng)刺激直接或通過免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌機制間接靶向腦，從而調(diào)節(jié)中樞食欲及食物獎勵信號。TheLancetGastroenterologyandHepatology.DOI:10.1016/S2468-1253(17)30147-4肥胖中的菌群-腸-腦軸肥胖相關(guān)菌群改變宿主的能量獲取、胰島素80腸道菌群對肥胖的影響機制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）增加抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依賴機制引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)增加能量存儲體重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.腸道菌群對肥胖的影響機制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)抑制禁食誘導(dǎo)脂81腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變VriezeA,etal.Diabetologia.2010Apr;53(4):606-13.腸道菌群通過其結(jié)構(gòu)組分或代謝產(chǎn)物，引發(fā)慢性炎癥，影響脂肪代謝和激素分泌等，引起胰島素敏感性改變腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性改變VriezeA,etal82腸道菌群對2型糖尿病的影響機制HarrisK,etal.JObes.2012:879151.腸道菌群對2型糖尿病的影響機制HarrisK,etal83SCFAs對2型糖尿病的影響機制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）SCFA激活(Gpr41)導(dǎo)致腸道PYY增加，抑制腸蠕動激活Gpr43，GLP-1分泌增加激活Gpr43，抑制脂肪細胞胰島素信號，減少脂肪積聚促進小腸糖異生(IGN)抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子(Fiaf),增加LPL活性HerbertTilg,etal.Gut.2014

Sep;63(9):1513-21.SCFAs對2型糖尿病的影響機制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、84腸道菌群如何影響1型糖尿病CurrDiabRep.2017Sep23;17(11):105.腸道菌群如何影響1型糖尿病85可能機制：慢性低度炎癥DevarajS,etal.ClinChem.2013Apr;59(4):617-28.可能機制：慢性低度炎癥DevarajS,etal.C86

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)性及可能機制

以腸道菌群為靶標的治療策略

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的相關(guān)87腸道菌群：從發(fā)病機制到治療前景藥物靶點菌群移植飲食運動代謝手術(shù)BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257–273.腸道菌群：從發(fā)病機制到治療前景藥物靶點菌群移植88鍛煉InternationalJournalofSportsandExerciseMedicine.DOI:10.23937/2469-5718/1510069鍛煉InternationalJournalofSpo89飲食與腸道菌群KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition(2016)飲食與腸道菌群KashtanovaDA,etal.,90地中海飲食地中海飲食是以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風格膳食纖維和不飽和脂肪酸與高水平的有益菌相關(guān)蔬菜，水果，谷類，茶葉，咖啡及酒中富含茶多酚茶多酚成分與益生菌相關(guān)地中海飲食對腸道菌群存在有利影響KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition(2016)地中海飲食地中海飲食是以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖91補充ω-3恢復(fù)腸道菌群的平衡IntJMolSci.2017Dec7;18(12).pii:E2645.補充ω-3恢復(fù)腸道菌群的平衡IntJMolSci.292中草藥及功能食品的潛在益生作用FrontiersinMicrobiology.DOI:10.3389/fmicb.2017.02146中草藥及功能食品的潛在益生作用FrontiersinMi93槲皮素+白藜蘆醇調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群槲皮素與白藜蘆醇（CQR）調(diào)節(jié)腸道菌群組成，相比于HFD組，顯著減低毛螺菌科等與肥胖相關(guān)的菌科的豐度，增加Akk菌等與緩解肥胖相關(guān)的菌科/菌屬的豐度。FoodandFunction.DOI:10.1039/C7FO01383C槲皮素+白藜蘆醇調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群槲皮素與白藜蘆醇（CQR）94小檗堿一項meta分析，納入27項RCT研究，納入2569例患者旨在評價黃連素治療T2DM患者的有效性研究結(jié)果示，黃連素可改善T2DM患者的血糖LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.小檗堿一項meta分析，納入27項RCT研究，納入2569例95小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal.JEthnopharmacol.2015Feb23;161:69-81.小檗堿顯著改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal96益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機體能量平衡益生元（Prebiotics）：一種膳食補充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)種菌落中的細菌的生長與活性而對寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86Ob-CT：對照組Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05#P<0.1益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機體能量平97益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝Ob-CT：對照組Ob-Pre：益生元喂食組

*P<0.05EverardAetal.Diabetes.2011Nov;60(11):2775-86該研究中，遺傳（ob/ob）或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄镅芯拷Y(jié)果示，益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善與對照組相比，長期喂食益生元后，小鼠分泌GLP-1增加，腸道胰高血糖素mRNA表達增加