第十章病因和不良反應(yīng)問題的循證實(shí)踐

第一節(jié)病因和不良反應(yīng)研究概述第二節(jié)提出需要解決的臨床問題第三節(jié)檢索相關(guān)研究證據(jù)第四節(jié)病因和不良反應(yīng)研究證據(jù)的評價和應(yīng)用【學(xué)習(xí)提綱】《循證醫(yī)學(xué)》1第一頁，共四十二頁。第一節(jié)病因和不良反應(yīng)研究概述【病因基本概念】病因或致病因素(etiologicalfactor)是指外界客觀存在的生物、物理、化學(xué)和社會的等有害因素，或者人體本身的不良心理狀態(tài)以及遺傳的缺陷，當(dāng)其作用于人體后，在一定條件下，導(dǎo)致疾病發(fā)生。病因?qū)W(etiology)是研究致病因素作用于人體，在內(nèi)外環(huán)境綜合影響下，導(dǎo)致人體發(fā)病及其發(fā)病機(jī)制的科學(xué)?！堆C醫(yī)學(xué)》2第二頁，共四十二頁?！静涣挤磻?yīng)基本知識】任何一種干預(yù)措施，包括手術(shù)和藥物，都可能引起嚴(yán)重程度不等的不良反應(yīng)，最常見的為藥物不良反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)實(shí)質(zhì)】因果關(guān)系“因”是指臨床醫(yī)師在疾病預(yù)防、診斷和治療過程中采用的各種措施和方法，如診斷技術(shù)、手術(shù)和藥物等。

“果”指嚴(yán)重程度不等的不良反應(yīng)?！堆C醫(yī)學(xué)》3第三頁，共四十二頁。第二節(jié)提出需要解決的臨床問題【臨床病案】患者，女性，78歲。以“跌倒1h”為主訴入院。患者有抑郁癥3年，長期服用舍曲林50mg/d，入院當(dāng)晚在夜間起床去衛(wèi)生間過程中跌倒?！驹\斷與治療】入院后經(jīng)X線檢查，發(fā)現(xiàn)“左側(cè)股骨頸嵌插性骨折”，在骨科進(jìn)行內(nèi)固定手術(shù)?！炯覍僭儐枴炕颊咭归g跌倒發(fā)生骨折是否和長期服用舍曲林有關(guān)？《循證醫(yī)學(xué)》4第四頁，共四十二頁。【臨床問題重新構(gòu)建與轉(zhuǎn)化】【PICO原則】P：患者：老年抑郁癥患者I：在病因問題中，常常表示暴露因素(exposure)，此處為：SSRI(如舍曲林)。C：安慰劑或未使用SSRI。O：骨折或股骨頸骨折。《循證醫(yī)學(xué)》5第五頁，共四十二頁?！緳z索策略設(shè)計(jì)】P-seniledepressionI/E-SSRI、selectiveserotoninreuptakeinhaibitors、antidepressantdrugO-fracture【檢索數(shù)據(jù)庫】PubMed、embase等第三節(jié)檢索相關(guān)研究證據(jù)《循證醫(yī)學(xué)》6第六頁，共四十二頁。7第七頁，共四十二頁。8第八頁，共四十二頁。9第九頁，共四十二頁。10第十頁，共四十二頁。11第十一頁，共四十二頁。第四節(jié)病因和不良反應(yīng)研究證據(jù)的評價和應(yīng)用《循證醫(yī)學(xué)》12第十二頁，共四十二頁。病因和不良反映研究證據(jù)真實(shí)性的評價原則1.研究的兩組間除暴露因素/干預(yù)措施不同，其他重要特征的組間是否可比？2.暴露與非暴露組對于暴露因素/干預(yù)措施的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪所有納入研究對象？4.研究結(jié)果是否符合病因的條件？（1）因果時相關(guān)系是否明確？（2）是否存在劑量與效應(yīng)關(guān)系？（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致？（4）不同研究結(jié)果是否一致？（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？不良反應(yīng)研究證據(jù)重要性的評價原則1.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？3.多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（NNH）3.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？不良反應(yīng)研究證據(jù)適用性的評價原則1.你的患者與研究中的研究對象是否存在較大差異，導(dǎo)致研究結(jié)果不能應(yīng)用？