銅綠假單胞菌專家共識(shí)課件

銅綠假單胞菌下呼吸道感染

診治專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組呼吸消化內(nèi)科:王琤

銅綠假單胞菌下呼吸道感染

診治1銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P.aeruginosa’PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床，常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布。可作為正常菌群在體皮膚表面分離到；還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌。具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P2銅綠假單胞菌下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴(kuò)張合并感染、慢性阻塞性肺疾病合并感染和肺炎等，由多重耐藥PA(MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率髙，治療困難。因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要的意義。銅綠假單胞菌下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種3一、微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌。是常見的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原之一。一、微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的4一、微生物學(xué)特點(diǎn)PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5-1.0μm，長約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。一、微生物學(xué)特點(diǎn)PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染5二、流行病學(xué)(一)流行狀況：近年來，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時(shí)對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率逐年升髙。二、流行病學(xué)(一)流行狀況：6二、流行病學(xué)PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見；需要人住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變（支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化）的CAP中PA也是不可忽視的致病原。總病死率高達(dá)61.1%。二、流行病學(xué)PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見；7(二)耐藥機(jī)制：定義：多重耐藥（MDR)：是指細(xì)菌對(duì)于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥；廣泛耐藥(XDR)：是指細(xì)菌僅對(duì)I~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素）。全耐藥（PDR）：則是指對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。(二)耐藥機(jī)制：8(二)耐藥機(jī)制：PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，其耐藥機(jī)制涉及多個(gè)方面：1、產(chǎn)生滅活酶：PA可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中β-內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機(jī)制，具有重要的臨床價(jià)值，主要包括C類頭孢菌素酶(AmpC)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)、金屬酶（MBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)的碳青霉烯酶（KPC)等。(二)耐藥機(jī)制：PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，9(二)耐藥機(jī)制：

2、膜通透性下降：①主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)：PA細(xì)胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動(dòng)外排到細(xì)胞外的作用，并與細(xì)胞外膜的低通透性共同對(duì)耐藥起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在PA細(xì)胞膜上常見的有7種外排系統(tǒng)。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導(dǎo)致MDR。②膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降：中國碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表達(dá)量下降，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)人細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。

(二)耐藥機(jī)制：10(二)耐藥機(jī)制3、靶位改變：①拓?fù)洚悩?gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶

II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。PA對(duì)喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。②16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。

(二)耐藥機(jī)制3、靶位改變：11(二)耐藥機(jī)制4、細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指細(xì)菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維蛋白等復(fù)合物，將細(xì)菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細(xì)菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。密度感知系統(tǒng)（quorumsensing，QS)的細(xì)胞溝通機(jī)制在革蘭陰性桿菌，特別是PA的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。

(二)耐藥機(jī)制4、細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofi12(二)耐藥機(jī)制生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染（如導(dǎo)管插管相關(guān)感染等）和細(xì)菌生物被膜?。ㄈ鐝浡苑杭?xì)支氣管炎等），常呈慢性過程，反復(fù)發(fā)作，難以治愈。目前比較認(rèn)可的是14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒有對(duì)抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染。(二)耐藥機(jī)制生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染（如導(dǎo)13(二)耐藥機(jī)制16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對(duì)生物被膜形成無效。除14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。(二)耐藥機(jī)制16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、14(二)耐藥機(jī)制5.其他耐藥機(jī)制：整合子（integron)是存在于細(xì)菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)座等方法在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移，成為細(xì)菌MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率巳經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。(二)耐藥機(jī)制5.其他耐藥機(jī)制：整合子（integron)是15三、診斷痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA，是感染菌？三、診斷痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA，是感染菌？16三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對(duì)PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題。區(qū)別定植與感染對(duì)于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度。但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對(duì)PA所17(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻⒘糁弥行撵o脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插18(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。當(dāng)患者存在這些危險(xiǎn)因素時(shí)，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機(jī)會(huì)更多。(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（4）長期住院，尤其是長期住ICU；19(一)PA感染的危險(xiǎn)因素

