E-多肽生長(zhǎng)因子及其受體課件

多肽生長(zhǎng)因子及其受體多肽生長(zhǎng)因子及其受體1主要介紹內(nèi)容多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介多肽生長(zhǎng)因子的分類多肽生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)與功能生長(zhǎng)因子及其受體與癌基因主要介紹內(nèi)容多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介2一、多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介1.1

研究歷史多肽生長(zhǎng)因子的發(fā)現(xiàn)：1948年美國(guó)Hamburger實(shí)驗(yàn)室Bueker將S180瘤塊植入鼠胚中，發(fā)現(xiàn)小鼠感覺(jué)和交感神經(jīng)纖維生長(zhǎng)加快，神經(jīng)節(jié)明顯增大。意大利女科學(xué)家RitaLevi-Montalcini受邀來(lái)到Hamburger實(shí)驗(yàn)室工作，并對(duì)這一現(xiàn)象產(chǎn)生興趣。1952年，年輕的生物化學(xué)家StanleyCohen加入RitaLevi-Montalcini研究。爾后獨(dú)立研究。一、多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介1.1研究歷史31960年前后RitaLavi-Montalcini終于將這一物質(zhì)分離純化，定名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）。幾乎同時(shí)StanleyCohen發(fā)現(xiàn)了表皮生長(zhǎng)因子（EGF）。1971年Balk發(fā)現(xiàn)血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）。1974年Gospodarowicz發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）；1978年他又發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ECGF）。1986年RitaLevi-Montalcini和StanleyCohen同時(shí)獲得了諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前已發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)因子一百余種。1960年前后RitaLavi-Montalcini終于將41.2

生長(zhǎng)因子的概念生長(zhǎng)因子(growthfactor),又稱為“生長(zhǎng)素”：原指對(duì)微生物、植物、家畜等有明顯刺激生長(zhǎng)作用的物質(zhì)。后被沿用于細(xì)胞培養(yǎng)中。1976年Gospodarowicz定義：在體內(nèi)和/或體外，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)(包括細(xì)胞的伸長(zhǎng)和擴(kuò)大及細(xì)胞的增殖與分裂)有促進(jìn)作用的物質(zhì)，但不是營(yíng)養(yǎng)成分即在細(xì)胞內(nèi)被利用的物質(zhì)的代謝物、輔酶等。1.2生長(zhǎng)因子的概念生長(zhǎng)因子(growthfactor51.2

生長(zhǎng)因子的概念現(xiàn)代定義，補(bǔ)充了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，同時(shí)在靶細(xì)胞上有特異性受體的生長(zhǎng)因子。生長(zhǎng)因子的特點(diǎn)：由生物細(xì)胞產(chǎn)生的微量活性物質(zhì),非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；多數(shù)分子量為5~80kD的肽類；與靶細(xì)胞特異性受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用；生物學(xué)作用包括促進(jìn)和/或抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖分化。1.2生長(zhǎng)因子的概念現(xiàn)代定義，補(bǔ)充了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用61.2

生長(zhǎng)因子的概念通用名稱：細(xì)胞學(xué)家：生長(zhǎng)因子；免疫學(xué)家：細(xì)胞因子(cytokine)、淋巴因子(lymphokine)、白細(xì)胞介素(interleukin)等；血液學(xué)家：造血生長(zhǎng)因子(hematopoieticgrowthfactor)、集落刺激因子(colony-stimu-latingfactor)等。1.2生長(zhǎng)因子的概念通用名稱：71.3多肽生長(zhǎng)因子作用的特點(diǎn)1.3.1

生長(zhǎng)因子特殊的分泌機(jī)制：非特殊腺體分泌、無(wú)特異的靶細(xì)胞、運(yùn)送方式通過(guò)血液循環(huán)或細(xì)胞間液擴(kuò)散。分泌方式旁分泌：細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子作用于鄰近的細(xì)胞；自分泌：細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子反過(guò)來(lái)又作用于分泌細(xì)胞本身,調(diào)節(jié)自身的生長(zhǎng)特性；內(nèi)（在）分泌：細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子不分泌到胞外，直接作用于細(xì)胞內(nèi)或核上受體。1.3多肽生長(zhǎng)因子作用的特點(diǎn)1.3.1生長(zhǎng)因子特殊的分81.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性來(lái)源廣泛性：如血小板源生長(zhǎng)因子PDGF，不僅血小板可以分泌，而且平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、正常和癌變的膠質(zhì)細(xì)胞；靶細(xì)胞多樣性：細(xì)胞介素不僅可以作用于免疫細(xì)胞,而且對(duì)角質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、纖維細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞也有明顯的影響；NGF不僅作用于神經(jīng)細(xì)胞，也與造血細(xì)胞集落的生長(zhǎng)和分化、精子的成熟、存活和運(yùn)動(dòng)等有關(guān)聯(lián)；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β可抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞成熟和分泌免疫球蛋白。1.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性來(lái)源廣泛性：如血小板源生長(zhǎng)因91.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性多功能性:一種多肽生長(zhǎng)因子對(duì)效應(yīng)細(xì)胞有不同的作用。EGF是廣泛的細(xì)胞分裂劑，但卻抑制毛囊細(xì)胞的分裂，故廣泛地用于脫毛；處境依賴性：在不同的環(huán)境或發(fā)育階段，生長(zhǎng)可表現(xiàn)出不同效應(yīng)或相反效應(yīng)。如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF–β1作用于被myc基因轉(zhuǎn)染的Fisher3T3細(xì)胞時(shí)，若在EGF存在時(shí)，表現(xiàn)為抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)；而在PDGF存在時(shí)，則表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。1.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性多功能性:一種多肽生長(zhǎng)因子101.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性每種生長(zhǎng)因子有多個(gè)靶細(xì)胞，每個(gè)靶細(xì)胞又有多種生長(zhǎng)因子的作用，因而生長(zhǎng)因子的調(diào)控是一種網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。它們相互影響,相互調(diào)節(jié),存在一種精密調(diào)控的途徑,最終達(dá)到一種細(xì)微的平衡.如果兩種或多種生長(zhǎng)因子的相互作用產(chǎn)生疊加或附加效應(yīng),或產(chǎn)生比預(yù)期更強(qiáng)的作用,稱之為協(xié)同作用.1.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性每種生長(zhǎng)因子有多個(gè)靶細(xì)111.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性例如,細(xì)胞的分裂周期包括G0、G1、S、G2和M期，生長(zhǎng)因子主要是影響細(xì)胞周期能否越過(guò)G1期限制點(diǎn)(restrictionpoint),使細(xì)胞進(jìn)入增殖.PDGF、FGF、CaM等推動(dòng)G0和G1期細(xì)胞進(jìn)入分裂前的感受態(tài)，稱為感受因子(competencefactor)；EGF、TGF-α、IGF-1(胰島素樣生長(zhǎng)因子)、胰島素等，促使感受態(tài)細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展向S期過(guò)渡,稱增進(jìn)因子(progressionfactor)