2.你的患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？3.是否應(yīng)該停止或繼續(xù)暴露因素（即可疑的診治干預(yù)措施）？11/29/202213第十三頁，共四十二頁。一、病因和不良反映研究證據(jù)真實(shí)性的評價原則病因和不良反映研究證據(jù)真實(shí)性的評價原則1.研究的兩組間除暴露因素/干預(yù)措施不同，其他重要特征的組間是否可比？2.暴露與非暴露組對于暴露因素/干預(yù)措施的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪所有納入研究對象？4.研究結(jié)果是否符合病因的條件？（1）因果時相關(guān)系是否明確？（2）是否存在劑量與效應(yīng)關(guān)系？（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致？（4）不同研究結(jié)果是否一致？（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？《循證醫(yī)學(xué)》14第十四頁，共四十二頁。

(一)研究的兩組間除暴露因素／干預(yù)措施不同，其他重要特征在組間是否可比?【研究題目：住院對死亡率的影響】【研究對象】比較同一社區(qū)住院患者與年齡、性別相似的非住院患者的死亡率【研究結(jié)論】支持住院患者的死亡率高，住院和死亡率相關(guān)（可靠嗎？)【研究缺陷】因患病才被送到醫(yī)院，而患病增大死亡風(fēng)險。兩組間病情的不平衡，導(dǎo)致暴露因素(住院)與結(jié)果(死亡)問的虛假聯(lián)系。評價某一研究結(jié)果的真實(shí)性應(yīng)首先考慮暴露組與非暴露組之問基線是否可比《循證醫(yī)學(xué)》15第十五頁，共四十二頁。(二)對暴露因素/干預(yù)措施的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致(是否客觀或采用盲法)?1、病例對照研究：病例組和對照組間對暴露因素(即可疑的診治干預(yù)措施)的測量方法是否相同；2、隨機(jī)對照試驗(yàn)或隊(duì)列研究：暴露組與非暴露組間臨床結(jié)局指標(biāo)的測量方法是否一致。【盲法研究】前瞻性研究中結(jié)局測量者不知道暴露情況，或者回顧性病例對照研究中暴露情況調(diào)查者不知道研究對象結(jié)局和研究假設(shè)時，則研究結(jié)果可信度更高。16第十六頁，共四十二頁?！颈疚膶?shí)例】文獻(xiàn)來源：關(guān)于暴露組和非暴露組是否服用SSRI類藥物和是否骨折的信息來自英國的數(shù)據(jù)庫。藥物渠道：SSRI類藥物在英國只能憑醫(yī)師處方購買，數(shù)據(jù)庫可以記錄該項(xiàng)信息?！究煽啃耘袛唷筷P(guān)于該暴露因素的測定相對可靠(不排除部分病人可能開藥而沒有服用，這可能影響分析)。文章中沒有提及患者或登記信息者是否知道研究假設(shè)?！堆C醫(yī)學(xué)》17第十七頁，共四十二頁。(三)隨訪時間是否足夠長，是否隨訪所有納入的研究對象?隨訪時間太短易得到假陰性結(jié)果，從而影響研究結(jié)果的真實(shí)性。隨訪時間的確定與暴露因素(即可疑的診治干預(yù)措施)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的自然病程相關(guān)。18第十八頁，共四十二頁?！疚鼰熓欠裨黾踊挤伟┑娘L(fēng)險】【研究結(jié)果】僅隨訪幾周或幾月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙和肺癌之問沒有關(guān)系。不能確定是吸煙不會引起肺癌，還是觀察時問太短，吸煙的致病作用尚未表現(xiàn)出來?！倦S訪時間確定】觀察期的長短應(yīng)根據(jù)疾病/不良反應(yīng)發(fā)生的自然史確定。【理想研究狀態(tài)】所有研究對象都完成隨訪，無失訪?！堆C醫(yī)學(xué)》19第十九頁，共四十二頁?！臼гL影響】隨訪中，失訪病例不應(yīng)超過10％超過20％，結(jié)果很可能失去真實(shí)性【本文實(shí)例】為回顧性病例對照研究，不存在失訪問題。研究者回顧性分析暴露因素時，隨訪時間至少1年。該研究平均隨訪時間為5年，專業(yè)知識分析，是合理的。《循證醫(yī)學(xué)》20第二十頁，共四十二頁。(四)研究結(jié)果是否符合病因的條件?（1）因果時相關(guān)系是否明確？（2）是否存在劑量與效應(yīng)關(guān)系？