在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進(jìn)展期以及因病情加重需要住ICU和機(jī)械通氣的患者。當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能：（1）近期住院史；

（2）有經(jīng)常（>4個(gè)療程/年）或近期（近3個(gè)月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；

（3）病情嚴(yán)重（FEV1<30%)；

(4

)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松龍>10mg/d)。(一)PA感染的危險(xiǎn)因素在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常20(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有關(guān)。PA下呼吸道感染的影像學(xué)無特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞）。(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者21(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)等。在嚴(yán)重全身感染時(shí)炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT)可以出現(xiàn)升高。PA下呼吸道感染可以分為以下類型：（1）慢性氣道疾病合并PA感染；（2）吸人性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時(shí)，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染等導(dǎo)致的發(fā)熱。(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈22(三)如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷。判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標(biāo)本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率。因此，臨床上面臨的一個(gè)難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本及BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評(píng)估其臨床意義。(三)如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以23(三)如何區(qū)別定植與感染就目前的認(rèn)知水平，可從以下幾個(gè)方面著手解決PA定植與感染的鑒別診斷問題。

1.首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標(biāo)本時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，如對(duì)患者進(jìn)行充分培訓(xùn)，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本和BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、更有價(jià)值，應(yīng)盡可能采用，以提高呼吸道分泌物標(biāo)本的質(zhì)量。(三)如何區(qū)別定植與感染就目前的認(rèn)知水平，可從以下幾個(gè)24(三)如何區(qū)別定植與感染

2.臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，同時(shí)注意有無白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供有幫助的參考價(jià)值。(三)如何區(qū)別定植與感染2.臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握25(三)如何區(qū)別定植與感染細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果：氣管內(nèi)吸引物(PA

≥

105CFU/ml)、BALF（PA≥104CFU/ml)、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本（PA≥104CFU/ml）達(dá)到上述閾值時(shí)，有更大的參考意義。(三)如何區(qū)別定植與感染細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果：26因此，在呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)：1.有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變；2.宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等；3.正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；因此，在呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當(dāng)參274.從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評(píng)價(jià)陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長則具有較大的臨床意義。一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。4.從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、28四、治療由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對(duì)PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應(yīng)用于PA感染治療的藥物包括：抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類敏感度均有所降低。近年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對(duì)碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時(shí)對(duì)其他多種抗菌藥物耐藥，導(dǎo)致XDR甚至PDR菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限，治療困難。四、治療由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對(duì)PA下呼吸道感染的29(一）PA下呼吸道感染的治療原則PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：（1）選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；

（2）根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)（PK)/藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；