。二者在時(shí)間和效應(yīng)上連續(xù)協(xié)同作用.1.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性例如,細(xì)胞的分裂周期12通過(guò)其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強(qiáng)發(fā)揮效應(yīng)多效性：重疊，拮抗，協(xié)同，增強(qiáng)，網(wǎng)絡(luò)性雙重作用：1利免疫調(diào)節(jié)，促造血，抗感染，腫瘤2害炎癥休克發(fā)熱自身免疫腫瘤通過(guò)其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強(qiáng)131.4

多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)生長(zhǎng)因子受體只有一個(gè)疏水跨膜序列，而其它類信息分子受體一般有4-7個(gè)跨膜區(qū).多跨膜區(qū)受體與膜的相互作用十分重要,配體活化受體的主要作用是通過(guò)膜的構(gòu)象的改變而實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo).生長(zhǎng)因子受體僅一個(gè)跨膜區(qū),受體與膜作用十分簡(jiǎn)單;許多生長(zhǎng)因子受體不僅具有受體功能(結(jié)合配體發(fā)生構(gòu)象變化),而且具有酶活性(作為激酶催化底物蛋白可以將Tyr、Ser和Thr磷酸化).1.4多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)生長(zhǎng)因子受體只有一個(gè)疏水跨141.4

多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)多種生長(zhǎng)因子受體共用一種亞基。如IL-3、IL-5、GM-CSF（粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子）雖有各自特異的受體α亞基，但它們之間親合力較低.若和共同的βc亞基形成復(fù)合體后，才結(jié)合比較緊密；IL-2、IL-4、IL-7受體共用γ亞基；IL-6、LIF（白血病抑制因子）、CNTF（睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）和OSM（抑瘤蛋白）受體共用一個(gè)可溶性的gp130(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子)。1.4多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)多種生長(zhǎng)因子受體共用一種亞15二、多肽生長(zhǎng)因子的分類根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)：分為細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因子和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子。但有的生長(zhǎng)因子有雙功能效應(yīng)，如TGF-β。根據(jù)理化性質(zhì)：分為單鏈多肽（EGF）；無(wú)糖鏈多肽二聚體（IGF）；含糖鏈多肽二聚體（PDGF）；糖蛋白（CSF、IL）。根據(jù)作用方式：增殖因子（IL-2、IL-3、GM-CSF等）、分化因子（B細(xì)胞生長(zhǎng)因子、γ干擾素等）和效應(yīng)因子（腫瘤壞死因子TGF等）。二、多肽生長(zhǎng)因子的分類根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)：分為細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因16二、多肽生長(zhǎng)因子的分類當(dāng)前主要根據(jù)其生理功能分類：與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子與免疫系統(tǒng)和造血調(diào)控有關(guān)的生長(zhǎng)因子與軟組織體細(xì)胞有關(guān)的生長(zhǎng)因子與骨組織有關(guān)的生長(zhǎng)因子二、多肽生長(zhǎng)因子的分類當(dāng)前主要根據(jù)其生理功能分類：172.1與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子1.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophicfactors，NTFs）：一類與神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育、正常功能維持及損傷修復(fù)有關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子。主要包括：

A.NGF家族:NGF——促進(jìn)外周感覺(jué)和交感神經(jīng)元及中樞膽堿能神經(jīng)元的存活并誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化成熟;BDNF(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)——支持培養(yǎng)的胚胎感覺(jué)神經(jīng)元的存活；NT-3、NT4/5——促進(jìn)外周感覺(jué)神經(jīng)元的存活及突起生長(zhǎng)。2.1與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子1.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neu182.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

B.CNTF：在胚胎期通過(guò)抑制交感神經(jīng)元的分裂而影響其分化，此外對(duì)交感神經(jīng)元、小腦部分神經(jīng)元的存活也有一定作用。

C.FGF家族：包括酸性FGF(aFGF)、堿性FGF(bFGF)、hst/KS3、int-2、FGF-5、FGF-6和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF或FGF-7).FGF在體外能促進(jìn)多種中樞及外周神經(jīng)元的存活及突起生長(zhǎng),在體內(nèi)也能促進(jìn)損傷神經(jīng)元的修復(fù)與再生.2.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子B.CNTF：在胚胎期通過(guò)抑制192.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

D.IGFs家族:包括IGF-I和IGF-II.二者有相似的結(jié)構(gòu)和體外活性,但體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)不同.IGF-I對(duì)外周神經(jīng)元有較強(qiáng)的營(yíng)養(yǎng)作用;IGF-II對(duì)中樞系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)作用更強(qiáng).IGF-I在體外能支持交感和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的生長(zhǎng).E.EGF超基因家族:EGF—可促進(jìn)中樞神經(jīng)元的存活及突起生長(zhǎng);TGF----能促進(jìn)新生大鼠背根神經(jīng)節(jié)的存活.2.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子D.IGFs家族:包括IGF202.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子F.TGF-β超基因家族:包括TGF-β家族和TGF-β類似物(如骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP家族、抑制素、活化素等）。TGF-β家族又有TGF-β1~TGF-β5，其中TGF-β1~TGF-β3存在于哺乳動(dòng)物中，而以TGF-β1含量最高。在正常成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織中，TGF-β1的表達(dá)水平較低，但在腦損傷過(guò)程中其表達(dá)增加，提示它在神經(jīng)損傷中起非常重要作用。1993年發(fā)現(xiàn)一種新的膠質(zhì)細(xì)胞系來(lái)源的GDNF，屬于TGF-β超基因家族。它能選擇性地促進(jìn)多巴神經(jīng)元的存活，這給Parkinson病的治療帶來(lái)新的希望。2.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子F.TGF-β超基因家族:包括212.1.2神經(jīng)突起生長(zhǎng)因子(NPFs）具有較強(qiáng)的促進(jìn)神經(jīng)元長(zhǎng)出突起和加速突起生長(zhǎng)的作用，但無(wú)明顯的維持神經(jīng)元存活作用的多肽生長(zhǎng)因子。包括：膠質(zhì)細(xì)胞源性粘合素（GDN）；細(xì)胞表面及胞外基質(zhì)中的粘合分子（如L1-相關(guān)蛋白、基膜粘連蛋白LN、纖維粘連蛋白FN）；生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GAP），等等。這類因子相對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子種類較少。2.1.2神經(jīng)突起生長(zhǎng)因子(NPFs）具有較強(qiáng)的促進(jìn)神經(jīng)222.2與免疫系統(tǒng)和造血調(diào)控

