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Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的治療雷平?jīng)_ 主任醫(yī)師教授河南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)伴Ph染色體,即t(9,22)(q34;q11)的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)為極高危組,常伴有附加染色體異常,免疫分型診斷以CD10+的前B細(xì)胞型為主,部分協(xié)同表達(dá)髓系抗原,CD34+患者占一半以上。Ph+ALL發(fā)生率隨年齡增加顯著高,在≤15歲、15~40歲、40~60歲以及≥60歲各年齡階段發(fā)生率為2%~5%、18%、46%和35%。具有發(fā)病年齡偏高(大于10歲)和初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高,幼稚細(xì)胞數(shù)高,血小板計(jì)數(shù)較低,F(xiàn)AB-L2型,肝脾大和常有CNS-L等臨床特征。雖然標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療方案也可以取得完全緩解(CR),但由于疾病的早期耐藥,獲得的緩解期,生存期短。中位生存時(shí)間為8~16個(gè)月,無(wú)病生存率(DFS)不超過(guò)10%。CR1期行allo-HSCT,Ph+ALL中30%~65%的病人可以獲得長(zhǎng)期生存,但據(jù)IBMTR統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)仍有34%的復(fù)發(fā)率,而在CR2/CR3期或者作為挽救治療進(jìn)行allo-HSCT,2年的DFS分別為17%和5%。甲磺酸伊馬替尼(Gleevec,格列衛(wèi))選擇性結(jié)合bcr/abl的酪氨酸激酶區(qū),降解其活性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,在慢性粒細(xì)胞病白血病的治療中取得了極大的成功。也有越來(lái)越多的證據(jù)表明,伊馬替尼在作為Ph+ALL標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分能夠提高完全緩解率和緩解質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。伊馬替尼聯(lián)合化療一線(xiàn)化療方案治療初診Ph+ALLThomas等首先報(bào)告了伊馬替尼聯(lián)合HyperCVAD治療Ph+ALL。方案最初使用伊馬替尼400mg/d聯(lián)合HyperCVAD8個(gè)周期,再以伊馬替尼與VP方案維持12個(gè)月,在第6、13個(gè)月以伊馬替尼和HyperCVAD強(qiáng)化鞏固1次,有可能的話(huà)在CR1期進(jìn)行allo-HSCT。在入組20例患者后,伊馬替尼劑量增加到600mg/d,在第1周期與化療同步使用14天,第2周期起每日均服用,維持時(shí)間延長(zhǎng)至24個(gè)月,說(shuō)明研究者把伊馬替尼在Ph+ALL治療中的地位在升高。43例在疾病活動(dòng)期(37例初治,6例化療1療程耐藥),15例行allo-HSCT,39例獲CR(91%),33例可評(píng)估分子生物學(xué)緩解情況患者中,未接受allo-HSCT者完全分子緩解率58%,中位隨訪(fǎng)3年(1-60月),7例復(fù)發(fā),3年緩解率和無(wú)病生存率優(yōu)于單純使用HyperCVAD治療(分別為83%νs24%,55%νs14%,p<0.001),值得注意的是此組患者中做與不做allo-HSCT者的3年生存率相似(60%νs56%,p=0.8)。日本成人白血病研究組(JALSG)進(jìn)行了伊馬替尼聯(lián)合高劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷治療Ph+ALL的前瞻性研究,共入組80例新診斷Ph+ALL,伊馬替尼600mg/d,于誘導(dǎo)化療的第8-63天給予;鞏固階段伊馬替尼600mg/d與高劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替使用。