（3）充分的療程；

（4）消除危險(xiǎn)因素；

（5）重視抗感染外的綜合治療。(一）PA下呼吸道感染的治療原則30(二)具有抗PA活性的抗菌藥物

1.抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。

其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。哌拉西林/他唑巴坦：4.5g/次，6-8h/次，10-14d/療程。附加損害較小的抗菌藥物。副反應(yīng)：過敏、腸道菌群失調(diào)。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物1.抗PA青霉素類及其與31(二)具有抗PA活性的抗菌藥物2.抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦。頭孢他啶：2g/次，8h/次，10-14d/療程。國內(nèi)使用最為廣泛的抗PA頭孢菌素之一。：頭孢吡肟：2g/次，8-12h/次，10-14d/療程。為目前PA敏感性較高的頭孢菌素。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物2.抗PA頭孢菌素類及其與β-32(二)具有抗PA活性的抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦：3g/次（2:1），8h/次，10-14d/療程。國內(nèi)使用最為廣泛的抗PA頭孢菌素之一。副反應(yīng)：過敏、腸道菌群失調(diào)。3.抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。亞胺培南：0.5g/次，6h/次或1g/次，6-8h/次，10-14d/療程。使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2h。近年來耐藥性有所增加副反應(yīng)：腸道菌群失調(diào)。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦：3g/次（233(二)具有抗PA活性的抗菌藥物美羅培南：6-8h/次，10-14d/療程。最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時(shí)間持續(xù)3h。近年來耐藥性有所增加。副反應(yīng)：腸道菌群失調(diào)。帕尼培南，常用劑量為0.5g，1次/6~8h，或Ig，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3g，1次/6h，或6g，1次/12h。需要注意的是，厄他培南對(duì)PA無抗菌活性。國內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，屬青霉烯類而非碳青霉烯類，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物美羅培南：6-8h/次，10-34(二)具有抗PA活性的抗菌藥物4.噻肟單酰胺菌素類：可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨(dú)用于抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。氨曲南：2g/次，6-8h/次，10-14d/療程。用于PA感染需較大劑量。副反應(yīng)：較少見。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物4.噻肟單酰胺菌素類：可試用于35(二)具有抗PA活性的抗菌藥物5.抗PA喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強(qiáng)的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)，MIC（最小抑菌濃度）值為0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。左氧沙星0.5~0.75g，靜脈滴注，1次/d；歐洲建議重癥感染可用到0.5g，靜脈滴注，1次/12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時(shí)日劑量單次給藥會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分次給藥。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物5.抗PA喹諾酮類：36(二)具有抗PA活性的抗菌藥物環(huán)丙沙星：0.4g/次，8-12h/次，10-14d/療程。副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。正在試驗(yàn)用于局部霧化吸入治療。由于半衰期較短，與毒性有濃度依耐性，仍需分次給藥。左氧沙星：0.5-0.75g/次，1次/d，10-14d/療程。副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。對(duì)MDR菌需要高劑量，主要用于呼吸道感染。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物環(huán)丙沙星：0.4g/次，8-137(二)具有抗PA活性的抗菌藥物6.氨基糖苷類：有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2次/d或多次給藥方法改為日劑量單次給藥。國內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15mg·kg-1d-1靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7mg·kg-1d-1，靜脈滴注，1次/d；建議療程通常不超過I周。副反應(yīng)：耳毒性、腎毒性。阿米卡星不良反應(yīng)與療程過長關(guān)系更為密切。。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物6.氨基糖苷類：有阿米卡星、慶38(二)具有抗PA活性的抗菌藥物7.多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素），主要應(yīng)用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應(yīng)用于PDR-PA菌株感染。副反應(yīng)：腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。臨床上主要應(yīng)用的是多黏菌素E。常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA其他β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。多黏菌素E：2.5-5mg/kg（200-400萬u/d），分3-4次靜脈滴注，1-2周。需密切觀察。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物7.多黏菌素：包括多黏菌素B、39(二)具有抗PA活性的抗菌藥物8.磷霉素：磷霉素通過與細(xì)菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而起到殺菌作用。磷霉素對(duì)包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性；磷霉素鈉可與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨(dú)應(yīng)用。300mg/kg/d，分2-3次靜滴。副反應(yīng)：輕度胃腸道反應(yīng)，偶有偽膜性腸炎。作為針對(duì)MDR菌聯(lián)合治療藥物之一，可提高療效。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物8.磷霉素：磷霉素通過與細(xì)菌催40(三)抗菌藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：對(duì)于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療。通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。(三)抗菌藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：41(三)抗菌藥物的合理使用氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對(duì)于分離菌為非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險(xiǎn)因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定。通常輕癥患者也可以采用單藥治療，但應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對(duì)耐藥PA感染患者的初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療。(三)抗菌藥物的合理使用氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺42(三)抗菌藥物的合理使用聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA時(shí)4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用，臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率。(三)抗菌藥物的合理使用聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸43(三)抗菌藥物的合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對(duì)PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。PA肺炎治療的國內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。(三)抗菌藥物的合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹44(三)抗菌藥物的合理使用14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間差治療學(xué)的方案，系指提前Ih應(yīng)用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對(duì)PA細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。(三)抗菌藥物的合理使用14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗45(三)抗菌藥物的合理使用PK/PD理論（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）的應(yīng)用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時(shí)間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分3~4次給藥，以延長藥物與PA的接觸時(shí)間，加強(qiáng)殺菌作用，提高臨床療效?？筆A碳青霉烯類屬于時(shí)間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長的抗生素，可通過延長滴注時(shí)間提高對(duì)PA嚴(yán)重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注2~3h，目的是延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時(shí)間。(三)抗菌藥物的合理使用PK/PD理論（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力46(三)抗菌藥物的合理使用氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，Cmax/MIC與細(xì)菌清除率和臨床有效率密切相關(guān)，同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞與耳蝸毛細(xì)胞對(duì)較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。國外大量文獻(xiàn)報(bào)道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細(xì)菌耐藥性，故臨床實(shí)施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。我國制定的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2004)”中也建議氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國生產(chǎn)的氨基糖苷類藥物藥品說明書尚未按照PK/PD特點(diǎn)來修正，臨床需要全面斟酌。(三)抗菌藥物的合理使用氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，C47(三)抗菌藥物的合理使用抗PA的氟喹諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和左氧沙星，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積、藥時(shí)曲線下面積）/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性具有濃度依賴性。目前左氧沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分2~3次給藥的方案。多黏菌素也表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學(xué)角度為達(dá)到盡可能的抑制耐藥菌，每6~8h給藥I次最為理想.。而磷霉素是時(shí)間依賴性抗生素，臨床用藥應(yīng)日劑量分3~4次給藥，可發(fā)揮更佳療效。(三)抗菌藥物的合理使用抗PA的氟喹諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星48(三)抗菌藥物的合理使用局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入途徑的抗菌藥物主要是氨基糖苷類、多肽類和喹諾酮類，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病變的PA感染，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、囊性肺纖維化和肺移植術(shù)后?？咕幬镬F化吸人后局部肺內(nèi)藥物濃度高而血漿濃度低，通常建議局部抗菌藥物應(yīng)在全身應(yīng)用的基礎(chǔ)上應(yīng)用，或作為靜脈治療的補(bǔ)充。霧化吸入的抗菌藥物主要有氨基糖苷類（妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素）和多肽類（黏菌素、多黏菌素B)，如多黏菌素B和妥布霉素霧化吸入作為靜脈治療的補(bǔ)充用于MDR-PA難治性肺炎的治療。(三)抗菌藥物的合理使用局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入49(三)抗菌藥物的合理使用頭孢他啶和氨曲南也用于局部霧化治療，但考慮有可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)和支氣管痙攣，一般不建議β-內(nèi)酰胺類抗生素霧化吸入；近期也有吸人劑型的環(huán)丙沙星進(jìn)人臨床研究。通常使用的劑量，妥布霉素和慶大霉素200mg/次，2次/d；阿米卡星400mg/次，2次/d；環(huán)丙沙星400mg/次，2次/d；通常療程為7~14d。以上霧化吸人劑型的抗菌藥物國外正在積極開發(fā)，但國內(nèi)尚待獲得批準(zhǔn)。(三)抗菌藥物的合理使用頭孢他啶和氨曲南也用于局部霧化治療，50(三)抗菌藥物的合理使用療程：1.對(duì)于PA感染的臨床診斷不確定且臨床癥狀在3d內(nèi)穩(wěn)定者，推薦8d療程。2.如果分離的PA為MDR或PDR菌株，或者為重癥PA-HAP，則推薦10~14d療程；3.特殊情況下可以適當(dāng)延長。歐美指南中通常推薦2周療程。值得注意的是，在有結(jié)構(gòu)性肺病變等慢性氣道疾病或長期機(jī)械通氣的患者中，可根據(jù)病情適當(dāng)延長療程，但治療的目標(biāo)應(yīng)該是臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，而不應(yīng)將PA的清除作為停用抗菌藥物的指征。(三)抗菌藥物的合理使用療程：1.對(duì)于PA感染的臨床診斷不確51(四)綜合治療