有關(guān)的生長(zhǎng)因子免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)難以分開，這兩個(gè)系統(tǒng)的相關(guān)生長(zhǎng)因子也存在相互聯(lián)系。它們的功能包括促進(jìn)或抑制免疫細(xì)胞、造血細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、維持、分泌特殊物質(zhì)等。相關(guān)因子包括：IL-1~15(白細(xì)胞介素1~15,其中IL-13/14,1993;IL-15,1994)、TNF(腫瘤壞死因子)、IFN(干擾素)、EPO(血紅細(xì)胞生成素)、M-CSF、G-CSF、M/G-CSF、TGF-β、TPO(促血小板形成素,1994)、SCF(干細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等等。2.2與免疫系統(tǒng)和造血調(diào)控

有關(guān)的生長(zhǎng)因子免疫系統(tǒng)和造血系232.3

與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子主要指對(duì)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、腺體細(xì)胞等體細(xì)胞有促進(jìn)生長(zhǎng)分化增殖作用的生長(zhǎng)因子。包括FGF、EGF、TGF-α、IGF、PDGF等；特點(diǎn)：多功能性明顯，特異性不強(qiáng)。作用范圍：與胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)分化、細(xì)胞增殖、組織損傷修復(fù)、多種病理生理現(xiàn)象等。以血管形成和創(chuàng)傷愈合為例剖析生長(zhǎng)因子作用。2.3與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子主要指對(duì)成纖維細(xì)胞、242.3

與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子血管形成作用的刺激因子：FGF、VEGF/VPF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管通透因子）、PD-ECGF（血小板源內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、EGF、TGF-α、CSFs等。血管形成作用的抑制因子：主要是IFN-。此外，TGF-β、TNF-α等在體內(nèi)能通過(guò)某些間接的機(jī)制誘導(dǎo)血管的形成，在體外又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分化而抑制血管的形成。2.3與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子血管形成作用的刺激因子252.3

與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子創(chuàng)傷愈合指外傷或其他病變破壞造成組織損傷后，局部進(jìn)行修補(bǔ)的一系列病理生理過(guò)程。影響創(chuàng)傷愈合的因子主要有：PDGF、TGFs、FGF、EGF、IGFs、NGF、TGF、BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）、IL-1、IL-2等。生長(zhǎng)因子能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞的增殖分化、刺激肉芽組織的增生，影響傷口愈合和組織重建。2.3與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子創(chuàng)傷愈合指外傷或其他262.4與骨組織有關(guān)的生長(zhǎng)因子在哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，始終經(jīng)歷了骨的新陳代謝—-骨重建過(guò)程。包括骨形成和骨吸收兩個(gè)方面，前者有成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，后者有破骨細(xì)胞組成。參與骨形成的因子有：IGFs、TGF-β、PDGF、IL-1、FGF、EGF等；參與骨吸收的因子有：TGF-β、IL-1、IFN-γ等。TGF-β、IL-1具有雙重作用。2.4與骨組織有關(guān)的生長(zhǎng)因子在哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，始27三、多肽生長(zhǎng)因子受體

的結(jié)構(gòu)與功能3.1

多肽生長(zhǎng)因子受體的概念多肽生長(zhǎng)因子受體：指細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分（如血清）中的蛋白質(zhì)（通常是糖蛋白），可以識(shí)別并特異地與其配體——生長(zhǎng)因子（又稱第一信使）結(jié)合，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致對(duì)該細(xì)胞特定的生物效應(yīng)（調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和發(fā)育）。一般特征：與配體結(jié)合的特異性、可逆性、飽和性、具傳導(dǎo)信號(hào)的能力。三、多肽生長(zhǎng)因子受體

的結(jié)構(gòu)與功能3.1多肽生長(zhǎng)因子受體283.1

多肽生長(zhǎng)因子受體的概念血清型受體：在血清中發(fā)現(xiàn)的可與生長(zhǎng)因子可逆性結(jié)合的可溶性結(jié)合蛋白。其功能可能是生長(zhǎng)因子的載體蛋白、血清生長(zhǎng)因子濃度的調(diào)節(jié)者，也可能是膜受體水解后釋放的胞外成分。許多受體是一種特殊的膜結(jié)合性的別構(gòu)酶（受體酶），如酪氨酸蛋白激酶（TK）。許多生長(zhǎng)因子和受體與癌基因蛋白產(chǎn)物序列同源：如雞成紅細(xì)胞增多癥病毒癌基因（v-erb-B）與EGF受體基因同源。3.1多肽生長(zhǎng)因子受體的概念血清型受體：在血清中發(fā)現(xiàn)的可293.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能生長(zhǎng)因子受體都是膜結(jié)合的糖蛋白。生長(zhǎng)因子受體有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域：胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域：N端，占分子1/5---一半，含一個(gè)信號(hào)肽和較多Cys殘基，是糖基結(jié)合位點(diǎn)，也是生長(zhǎng)因子結(jié)合區(qū)域，參與受體的構(gòu)象變化和信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。跨膜結(jié)構(gòu)域：一般由20-25個(gè)疏水氨基酸組成，含較多的Leu、Ile、Val、Ala、Gly。有兩個(gè)方面作用：一是連接受體胞內(nèi)外區(qū)，并錨定于膜上；二是通過(guò)疏水性氨基酸帶動(dòng)受體在膜上移動(dòng)。3.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能生長(zhǎng)因子受體都是膜303.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能胞內(nèi)區(qū)：受體分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵部位。大多有TK結(jié)構(gòu)域，TGF-β受體家族的胞內(nèi)區(qū)含有Ser或Thr蛋白激酶（STK）結(jié)構(gòu)域。還有一些尚未發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白激酶活性。TK和STK區(qū)域有各自的一致序列，保守性高。其功能是通過(guò)蛋白激酶對(duì)其胞內(nèi)底物相應(yīng)殘基磷酸化，把生長(zhǎng)因子結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)。有些受體在膜內(nèi)近膜區(qū)有一段保守序列。同家族保守性高,不同家族保守序列相差較遠(yuǎn),功能各異.3.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能胞內(nèi)區(qū)：受體分子信313.3生長(zhǎng)因子受體的分類3.3.1