（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致？（4）不同研究結(jié)果是否一致？（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？《循證醫(yī)學(xué)》21第二十一頁，共四十二頁?！究偨Y(jié)】評價不良反應(yīng)研究證據(jù)真實(shí)性的指標(biāo)中，前3條最重要。若文獻(xiàn)不能滿足前3條，說明結(jié)果的真實(shí)性較差，不能作為指導(dǎo)臨床醫(yī)療實(shí)踐的證據(jù)，應(yīng)繼續(xù)尋找其他文獻(xiàn)?！堆C醫(yī)學(xué)》22第二十二頁，共四十二頁。二、病因和不良反應(yīng)研究證據(jù)的重要性評價

不良反應(yīng)研究證據(jù)重要性的評價原則1.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？3.多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（NNH）3.暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？23第二十三頁，共四十二頁。(一)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何?不同研究設(shè)計(jì)估計(jì)暴露和結(jié)局間聯(lián)系強(qiáng)度的方法不同在隨機(jī)對照試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究中，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度是用暴露組相對于非暴露組發(fā)生不良反應(yīng)的危險性來確定的，即相對危險度(relativerisk，RR)。計(jì)算方法是：[a/(a+b)]/[c/(c+d)]?！堆C醫(yī)學(xué)》24第二十四頁，共四十二頁?！尽胺帽蕉镱愃幬锸欠駮鸸钦邸薄?）1000名患者接受治療，其中20人出現(xiàn)某種不良反應(yīng)：a=20，a/(a+b)=2%；2）1000名未接受這種治療的患者中2人出現(xiàn)該不良反應(yīng)：c=2，f/(c+d)=0.2%。相對危險度(RR)：2％/0.2％=10。【結(jié)論】接受治療者發(fā)生不良反應(yīng)的危險性是未接受治療者的10倍。25第二十五頁，共四十二頁?！静±龑φ昭芯俊空{(diào)查者是從患病或不患病出發(fā)來選擇病人(而不是暴露與否)，不能計(jì)算“發(fā)病率”，只能用比值比(oddsratio，OR)間接估計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(表8—5)。計(jì)算方法是：ad/bc《循證醫(yī)學(xué)》26第二十六頁，共四十二頁。【實(shí)例】1）100名骨折患者中有90名服用苯二氮革，則a=90，c=10；2）100名無骨折的對照中45名服用苯二氮革，則b=45，d=55。OR=ad/bc=(90×55)/(45×10)=11]?！窘Y(jié)論】骨折患者服用苯二氮革的概率是無骨折者的11倍?！堆C醫(yī)學(xué)》27第二十七頁，共四十二頁?！疽蚬P(guān)系強(qiáng)弱判斷】RR/OR在1.2～1.5之問，提示因果聯(lián)系為弱聯(lián)系；在1．6～2．9之間，提示因果聯(lián)系為中等程度的聯(lián)系；達(dá)3．0以上，提示因果聯(lián)系為強(qiáng)聯(lián)系?！堆C醫(yī)學(xué)》28第二十八頁，共四十二頁?！颈菊聦?shí)例】文章中使用HR（風(fēng)險比），意義同RR服用SSRI與骨折發(fā)生相關(guān)(HR=1.61；95％CI=1.51～1.72)調(diào)整混雜因素后相關(guān)性仍然存在(HR=1.58；95％CI=1.48～1.68)《循證醫(yī)學(xué)》29第二十九頁，共四十二頁。(二)多出現(xiàn)1例不利結(jié)果需要觀察的人數(shù)(NNH)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)：RR或OR（不易于理解）；因此需要把關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)轉(zhuǎn)換為病人和醫(yī)師更易理解和使用的度量指標(biāo)NNH：患者接受某種干預(yù)措施，與對照組相比多發(fā)生1例不良反應(yīng)需要治療的患者數(shù)（不良反應(yīng)研究）。