綜合治療包括氣道分泌物的引流和廓清，適當(dāng)?shù)拿庖咧委熂盃I養(yǎng)支持等，對(duì)PA下呼吸道感染的控制同樣非常重要。抑制生物被膜的形成也有助于慢性PA感染的治療。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素等自身沒有抗PA的作用，但都能抑制生物被膜的形成，同時(shí)可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中以阿奇霉素的作用最強(qiáng)。但16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等則對(duì)生物被膜無效。氟喹諾酮類也有類似的抑制PA生物被膜形成的作用。但這些藥物的臨床療效究竟如何，其最適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶淌嵌嗌伲L期使用的不良反應(yīng)如何以及對(duì)細(xì)菌耐藥的影響等，還需要進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)。(四)綜合治療綜合治療包括氣道分泌物的引流和廓清，適當(dāng)52五、MDR-PA播散的控制措施需要注意的是，1.如果僅僅是呼吸道分泌物PA分離培養(yǎng)陽性而沒有臨床癥狀和影像學(xué)依據(jù)，可以暫時(shí)不需要抗感染治療。機(jī)械通氣患者如果病情允許應(yīng)該盡早拔除氣管插管，必要時(shí)可以用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。五、MDR-PA播散的控制措施需要注意的是，53五、MDR-PA播散的控制措施