胞內(nèi)含有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的受體（1）含酪氨酸蛋白激酶活性受體(TK-R)A.TK-R結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在胞內(nèi)TK區(qū)有高度保守的序列：Gly-X-Gly-X-X-Gly-X（15-20）-LysB.包括成員：IGF-I受體家族：與胰島素受體結(jié)構(gòu)相似，由四條鏈組成，胞外有富含Cys區(qū)和糖基化位點(diǎn)；EGF受體家族：?jiǎn)捂?胞外有兩個(gè)Cys區(qū)；PDGF受體家族(Ig超家族)：?jiǎn)捂?胞外無(wú)富含Cys區(qū),但有富含Ig樣結(jié)構(gòu)(3~5個(gè)),富含β-折疊。3.3生長(zhǎng)因子受體的分類3.3.1胞內(nèi)含有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域32TK-R結(jié)構(gòu)模式圖ααββKITKCys免疫球蛋白樣區(qū)域

IGF-IREGF-RPDGF-R

FGF-R

Insulin-R

HER2/neu

M-CSF-R

插入序列TK-R結(jié)構(gòu)模式圖ααββKITKCys免疫球蛋IG33（2）胞內(nèi)STK結(jié)構(gòu)域的受體主要是TGF-β受體超家族（迄今最為復(fù)雜）；胞外部分氨基酸鏈僅占1/5；胞外近膜區(qū)都有保守的富含Cys的區(qū)域(Cys盒)；胞內(nèi)C端有富含Ser和Thr的尾巴；近膜區(qū)都有保守的Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly序列(GS結(jié)構(gòu));胞內(nèi)區(qū)都有STK活性。成員包括:TGF-β受體(I型和II型)、活化素受體(I型和II型)和BMP受體等.只有兩類受體的異源二聚體才能向胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)。（2）胞內(nèi)STK結(jié)構(gòu)域的受體主要是TGF-β受體超家族（迄343.3.2胞內(nèi)不含蛋白激酶的受體(1)造血受體超家族：是目前發(fā)現(xiàn)數(shù)量最大的超家族，包括EPO-R、IL-(2、3、4、5、7、9等)-R、TPO-R、LIF-R、G-CSF-R、GM-CSF-R等，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在胞外有4個(gè)保守的Cys和胞外近膜區(qū)的五氨基酸特殊序列：Trp-Ser-X-Trp-Ser；(2)TNF受體：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在胞外有長(zhǎng)達(dá)160氨基酸組成的富含Cys區(qū)，每40個(gè)氨基酸組成重復(fù)結(jié)構(gòu)。包括TNF-R、NGF-R和一些和、跨膜糖蛋白。3.3.2胞內(nèi)不含蛋白激酶的受體(1)造血受體超家族：是353.4多肽生長(zhǎng)因子受體的調(diào)節(jié)3.4.1受體調(diào)節(jié)機(jī)制—受體寡聚化活化模型多肽生長(zhǎng)因子受體在結(jié)合生長(zhǎng)因子后，胞外區(qū)發(fā)生構(gòu)象變化，會(huì)引起受體在細(xì)胞膜上的運(yùn)動(dòng)、聚集，從而使胞內(nèi)區(qū)的TK也相互靠近。相互靠近的TK區(qū)互相催化受體的磷酸化，使受體發(fā)生磷酸化和活化。聚集化和活化的結(jié)果，使受體的TK酶活性升高，并提高了受體對(duì)配體的親和力。3.4多肽生長(zhǎng)因子受體的調(diào)節(jié)3.4.1受體調(diào)節(jié)機(jī)制—受363.4.2受體調(diào)節(jié)的方式同種特異性調(diào)節(jié)：生長(zhǎng)因子結(jié)合受體后，引起受體復(fù)合物內(nèi)吞作用，使膜上自身受體數(shù)量減少，故同種特異性調(diào)節(jié)也稱為下調(diào)。受體內(nèi)吞后的去向可能被溶酶體降解，也可能進(jìn)行再循環(huán)到達(dá)細(xì)胞膜表面；TK酶活性對(duì)活化溶酶體起重要作用。反式調(diào)節(jié)：一種分子的作用（可能是生長(zhǎng)因子，也可能是激素等其它分子），使其它生長(zhǎng)因子受體數(shù)量上升或受體親和力改變的現(xiàn)象。如胰島素對(duì)IGF作用。這是受體之間的相互作用。缺少TK序列的受體的調(diào)節(jié)：目前所知甚少。3.4.2受體調(diào)節(jié)的方式同種特異性調(diào)節(jié)：生長(zhǎng)因子結(jié)合受體373.5生長(zhǎng)因子受體胞內(nèi)信號(hào)通路生長(zhǎng)因子及受體在胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，與激素等信號(hào)分子的信號(hào)傳導(dǎo)通路形成互通網(wǎng)絡(luò)；TK受體系統(tǒng)：通過(guò)G蛋白、PLC-γ、PIP2、DAG、IP3、PKC、CaM等；STK受體系統(tǒng)：TGF-β受體主要分成三種類型，其中III型與信號(hào)傳導(dǎo)無(wú)直接關(guān)系。生長(zhǎng)因子先作用II型受體，形成的復(fù)合物作用于I型受體，活化的I型受體作用于其它信號(hào)途徑中的蛋白，進(jìn)行磷酸化激活，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。3.5生長(zhǎng)因子受體胞內(nèi)信號(hào)通路生長(zhǎng)因子及受體在胞內(nèi)的信號(hào)38