30第三十頁，共四十二頁。隨機(jī)對照試驗(yàn)和隊(duì)列研究中直接計(jì)算NNH，為暴露組與非暴露組不反應(yīng)發(fā)生率之差的倒數(shù)。【前瞻性研究】1000名患者接受治療，20人出現(xiàn)不良反應(yīng),a=20，a/(a+b)=2％；1000名未接受治療患者中2人出現(xiàn)不良反應(yīng)：c=2，c/(c+d)=0.2％；NNH=1/(2％～0.2％)=55.6≈56?！窘Y(jié)論】即多治療56位患者，就會多出現(xiàn)1例不良反應(yīng)。《循證醫(yī)學(xué)》31第三十一頁，共四十二頁。NNH計(jì)算復(fù)雜當(dāng)OR<1時，NNH計(jì)算公式為：l-[PEER(1-OR)]/PEER(1-PEER)(1-OR)；當(dāng)OR>1時，NNH計(jì)算公式為：1+[PEER(OR-1)]/PEER(1-PEER)(OR-1)。PEER(patientexpectedeventrate，PEER)是患者預(yù)期事件發(fā)生率，即未暴露于可疑危險因素時，研究對象不良反應(yīng)發(fā)生率?！静±龑φ昭芯俊俊堆C醫(yī)學(xué)》32第三十二頁，共四十二頁。【判讀】RR或OR不能說明不良反應(yīng)出現(xiàn)的頻率，只說明暴露組與非暴露組相比更多或更少出現(xiàn)不良反應(yīng)的結(jié)果，故NNH給臨床醫(yī)師和病人的印象更為直觀。當(dāng)RR相同時，如果不良反應(yīng)發(fā)生率不同，得出NNH也不相同。對因果關(guān)系強(qiáng)度評估，需要綜合考慮兩種或多種指標(biāo)?！堆C醫(yī)學(xué)》33第三十三頁，共四十二頁。文章中，舍曲林與骨折發(fā)生的絕對危險增加（ARI）值為2.8%，其NNH（1/ARI）為36例即治療36例患者，就會多1例骨折的發(fā)生【本章實(shí)例】《循證醫(yī)學(xué)》34第三十四頁，共四十二頁。(三)暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何?置信區(qū)間：評價相關(guān)強(qiáng)度的精確度，計(jì)算方法：RR或OR95％置信區(qū)間(95％confidenceinterval，CI)【解讀】95％CI范圍越窄、下限和上限值不包括1.0，則其精確度高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。35第三十五頁，共四十二頁。文章中，服用SSRI與骨折發(fā)生相關(guān)(HR=1.61；95％CI=1.51～1.72)調(diào)整混雜因素后相關(guān)性仍然存在(HR=1.58；95％CI=1.48～1.68)CI較窄，結(jié)果的精確度較好【本章實(shí)例】《循證醫(yī)學(xué)》36第三十六頁，共四十二頁。三、不良反應(yīng)研究證據(jù)的適用性評價不良反應(yīng)研究證據(jù)適用性的評價原則1.你的患者與研究中的研究對象是否存在較大差異，導(dǎo)致研究結(jié)果不能應(yīng)用？2.你的患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？3.是否應(yīng)該停止或繼續(xù)暴露因素（即可疑的診治干預(yù)措施）？37第三十七頁，共四十二頁。

(一)患者與研究對象是否存在較大差異，導(dǎo)致研究結(jié)果不能應(yīng)用?【評價原則】從影響不良反應(yīng)發(fā)生的多個方面評估研究對象和現(xiàn)實(shí)患者是否相似【評價內(nèi)容】人口學(xué)特征：年齡、性別構(gòu)成、種族等病理生理學(xué)指標(biāo)：不良反應(yīng)產(chǎn)生的危險程度、對治療的反應(yīng)等社會學(xué)特征：社會地位、經(jīng)濟(jì)收入等治療機(jī)構(gòu)是否相似等?！驹u價路徑】通過納人標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)判斷患者與研究中研究對象是否相似性。11/29/202238第三十八頁，共四十二頁。(二)患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？【評價內(nèi)容與原則】證據(jù)中暴露因素在暴露劑量和持續(xù)時間等重要方面都與患者不相符合，則證據(jù)不能