2.臨床容易忽視的是預(yù)防，要控制PA下呼吸道感染最重要的措施是防止PA在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中暴發(fā)流行，如防止?jié)窕鳌⑽骱图揖?、血壓袖帶的污染，注意醫(yī)療工作人員手部的清潔，對(duì)易感染患者行床邊隔離消毒、口腔清潔及醫(yī)療侵襲性操作時(shí)注意清潔等。五、MDR-PA播散的控制措施2.臨床容易忽視的是預(yù)防54五、MDR-PA播散的控制措施2.同樣重要的是抗菌藥物的管理，包括：（1）縮短抗菌藥物療程；（2）限制或防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生：制定抗菌藥物治療指南，采用抗菌藥物輪換使用策略；在醫(yī)院中對(duì)某些抗菌藥物的使用加以限制；對(duì)輕、中度感染盡可能采用窄譜抗菌藥物；對(duì)MDR-PA感染者采用聯(lián)合治療，尤其是粒細(xì)胞減低和血流感染的患者；（3）主動(dòng)監(jiān)測(cè)和隔離醫(yī)院內(nèi)MDR-PA感染的患者。五、MDR-PA播散的控制措施2.同樣重要的是抗菌藥物的管理55可以單用于PA的抗生素哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧沙星、多粘菌素氨曲南：可以單用，但一般不單用。氨基糖苷類聯(lián)合治療磷霉素不能單用。可以單用于PA的抗生素哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶56感謝您的聆聽！銅綠假單胞菌專家共識(shí)課件57銅綠假單胞菌下呼吸道感染