77例獲完全緩解(96.2%),71.3%BCR/ABL融合基因的PCR檢測(cè)陰性。歐洲成人ALL研究組(GRAAPH)2003研究中,45例新診斷的Ph+ALL以伊馬替尼為起始治療,對(duì)激素或化療敏感的預(yù)后良好組聯(lián)合使用HAM方案鞏固(米托蒽醌+中劑量阿糖胞苷),對(duì)激素或化療耐藥的預(yù)后不良組則在誘導(dǎo)早期加入地塞米松和長(zhǎng)春新堿,伊馬替尼持續(xù)用至allo-HSCT,22例患者在CR1進(jìn)行了allo-HSCT,CR率為96%,而B(niǎo)CR/ABL融合基因?qū)崟r(shí)PCR定量陰性者為29%,隨訪(fǎng)18個(gè)月,估計(jì)累及復(fù)發(fā)率、DFS和總生存率分別為:30%、51%和65%,均較未使用伊馬替尼的LALA-94好。德國(guó)的多中心ALL研究(GMALL)比較了伊馬替尼與化療同時(shí)應(yīng)用與交替應(yīng)用的療效區(qū)別,共有92例新診斷的Ph+ALL入組。化療同步使用伊馬替尼組CR率和BCR/ABL的PCR陰性率分別為95%和52%,而交替組則為19%。這說(shuō)明伊馬替尼與化療同時(shí)使用能提高抗白血病作用。意大利惡性血液病研究組(GIMEMA)的LAL0201/A研究[6]單獨(dú)使用伊馬替尼800mg/d,作為已獲得CR患者鞏固治療,中位隨訪(fǎng)24個(gè)月,入組的36例患者中16例仍處于CR1,其中12例未行allo-HSCT,說(shuō)明伊馬替尼作為Ph+ALL的鞏固治療亦有很好療效。伊馬替尼治療難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL治療難度大,始終沒(méi)有好的辦法。目前臨床研究顯示,伊馬替尼對(duì)難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL有效率較高且耐受性良好。Ottmann等使用伊馬替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL,29%獲得完全血液學(xué)或骨髓緩解,中位持續(xù)緩解時(shí)間和總生存時(shí)間分別為2.2個(gè)月和4.9個(gè)月。Wassmann等使用伊馬替尼600mg/d治療46例難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),然后進(jìn)行allo-HSCT。73%患者在4周內(nèi)獲得完全血液學(xué)緩解,9%為PR,18%耐藥。22例患者接受了allo-HSCT,10例處于完全血液學(xué)緩解或骨髓緩解,12例仍為復(fù)發(fā)/難治狀態(tài),中位隨訪(fǎng)5.2月,32%的患者復(fù)發(fā),另32%在中位隨訪(fǎng)9.4個(gè)月時(shí)仍持續(xù)緩解。CR狀態(tài)下行allo-HSCT者1年DFS51%,而難治/復(fù)發(fā)狀態(tài)移植者在7個(gè)月的DFS僅為8%。伊馬替尼在allo-HSCT中的應(yīng)用對(duì)于Ph+ALL,目前allo-HSCT仍是惟一可以治愈的方法。移植前的緩解與否及緩解質(zhì)量極大地影響著allo-HSCT治療Ph+ALL的效果,決定著患者的移植相關(guān)死亡和移植后的DFS。伊馬替尼在Ph+ALL患者中的應(yīng)用使得更多的患者獲得緩解和進(jìn)一步allo-HSCT的機(jī)會(huì)。Lee等報(bào)告29例Ph+ALL在接受伊馬替尼聯(lián)合化療后進(jìn)行allo-HSCT植前的復(fù)發(fā)率顯著低于歷史對(duì)照組(3.5%νs42.3%,p=0.002),使得更多29,86.2%)有機(jī)會(huì)在在持續(xù)CR期間接受allo-HSCT,移植后中位隨訪(fǎng)253年的復(fù)發(fā)率、非復(fù)發(fā)死亡率、DFS和總生存率分別為:3.8%、18.7%、78.1%和78.1%,而歷史對(duì)照組的3年DFS和總生存率分別為:38.7%、38.7%,差異顯著。本研究說(shuō)明,伊馬替尼治療后序貫使用allo-HSCT可以延長(zhǎng)患者DFS,而且不會(huì)加重毒性。allo-HSCT后使用伊馬替尼治療微量殘留?。∕RD)可以顯著減少?gòu)?fù)發(fā)。Wassmann等報(bào)告了伊馬替尼治療MRD的Ⅱ期多中心前瞻性臨床試驗(yàn),在allo-HSCT后Ph+ALL患者任何一次MRD陽(yáng)性時(shí)使用伊馬替尼治療。