Ca2+及IP3作用途徑Ca2+及IP3作用途徑39Ser和Thr改變靶蛋白的生物學(xué)活性(失活或活化),如糖原合成酶被PKC磷酸化后,停止合成糖原Ser和Thr改變靶蛋白的生物學(xué)活性(失活或活化),如糖原合403.5生長(zhǎng)因子受體胞內(nèi)信號(hào)通路無(wú)蛋白激酶活性生長(zhǎng)因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)無(wú)蛋白激酶受體的作用是通過(guò)JAK蛋白激酶中介完成信號(hào)傳導(dǎo)的。生長(zhǎng)因子受體與生長(zhǎng)因子結(jié)合后，導(dǎo)致胞內(nèi)近膜區(qū)活化，對(duì)JAK親合力增加，并與之結(jié)合。JAK有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端的結(jié)構(gòu)域無(wú)激酶活性，與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，C端結(jié)構(gòu)域具有TK激酶活性。JAK與受體結(jié)合后，復(fù)合物聚集，并相互磷酸化和激活，活化的JAK可對(duì)胞內(nèi)蛋白分子進(jìn)行磷酸化，引起信號(hào)傳導(dǎo)執(zhí)行。3.5生長(zhǎng)因子受體胞內(nèi)信號(hào)通路無(wú)蛋白激酶活性生長(zhǎng)因子受體41四、生長(zhǎng)因子及受體與癌基因生長(zhǎng)因子及其受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，是細(xì)胞內(nèi)的正常調(diào)節(jié)系統(tǒng)。盡管它們刺激細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，但一般不會(huì)引起細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化。資料表明生長(zhǎng)因子及其受體與癌基因關(guān)系密切；癌蛋白是癌基因生物功能的執(zhí)行者,定位于質(zhì)膜、胞漿或胞核,通過(guò)對(duì)胞內(nèi)調(diào)控系統(tǒng)作用影響增殖;癌蛋白與生長(zhǎng)因子及受體或信號(hào)中間傳導(dǎo)介質(zhì)相似，從而干擾和破壞了生長(zhǎng)因子正常信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化失控；四、生長(zhǎng)因子及受體與癌基因生長(zhǎng)因子及其受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)42癌基因與生長(zhǎng)信號(hào)之間的關(guān)系癌基因產(chǎn)物與生長(zhǎng)因子相似：sis蛋白與PDGF的B鏈同源、int-2蛋白與FGF同源，等；癌基因蛋白與生長(zhǎng)因子受體相似：fms蛋白與M-CSF受體同源、erb-B蛋白與EGF的胞內(nèi)和膜內(nèi)部分相同,等；癌基因產(chǎn)物具有TK活性：如src、yes、fes/fps、abl、ros、bed、kit等癌蛋白都具有TK活性；癌基因產(chǎn)物與信號(hào)傳導(dǎo)通路中的介質(zhì)相似：ras蛋白與G蛋白，mos、mil/raf等蛋白與PKC；癌基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受生長(zhǎng)因子刺激而激活：如c-myc、c-fos、c-myb等被生長(zhǎng)因子刺激而激活。癌基因與生長(zhǎng)信號(hào)之間的關(guān)系癌基因產(chǎn)物與生長(zhǎng)因子相似：sis蛋43多肽生長(zhǎng)因子及其受體多肽生長(zhǎng)因子及其受體44主要介紹內(nèi)容多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介多肽生長(zhǎng)因子的分類多肽生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)與功能生長(zhǎng)因子及其受體與癌基因主要介紹內(nèi)容多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介45一、多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介1.1

研究歷史多肽生長(zhǎng)因子的發(fā)現(xiàn)：1948年美國(guó)Hamburger實(shí)驗(yàn)室Bueker將S180瘤塊植入鼠胚中，發(fā)現(xiàn)小鼠感覺(jué)和交感神經(jīng)纖維生長(zhǎng)加快，神經(jīng)節(jié)明顯增大。意大利女科學(xué)家RitaLevi-Montalcini受邀來(lái)到Hamburger實(shí)驗(yàn)室工作，并對(duì)這一現(xiàn)象產(chǎn)生興趣。1952年，年輕的生物化學(xué)家StanleyCohen加入RitaLevi-Montalcini研究。爾后獨(dú)立研究。一、多肽生長(zhǎng)因子簡(jiǎn)介1.1研究歷史461960年前后RitaLavi-Montalcini終于將這一物質(zhì)分離純化，定名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）。幾乎同時(shí)StanleyCohen發(fā)現(xiàn)了表皮生長(zhǎng)因子（EGF）。1971年Balk發(fā)現(xiàn)血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）。1974年Gospodarowicz發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）；1978年他又發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ECGF）。1986年RitaLevi-Montalcini和StanleyCohen同時(shí)獲得了諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前已發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)因子一百余種。1960年前后RitaLavi-Montalcini終于將471.2

生長(zhǎng)因子的概念生長(zhǎng)因子(growthfactor),又稱為“生長(zhǎng)素”：原指對(duì)微生物、植物、家畜等有明顯刺激生長(zhǎng)作用的物質(zhì)。后被沿用于細(xì)胞培養(yǎng)中。1976年Gospodarowicz定義：在體內(nèi)和/或體外，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)(包括細(xì)胞的伸長(zhǎng)和擴(kuò)大及細(xì)胞的增殖與分裂)有促進(jìn)作用的物質(zhì)，但不是營(yíng)養(yǎng)成分即在細(xì)胞內(nèi)被利用的物質(zhì)的代謝物、輔酶等。1.2生長(zhǎng)因子的概念生長(zhǎng)因子(growthfactor481.2

生長(zhǎng)因子的概念現(xiàn)代定義，補(bǔ)充了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，同時(shí)在靶細(xì)胞上有特異性受體的生長(zhǎng)因子。生長(zhǎng)因子的特點(diǎn)：由生物細(xì)胞產(chǎn)生的微量活性物質(zhì),非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；多數(shù)分子量為5~80kD的肽類；與靶細(xì)胞特異性受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用；生物學(xué)作用包括促進(jìn)和/或抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖分化。1.2生長(zhǎng)因子的概念現(xiàn)代定義，補(bǔ)充了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用491.2