診治專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組呼吸消化內(nèi)科:王琤

銅綠假單胞菌下呼吸道感染

診治58銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P.aeruginosa’PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床，常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布?？勺鳛檎＞涸隗w皮膚表面分離到；還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌。具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P59銅綠假單胞菌下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴(kuò)張合并感染、慢性阻塞性肺疾病合并感染和肺炎等，由多重耐藥PA(MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率髙，治療困難。因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要的意義。銅綠假單胞菌下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種60一、微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌。是常見的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原之一。一、微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的61一、微生物學(xué)特點(diǎn)PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5-1.0μm，長約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。一、微生物學(xué)特點(diǎn)PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染62二、流行病學(xué)(一)流行狀況：近年來，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時(shí)對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率逐年升髙。二、流行病學(xué)(一)流行狀況：63二、流行病學(xué)PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見；需要人住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變（支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化）的CAP中PA也是不可忽視的致病原?？偛∷缆矢哌_(dá)61.1%。二、流行病學(xué)PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見；64(二)耐藥機(jī)制：定義：多重耐藥（MDR)：是指細(xì)菌對(duì)于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥；廣泛耐藥(XDR)：是指細(xì)菌僅對(duì)I~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素）。全耐藥（PDR）：則是指對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。(二)耐藥機(jī)制：65(二)耐藥機(jī)制：PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，其耐藥機(jī)制涉及多個(gè)方面：1、產(chǎn)生滅活酶：PA可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中β-內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機(jī)制，具有重要的臨床價(jià)值，主要包括C類頭孢菌素酶(AmpC)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)、金屬酶（MBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)的碳青霉烯酶（KPC)等。(二)耐藥機(jī)制：PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，66(二)耐藥機(jī)制：

2、膜通透性下降：①主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)：PA細(xì)胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動(dòng)外排到細(xì)胞外的作用，并與細(xì)胞外膜的低通透性共同對(duì)耐藥起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在PA細(xì)胞膜上常見的有7種外排系統(tǒng)。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導(dǎo)致MDR。②膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降：中國碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表達(dá)量下降，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)人細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。

(二)耐藥機(jī)制：67(二)耐藥機(jī)制3、靶位改變：①拓?fù)洚悩?gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶

II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。PA對(duì)喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。②16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。

(二)耐藥機(jī)制3、靶位改變：68(二)耐藥機(jī)制4、細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指細(xì)菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維蛋白等復(fù)合物，將細(xì)菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細(xì)菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。密度感知系統(tǒng)（quorumsensing，QS)的細(xì)胞溝通機(jī)制在革蘭陰性桿菌，特別是PA的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。

(二)耐藥機(jī)制4、細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofi69(二)耐藥機(jī)制生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染（如導(dǎo)管插管相關(guān)感染等）和細(xì)菌生物被膜病（如彌漫性泛細(xì)支氣管炎等），常呈慢性過程，反復(fù)發(fā)作，難以治愈。目前比較認(rèn)可的是14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒有對(duì)抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染。(二)耐藥機(jī)制生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染（如導(dǎo)70(二)耐藥機(jī)制16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對(duì)生物被膜形成無效。除14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。(二)耐藥機(jī)制16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、71(二)耐藥機(jī)制5.其他耐藥機(jī)制：整合子（integron)是存在于細(xì)菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)座等方法在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移，成為細(xì)菌MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率巳經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。(二)耐藥機(jī)制5.其他耐藥機(jī)制：整合子（integron)是72三、診斷痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA，是感染菌？三、診斷痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA，是感染菌？73三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對(duì)PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題。區(qū)別定植與感染對(duì)于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度。但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對(duì)PA所74(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻⒘糁弥行撵o脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插75(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。當(dāng)患者存在這些危險(xiǎn)因素時(shí)，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機(jī)會(huì)更多。(一)PA感染的危險(xiǎn)因素（4）長期住院，尤其是長期住ICU；76(一)PA感染的危險(xiǎn)因素

在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進(jìn)展期以及因病情加重需要住ICU和機(jī)械通氣的患者。當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能：（1）近期住院史；

（2）有經(jīng)常（>4個(gè)療程/年）或近期（近3個(gè)月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；