29例Ph+ALL患者入組,伊馬替尼起始劑量400mg/d,中位治療1.4個(gè)月后,52%的患者獲得BCR/ABL定量PCR和巢式PCR均轉(zhuǎn)陰,這些患者基本持續(xù)緩解,而伊馬替尼治療6~8周后MRD不能轉(zhuǎn)陰者則基本復(fù)發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn),供體淋巴細(xì)胞輸注亦不能預(yù)防復(fù)發(fā)。Lee等隨后研究52例新診斷的Ph+ALL伊馬替尼治療后序貫進(jìn)行allo-HSCT前MRD對(duì)移植結(jié)果的影響。4周伊馬替尼治療后,11例獲得分子生物學(xué)緩解(21.2%),BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平下降3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)有36例(69.2%),48例患者在CR1進(jìn)行了allo-HSCT,4年的無(wú)病生存率和DFS為:21.2%和69.8%。伊馬替尼治療4周后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平下降達(dá)3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上是復(fù)發(fā)率(12.1%vs45.1%,P=0.011)和DFS(82.1%vs41.7%,P=0.009)最有力的預(yù)后因素。伊馬替尼治療老年性Ph+ALL在成人ALL患者中,隨著年齡增大Ph+ALL比例增高,而老年患者對(duì)化療的耐受性差、耐藥率高,導(dǎo)致化療相關(guān)死亡率高、CR率低、緩解持續(xù)時(shí)間短,因此老年P(guān)h+ALL預(yù)后很差。伊馬替尼在老年患者中有效率高,且安全性佳。在GIMEMA研究中30例老年P(guān)h+ALL(中位年齡69歲,61-83歲)接受伊馬替尼800mg/d聯(lián)合強(qiáng)的松治療[12],可評(píng)估的29例患者全部獲得完全血液學(xué)緩解,p190+和p210+的BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平對(duì)數(shù)值下降的中位數(shù)達(dá)2.9和2.0,而且患者誘導(dǎo)期間無(wú)明顯的不良反應(yīng),絕大多數(shù)患者無(wú)須住院,中位生存期達(dá)20個(gè)月。Ottmann等前瞻性多中心隨機(jī)評(píng)估了伊馬替尼單藥治療老年P(guān)h+ALL的效果,共55例入組(中位年齡68歲),伊馬替尼400mg/d服用4周與化療對(duì)照,伊馬替尼組CR率為96.3%,顯著高于化療組的50%(p=0.0001);化療組9例耐藥,2而伊馬替尼組無(wú)1例失敗;化療組的嚴(yán)重不良事件亦高于伊馬替尼組(90%νs39%,p=0.005);但是估計(jì)兩組間總生存率無(wú)差異。對(duì)于老年P(guān)h+ALL,伊馬替尼可以獲得更高的CR率和更少的不良反應(yīng),但是對(duì)于生存率的改善還待探索。伊馬替尼治療Ph+ALL的不足目前還沒(méi)有關(guān)于伊馬替尼治療Ph+ALL的前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床結(jié)果出來(lái),多是非隨機(jī)治療或采用歷史對(duì)照,而且伊馬替尼給予時(shí)機(jī)目前尚未明確,我們只是知道在誘導(dǎo)階段給予伊馬替尼很重要,在化療之前就該應(yīng)用,在allo-HSCT后伊馬替尼維持多久亦不清楚。另外,雖然在誘導(dǎo)和鞏固階段聯(lián)合使用伊馬替尼治療Ph+ALL得到了很好的效果,但是在治療過(guò)程中仍很容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NS-L),而且伊馬替尼在腦脊液中的濃度只有血清濃度的1%~2%,不能達(dá)到有效的血藥濃度,因此在采用任何以伊馬替尼為基礎(chǔ)的治療時(shí),必須仍將預(yù)防CNS-L作為治療的一個(gè)重要部分。另一個(gè)遺憾是,雖然伊馬替尼的治療獲得了高CR率,但未能最終轉(zhuǎn)化為高生存率,即現(xiàn)有的方案還是不能提高患者生存率。P
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