生長(zhǎng)因子的概念通用名稱：細(xì)胞學(xué)家：生長(zhǎng)因子；免疫學(xué)家：細(xì)胞因子(cytokine)、淋巴因子(lymphokine)、白細(xì)胞介素(interleukin)等；血液學(xué)家：造血生長(zhǎng)因子(hematopoieticgrowthfactor)、集落刺激因子(colony-stimu-latingfactor)等。1.2生長(zhǎng)因子的概念通用名稱：501.3多肽生長(zhǎng)因子作用的特點(diǎn)1.3.1

生長(zhǎng)因子特殊的分泌機(jī)制：非特殊腺體分泌、無(wú)特異的靶細(xì)胞、運(yùn)送方式通過(guò)血液循環(huán)或細(xì)胞間液擴(kuò)散。分泌方式旁分泌：細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子作用于鄰近的細(xì)胞；自分泌：細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子反過(guò)來(lái)又作用于分泌細(xì)胞本身,調(diào)節(jié)自身的生長(zhǎng)特性；內(nèi)（在）分泌：細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子不分泌到胞外，直接作用于細(xì)胞內(nèi)或核上受體。1.3多肽生長(zhǎng)因子作用的特點(diǎn)1.3.1生長(zhǎng)因子特殊的分511.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性來(lái)源廣泛性：如血小板源生長(zhǎng)因子PDGF，不僅血小板可以分泌，而且平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、正常和癌變的膠質(zhì)細(xì)胞；靶細(xì)胞多樣性：細(xì)胞介素不僅可以作用于免疫細(xì)胞,而且對(duì)角質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、纖維細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞也有明顯的影響；NGF不僅作用于神經(jīng)細(xì)胞，也與造血細(xì)胞集落的生長(zhǎng)和分化、精子的成熟、存活和運(yùn)動(dòng)等有關(guān)聯(lián)；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β可抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞成熟和分泌免疫球蛋白。1.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性來(lái)源廣泛性：如血小板源生長(zhǎng)因521.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性多功能性:一種多肽生長(zhǎng)因子對(duì)效應(yīng)細(xì)胞有不同的作用。EGF是廣泛的細(xì)胞分裂劑，但卻抑制毛囊細(xì)胞的分裂，故廣泛地用于脫毛；處境依賴性：在不同的環(huán)境或發(fā)育階段，生長(zhǎng)可表現(xiàn)出不同效應(yīng)或相反效應(yīng)。如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF–β1作用于被myc基因轉(zhuǎn)染的Fisher3T3細(xì)胞時(shí)，若在EGF存在時(shí)，表現(xiàn)為抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)；而在PDGF存在時(shí)，則表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。1.3.2生長(zhǎng)因子的多功能性多功能性:一種多肽生長(zhǎng)因子531.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性每種生長(zhǎng)因子有多個(gè)靶細(xì)胞，每個(gè)靶細(xì)胞又有多種生長(zhǎng)因子的作用，因而生長(zhǎng)因子的調(diào)控是一種網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。它們相互影響,相互調(diào)節(jié),存在一種精密調(diào)控的途徑,最終達(dá)到一種細(xì)微的平衡.如果兩種或多種生長(zhǎng)因子的相互作用產(chǎn)生疊加或附加效應(yīng),或產(chǎn)生比預(yù)期更強(qiáng)的作用,稱之為協(xié)同作用.1.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性每種生長(zhǎng)因子有多個(gè)靶細(xì)541.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性例如,細(xì)胞的分裂周期包括G0、G1、S、G2和M期，生長(zhǎng)因子主要是影響細(xì)胞周期能否越過(guò)G1期限制點(diǎn)(restrictionpoint),使細(xì)胞進(jìn)入增殖.PDGF、FGF、CaM等推動(dòng)G0和G1期細(xì)胞進(jìn)入分裂前的感受態(tài)，稱為感受因子(competencefactor)；EGF、TGF-α、IGF-1(胰島素樣生長(zhǎng)因子)、胰島素等，促使感受態(tài)細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展向S期過(guò)渡,稱增進(jìn)因子(progressionfactor)

。二者在時(shí)間和效應(yīng)上連續(xù)協(xié)同作用.1.3.3生長(zhǎng)因子作用之間的協(xié)同性例如,細(xì)胞的分裂周期55通過(guò)其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強(qiáng)發(fā)揮效應(yīng)多效性：重疊，拮抗，協(xié)同，增強(qiáng)，網(wǎng)絡(luò)性雙重作用：1利免疫調(diào)節(jié)，促造血，抗感染，腫瘤2害炎癥休克發(fā)熱自身免疫腫瘤通過(guò)其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強(qiáng)561.4

多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)生長(zhǎng)因子受體只有一個(gè)疏水跨膜序列，而其它類信息分子受體一般有4-7個(gè)跨膜區(qū).多跨膜區(qū)受體與膜的相互作用十分重要,配體活化受體的主要作用是通過(guò)膜的構(gòu)象的改變而實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo).生長(zhǎng)因子受體僅一個(gè)跨膜區(qū),受體與膜作用十分簡(jiǎn)單;許多生長(zhǎng)因子受體不僅具有受體功能(結(jié)合配體發(fā)生構(gòu)象變化),而且具有酶活性(作為激酶催化底物蛋白可以將Tyr、Ser和Thr磷酸化).1.4多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)生長(zhǎng)因子受體只有一個(gè)疏水跨571.4

多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)多種生長(zhǎng)因子受體共用一種亞基。如IL-3、IL-5、GM-CSF（粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子）雖有各自特異的受體α亞基，但它們之間親合力較低.若和共同的βc亞基形成復(fù)合體后，才結(jié)合比較緊密；IL-2、IL-4、IL-7受體共用γ亞基；IL-6、LIF（白血病抑制因子）、CNTF（睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）和OSM（抑瘤蛋白）受體共用一個(gè)可溶性的gp130(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子)。1.4多肽生長(zhǎng)因子受體的特殊性質(zhì)多種生長(zhǎng)因子受體共用一種亞58二、多肽生長(zhǎng)因子的分類根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)：分為細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因子和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子。但有的生長(zhǎng)因子有雙功能效應(yīng)，如TGF-β。根據(jù)理化性質(zhì)：分為單鏈多肽（EGF）；無(wú)糖鏈多肽二聚體（IGF）；含糖鏈多肽二聚體（PDGF）；糖蛋白（CSF、IL）。根據(jù)作用方式：增殖因子（IL-2、IL-3、GM-CSF等）、分化因子（B細(xì)胞生長(zhǎng)因子、γ干擾素等）和效應(yīng)因子（腫瘤壞死因子TGF等）。二、多肽生長(zhǎng)因子的分類根據(jù)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)：分為細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因59二、多肽生長(zhǎng)因子的分類當(dāng)前主要根據(jù)其生理功能分類：與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子與免疫系統(tǒng)和造血調(diào)控有關(guān)的生長(zhǎng)因子與軟組織體細(xì)胞有關(guān)的生長(zhǎng)因子與骨組織有關(guān)的生長(zhǎng)因子二、多肽生長(zhǎng)因子的分類當(dāng)前主要根據(jù)其生理功能分類：602.1與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子1.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophicfactors，NTFs）：一類與神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育、正常功能維持及損傷修復(fù)有關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子。主要包括：