（3）病情嚴(yán)重（FEV1<30%)；

(4

)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松龍>10mg/d)。(一)PA感染的危險(xiǎn)因素在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常77(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有關(guān)。PA下呼吸道感染的影像學(xué)無特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞）。(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者78(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)等。在嚴(yán)重全身感染時(shí)炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT)可以出現(xiàn)升高。PA下呼吸道感染可以分為以下類型：（1）慢性氣道疾病合并PA感染；（2）吸人性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時(shí)，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染等導(dǎo)致的發(fā)熱。(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈79(三)如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷。判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標(biāo)本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率。因此，臨床上面臨的一個(gè)難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本及BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評(píng)估其臨床意義。(三)如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以80(三)如何區(qū)別定植與感染就目前的認(rèn)知水平，可從以下幾個(gè)方面著手解決PA定植與感染的鑒別診斷問題。

1.首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標(biāo)本時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，如對(duì)患者進(jìn)行充分培訓(xùn)，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本和BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、更有價(jià)值，應(yīng)盡可能采用，以提高呼吸道分泌物標(biāo)本的質(zhì)量。(三)如何區(qū)別定植與感染就目前的認(rèn)知水平，可從以下幾個(gè)81(三)如何區(qū)別定植與感染

2.臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，同時(shí)注意有無白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供有幫助的參考價(jià)值。(三)如何區(qū)別定植與感染2.臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握82(三)如何區(qū)別定植與感染細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果：氣管內(nèi)吸引物(PA

≥

105CFU/ml)、BALF（PA≥104CFU/ml)、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本（PA≥104CFU/ml）達(dá)到上述閾值時(shí)，有更大的參考意義。(三)如何區(qū)別定植與感染細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果：83因此，在呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)：1.有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變；2.宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等；3.正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；因此，在呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當(dāng)參844.從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評(píng)價(jià)陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長則具有較大的臨床意義。一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。4.從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、85四、治療由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對(duì)PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應(yīng)用于PA感染治療的藥物包括：抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類敏感度均有所降低。近年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對(duì)碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時(shí)對(duì)其他多種抗菌藥物耐藥，導(dǎo)致XDR甚至PDR菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限，治療困難。四、治療由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對(duì)PA下呼吸道感染的86(一）PA下呼吸道感染的治療原則PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：（1）選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；

（2）根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)（PK)/藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；