A.NGF家族:NGF——促進(jìn)外周感覺(jué)和交感神經(jīng)元及中樞膽堿能神經(jīng)元的存活并誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化成熟;BDNF(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)——支持培養(yǎng)的胚胎感覺(jué)神經(jīng)元的存活；NT-3、NT4/5——促進(jìn)外周感覺(jué)神經(jīng)元的存活及突起生長(zhǎng)。2.1與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的生長(zhǎng)因子1.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neu612.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

B.CNTF：在胚胎期通過(guò)抑制交感神經(jīng)元的分裂而影響其分化，此外對(duì)交感神經(jīng)元、小腦部分神經(jīng)元的存活也有一定作用。

C.FGF家族：包括酸性FGF(aFGF)、堿性FGF(bFGF)、hst/KS3、int-2、FGF-5、FGF-6和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF或FGF-7).FGF在體外能促進(jìn)多種中樞及外周神經(jīng)元的存活及突起生長(zhǎng),在體內(nèi)也能促進(jìn)損傷神經(jīng)元的修復(fù)與再生.2.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子B.CNTF：在胚胎期通過(guò)抑制622.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

D.IGFs家族:包括IGF-I和IGF-II.二者有相似的結(jié)構(gòu)和體外活性,但體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)不同.IGF-I對(duì)外周神經(jīng)元有較強(qiáng)的營(yíng)養(yǎng)作用;IGF-II對(duì)中樞系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)作用更強(qiáng).IGF-I在體外能支持交感和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的生長(zhǎng).E.EGF超基因家族:EGF—可促進(jìn)中樞神經(jīng)元的存活及突起生長(zhǎng);TGF----能促進(jìn)新生大鼠背根神經(jīng)節(jié)的存活.2.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子D.IGFs家族:包括IGF632.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子F.TGF-β超基因家族:包括TGF-β家族和TGF-β類似物(如骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP家族、抑制素、活化素等）。TGF-β家族又有TGF-β1~TGF-β5，其中TGF-β1~TGF-β3存在于哺乳動(dòng)物中，而以TGF-β1含量最高。在正常成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織中，TGF-β1的表達(dá)水平較低，但在腦損傷過(guò)程中其表達(dá)增加，提示它在神經(jīng)損傷中起非常重要作用。1993年發(fā)現(xiàn)一種新的膠質(zhì)細(xì)胞系來(lái)源的GDNF，屬于TGF-β超基因家族。它能選擇性地促進(jìn)多巴神經(jīng)元的存活，這給Parkinson病的治療帶來(lái)新的希望。2.1.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子F.TGF-β超基因家族:包括642.1.2神經(jīng)突起生長(zhǎng)因子(NPFs）具有較強(qiáng)的促進(jìn)神經(jīng)元長(zhǎng)出突起和加速突起生長(zhǎng)的作用，但無(wú)明顯的維持神經(jīng)元存活作用的多肽生長(zhǎng)因子。包括：膠質(zhì)細(xì)胞源性粘合素（GDN）；細(xì)胞表面及胞外基質(zhì)中的粘合分子（如L1-相關(guān)蛋白、基膜粘連蛋白LN、纖維粘連蛋白FN）；生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GAP），等等。這類因子相對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子種類較少。2.1.2神經(jīng)突起生長(zhǎng)因子(NPFs）具有較強(qiáng)的促進(jìn)神經(jīng)652.2與免疫系統(tǒng)和造血調(diào)控

有關(guān)的生長(zhǎng)因子免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)難以分開，這兩個(gè)系統(tǒng)的相關(guān)生長(zhǎng)因子也存在相互聯(lián)系。它們的功能包括促進(jìn)或抑制免疫細(xì)胞、造血細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、維持、分泌特殊物質(zhì)等。相關(guān)因子包括：IL-1~15(白細(xì)胞介素1~15,其中IL-13/14,1993;IL-15,1994)、TNF(腫瘤壞死因子)、IFN(干擾素)、EPO(血紅細(xì)胞生成素)、M-CSF、G-CSF、M/G-CSF、TGF-β、TPO(促血小板形成素,1994)、SCF(干細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等等。2.2與免疫系統(tǒng)和造血調(diào)控

有關(guān)的生長(zhǎng)因子免疫系統(tǒng)和造血系662.3

與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子主要指對(duì)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、腺體細(xì)胞等體細(xì)胞有促進(jìn)生長(zhǎng)分化增殖作用的生長(zhǎng)因子。包括FGF、EGF、TGF-α、IGF、PDGF等；特點(diǎn)：多功能性明顯，特異性不強(qiáng)。作用范圍：與胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)分化、細(xì)胞增殖、組織損傷修復(fù)、多種病理生理現(xiàn)象等。以血管形成和創(chuàng)傷愈合為例剖析生長(zhǎng)因子作用。2.3與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子主要指對(duì)成纖維細(xì)胞、672.3

與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子血管形成作用的刺激因子：FGF、VEGF/VPF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管通透因子）、PD-ECGF（血小板源內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、EGF、TGF-α、CSFs等。血管形成作用的抑制因子：主要是IFN-。此外，TGF-β、TNF-α等在體內(nèi)能通過(guò)某些間接的機(jī)制誘導(dǎo)血管的形成，在體外又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分化而抑制血管的形成。2.3與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子血管形成作用的刺激因子682.3

與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子創(chuàng)傷愈合指外傷或其他病變破壞造成組織損傷后，局部進(jìn)行修補(bǔ)的一系列病理生理過(guò)程。影響創(chuàng)傷愈合的因子主要有：PDGF、TGFs、FGF、EGF、IGFs、NGF、TGF、BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）、IL-1、IL-2等。生長(zhǎng)因子能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞的增殖分化、刺激肉芽組織的增生，影響傷口愈合和組織重建。2.3與軟組織體細(xì)胞有關(guān)

的生長(zhǎng)因子創(chuàng)傷愈合指外傷或其他692.4與骨組織有關(guān)的生長(zhǎng)因子在哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，始終經(jīng)歷了骨的新陳代謝—-骨重建過(guò)程。包括骨形成和骨吸收兩個(gè)方面，前者有成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，后者有破骨細(xì)胞組成。參與骨形成的因子有：IGFs、TGF-β、PDGF、IL-1、FGF、EGF等；參與骨吸收的因子有：TGF-β、IL-1、IFN-γ等。TGF-β、IL-1具有雙重作用。2.4與骨組織有關(guān)的生長(zhǎng)因子在哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，始70三、多肽生長(zhǎng)因子受體

的結(jié)構(gòu)與功能3.1

多肽生長(zhǎng)因子受體的概念多肽生長(zhǎng)因子受體：指細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分（如血清）中的蛋白質(zhì)（通常是糖蛋白），可以識(shí)別并特異地與其配體——生長(zhǎng)因子（又稱第一信使）結(jié)合，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致對(duì)該細(xì)胞特定的生物效應(yīng)（調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和發(fā)育）。一般特征：與配體結(jié)合的特異性、可逆性、飽和性、具傳導(dǎo)信號(hào)的能力。三、多肽生長(zhǎng)因子受體

的結(jié)構(gòu)與功能3.1多肽生長(zhǎng)因子受體713.1

多肽生長(zhǎng)因子受體的概念血清型受體：在血清中發(fā)現(xiàn)的可與生長(zhǎng)因子可逆性結(jié)合的可溶性結(jié)合蛋白。其功能可能是生長(zhǎng)因子的載體蛋白、血清生長(zhǎng)因子濃度的調(diào)節(jié)者，也可能是膜受體水解后釋放的胞外成分。許多受體是一種特殊的膜結(jié)合性的別構(gòu)酶（受體酶），如酪氨酸蛋白激酶（TK）。許多生長(zhǎng)因子和受體與癌基因蛋白產(chǎn)物序列同源：如雞成紅細(xì)胞增多癥病毒癌基因（v-erb-B）與EGF受體基因同源。3.1多肽生長(zhǎng)因子受體的概念血清型受體：在血清中發(fā)現(xiàn)的可723.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能生長(zhǎng)因子受體都是膜結(jié)合的糖蛋白。生長(zhǎng)因子受體有三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域：胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域：N端，占分子1/5---一半，含一個(gè)信號(hào)肽和較多Cys殘基，是糖基結(jié)合位點(diǎn)，也是生長(zhǎng)因子結(jié)合區(qū)域，參與受體的構(gòu)象變化和信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)?？缒そY(jié)構(gòu)域：一般由20-25個(gè)疏水氨基酸組成，含較多的Leu、Ile、Val、Ala、Gly。有兩個(gè)方面作用：一是連接受體胞內(nèi)外區(qū)，并錨定于膜上；二是通過(guò)疏水性氨基酸帶動(dòng)受體在膜上移動(dòng)。3.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能生長(zhǎng)因子受體都是膜733.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能胞內(nèi)區(qū)：受體分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵部位。大多有TK結(jié)構(gòu)域，TGF-β受體家族的胞內(nèi)區(qū)含有Ser或Thr蛋白激酶（STK）結(jié)構(gòu)域。還有一些尚未發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白激酶活性。TK和STK區(qū)域有各自的一致序列，保守性高。其功能是通過(guò)蛋白激酶對(duì)其胞內(nèi)底物相應(yīng)殘基磷酸化，把生長(zhǎng)因子結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)。有些受體在膜內(nèi)近膜區(qū)有一段保守序列。同家族保守性高,不同家族保守序列相差較遠(yuǎn),功能各異.3.2生長(zhǎng)因子受體的結(jié)構(gòu)

區(qū)段及其功能胞內(nèi)區(qū)：受體分子信743.3生長(zhǎng)因子受體的分類3.3.1

胞內(nèi)含有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的受體（1）含酪氨酸蛋白激酶活性受體(TK-R)A.TK-R結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在胞內(nèi)TK區(qū)有高度保守的序列：Gly-X-Gly-X-X-Gly-X（15-20）-LysB.包括成員：IGF-I受體家族：與胰島素受體結(jié)構(gòu)相似，由四條鏈組成，胞外有富含Cys區(qū)和糖基化位點(diǎn)；EGF受體家族：?jiǎn)捂?胞外有兩個(gè)Cys區(qū)；PDGF受體家族(Ig超家族)：?jiǎn)捂?胞外無(wú)富含Cys區(qū),但有富含Ig樣結(jié)構(gòu)(3~5個(gè)),富含β-折疊。3.3生長(zhǎng)因子受體的分類3.3.1胞內(nèi)含有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域75TK-R結(jié)構(gòu)模式圖ααββKITKCys免疫球蛋白樣區(qū)域

IGF-IREGF-RPDGF-R

FGF-R

Insulin-R

HER2/neu

M-CSF-R

插入序列TK-R結(jié)構(gòu)模式圖ααββKITKCys免疫球蛋IG76（2）胞內(nèi)STK結(jié)構(gòu)域的受體主要是TGF-β受體超家族（迄今最為復(fù)雜）；胞外部分氨基酸鏈僅占1/5；胞外近膜區(qū)都有保守的富含Cys的區(qū)域(Cys盒)；胞內(nèi)C端有富含Ser和Thr的尾巴；近膜區(qū)都有保守的Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly序列(GS結(jié)構(gòu));胞內(nèi)區(qū)都有STK活性。成員包括:TGF-β受體(I型和II型)、活化素受體(I型和II型)和BMP受體等.只有兩類受體的異源二聚體才能向胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)。（2）胞內(nèi)STK結(jié)構(gòu)域的受體主要是TGF-β受體超家族（迄773.3.2胞內(nèi)不含蛋白激酶的受體(1)造血受體超家族：是目前發(fā)現(xiàn)數(shù)量最大的超家族，包括EPO-R、