（3）充分的療程；

（4）消除危險(xiǎn)因素；

（5）重視抗感染外的綜合治療。(一）PA下呼吸道感染的治療原則87(二)具有抗PA活性的抗菌藥物

1.抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。

其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。哌拉西林/他唑巴坦：4.5g/次，6-8h/次，10-14d/療程。附加損害較小的抗菌藥物。副反應(yīng)：過敏、腸道菌群失調(diào)。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物1.抗PA青霉素類及其與88(二)具有抗PA活性的抗菌藥物2.抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦。頭孢他啶：2g/次，8h/次，10-14d/療程。國內(nèi)使用最為廣泛的抗PA頭孢菌素之一。：頭孢吡肟：2g/次，8-12h/次，10-14d/療程。為目前PA敏感性較高的頭孢菌素。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物2.抗PA頭孢菌素類及其與β-89(二)具有抗PA活性的抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦：3g/次（2:1），8h/次，10-14d/療程。國內(nèi)使用最為廣泛的抗PA頭孢菌素之一。副反應(yīng)：過敏、腸道菌群失調(diào)。3.抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。亞胺培南：0.5g/次，6h/次或1g/次，6-8h/次，10-14d/療程。使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2h。近年來耐藥性有所增加副反應(yīng)：腸道菌群失調(diào)。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦：3g/次（290(二)具有抗PA活性的抗菌藥物美羅培南：6-8h/次，10-14d/療程。最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時(shí)間持續(xù)3h。近年來耐藥性有所增加。副反應(yīng)：腸道菌群失調(diào)。帕尼培南，常用劑量為0.5g，1次/6~8h，或Ig，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3g，1次/6h，或6g，1次/12h。需要注意的是，厄他培南對(duì)PA無抗菌活性。國內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，屬青霉烯類而非碳青霉烯類，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物美羅培南：6-8h/次，10-91(二)具有抗PA活性的抗菌藥物4.噻肟單酰胺菌素類：可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨(dú)用于抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。氨曲南：2g/次，6-8h/次，10-14d/療程。用于PA感染需較大劑量。副反應(yīng)：較少見。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物4.噻肟單酰胺菌素類：可試用于92(二)具有抗PA活性的抗菌藥物5.抗PA喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強(qiáng)的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)，MIC（最小抑菌濃度）值為0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。左氧沙星0.5~0.75g，靜脈滴注，1次/d；歐洲建議重癥感染可用到0.5g，靜脈滴注，1次/12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時(shí)日劑量單次給藥會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分次給藥。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物5.抗PA喹諾酮類：93(二)具有抗PA活性的抗菌藥物環(huán)丙沙星：0.4g/次，8-12h/次，10-14d/療程。副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。正在試驗(yàn)用于局部霧化吸入治療。由于半衰期較短，與毒性有濃度依耐性，仍需分次給藥。左氧沙星：0.5-0.75g/次，1次/d，10-14d/療程。副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。對(duì)MDR菌需要高劑量，主要用于呼吸道感染。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物環(huán)丙沙星：0.4g/次，8-194(二)具有抗PA活性的抗菌藥物6.氨基糖苷類：有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2次/d或多次給藥方法改為日劑量單次給藥。國內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15mg·kg-1d-1靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7mg·kg-1d-1，靜脈滴注，1次/d；建議療程通常不超過I周。副反應(yīng)：耳毒性、腎毒性。阿米卡星不良反應(yīng)與療程過長關(guān)系更為密切。。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物6.氨基糖苷類：有阿米卡星、慶95(二)具有抗PA活性的抗菌藥物7.多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素），主要應(yīng)用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應(yīng)用于PDR-PA菌株感染。副反應(yīng)：腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。臨床上主要應(yīng)用的是多黏菌素E。常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA其他β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。多黏菌素E：2.5-5mg/kg（200-400萬u/d），分3-4次靜脈滴注，1-2周。需密切觀察。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物7.多黏菌素：包括多黏菌素B、96(二)具有抗PA活性的抗菌藥物8.磷霉素：磷霉素通過與細(xì)菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而起到殺菌作用。磷霉素對(duì)包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性；磷霉素鈉可與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨(dú)應(yīng)用。300mg/kg/d，分2-3次靜滴。副反應(yīng)：輕度胃腸道反應(yīng)，偶有偽膜性腸炎。作為針對(duì)MDR菌聯(lián)合治療藥物之一，可提高療效。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物8.磷霉素：磷霉素通過與細(xì)菌催97(三)抗菌藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：對(duì)于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療。通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。(三)抗菌藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：98(三)抗菌藥物的合理使用氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對(duì)于分離菌為非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險(xiǎn)因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定。通常輕癥患者也可以采用單藥治療，但應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對(duì)耐藥PA感染患者的初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療。(三)抗菌藥物的合理使用氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺99(三)抗菌藥物的合理使用聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA時(shí)4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用，臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率。(三)抗菌藥物的合理使用聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸100(三)抗菌藥物的合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對(duì)PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。PA肺炎治療的國內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。(三)抗菌藥物的合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹101(三)抗菌藥物的合理使用14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間差治療學(xué)的方案，系指提前Ih應(yīng)用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對(duì)PA細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。(三)抗菌藥物的合理使用14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗102(三)抗菌藥物的合理使用PK/PD理論（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）的應(yīng)用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時(shí)間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分3~4次給藥，以延長藥物與PA的接觸時(shí)間，加強(qiáng)殺菌作用，提高臨床療效?？筆A碳青霉烯類屬于時(shí)間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長的抗生素，可通過延長滴注時(shí)間提高對(duì)PA嚴(yán)重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注2~3h，目的是延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時(shí)間。(三)抗菌藥物的合理使用PK/PD理論（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力103(三)抗菌藥物