糖尿病的胰島素治療及最新治療課件

糖尿病的胰島素治療及最新治療進(jìn)展1a糖尿病的胰島素治療及最新治療進(jìn)展1a問(wèn)題1什么是胰島素？2a問(wèn)題1什么是胰島素？2a胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進(jìn)合成代謝，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定。3a胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進(jìn)合成問(wèn)題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？4a問(wèn)題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？4a根據(jù)來(lái)源，分為動(dòng)物胰島素和基因合成人胰島素。人胰島素與豬胰島素主要是B鏈30位氨基酸不同；人胰島素與牛胰島素有3個(gè)氨基酸不同。5a根據(jù)來(lái)源，分為動(dòng)物胰島素和基因合成人胰島素。5a根據(jù)作用時(shí)間，分為：短效及超短效胰島素：中性可溶性人胰島素

（諾和靈R、常規(guī)優(yōu)泌林、甘舒霖、諾和銳等）中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素

（諾和靈N、中效優(yōu)泌林等）預(yù)混胰島素：中效+短效胰島素

（諾和靈30R和50R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、諾和銳30等）長(zhǎng)效胰島素（甘精胰島素、地特胰島素）6a根據(jù)作用時(shí)間，分為：6a短效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)最大作用時(shí)間：1至3小時(shí)維持作用時(shí)間：8小時(shí)7a短效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)7a中效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：1.5小時(shí)最大作用時(shí)間：4至12小時(shí)維持作用時(shí)間：24小時(shí)8a中效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：1.5小時(shí)8a預(yù)混胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)維持作用時(shí)間：24小時(shí)9a預(yù)混胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)9a根據(jù)是否對(duì)氨基酸進(jìn)行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類(lèi)似物（超短效胰島素類(lèi)似物和長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物）10a根據(jù)是否對(duì)氨基酸進(jìn)行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類(lèi)似諾和銳?——速效胰島素類(lèi)似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp11a諾和銳?——速效胰島素類(lèi)似物ProThrglyTyrPheP需要同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素中國(guó)2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對(duì)較小需要同時(shí)控制空腹及餐時(shí)血糖諾和銳?30同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素，更適合中國(guó)T2DM患者諾和銳?

30

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適合中國(guó)T2DM患者的胰島素起始治療方案中國(guó)T2DM患者β細(xì)胞功能衰竭更嚴(yán)重，餐時(shí)胰島素分泌缺乏更突出12a需要同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)及中國(guó)2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相諾和銳?30特點(diǎn)—更好地模擬生理性胰島素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低全天時(shí)間(小時(shí))血漿胰島素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00諾和銳?30諾和靈30R13a諾和銳?30特點(diǎn)—峰值更高、起效更快速效部分回落更快全天時(shí)病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。反復(fù)口干多飲十余年，加重伴下肢浮腫1周查體：BP190/120mmHg，神清，一般情況可，心肺無(wú)明顯異常，腹軟，雙下肢凹陷性浮腫。14a病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。14a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c15.7%，C肽水平明顯減低。給予胰島素泵治療，基礎(chǔ)量48單位，三餐前追加16單位，血糖基本得到控制。同時(shí)給予降壓（安博諾）及利尿支持治療。15a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c1改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳改用諾和銳30一日三餐皮下注射，早44，中午6單位，晚44單位，血糖基本得到控制（空腹6~7mmol/L，餐后2小時(shí)8~9mmol/L）16a改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低諾和銳

30每日三次注射與基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療藥效學(xué)曲線相似HeiseTetal.DiabetesCare2009;32:1431-3.17a諾和銳30每日三次注射與基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療藥效學(xué)曲線相似H如何由諾和銳?30每日二次注射調(diào)整為每日三次注射強(qiáng)化治療UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

2009;63(11):1571-7.如病情進(jìn)展，諾和銳?30每日兩次注射可轉(zhuǎn)為每日三次強(qiáng)化治療諾和銳?30午餐前增加一次注射，劑量為2–6U或全天劑量的10%改為每日三次注射后，早餐前劑量可能需要減少2–4U停用磺脲類(lèi)促泌劑和TZD類(lèi)胰島素增敏劑可繼續(xù)使用二甲雙胍推薦每周調(diào)整一次諾和銳?30劑量18a如何由諾和銳?30每日二次注射調(diào)整為每日三次注射強(qiáng)化治療U問(wèn)題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？19a問(wèn)題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？19a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。20a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。20a21a21a地特胰島素22a地特胰島素22a病例2（基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲反復(fù)口干多飲5年，加重2周。查體：BP150/100mmHg，神清，皮膚粘膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙肺未聞及羅音，HR84次/分，齊，未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾未及，雙下肢不腫。23a病例2（基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲23a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示：空腹及餐后胰島素水平低，未見(jiàn)明顯分泌峰值。空腹血糖12.5mmol/L，餐后2小時(shí)血糖17.6mmol/L24a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示考慮患者體內(nèi)胰島素分泌不足，同時(shí)患者因工作關(guān)系，三餐不準(zhǔn)時(shí)，經(jīng)常外出應(yīng)酬。給予基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物（甘精胰島素）加上餐時(shí)胰島素促泌劑（諾和龍1mgtid）胰島素起始劑量8~10單位，針對(duì)血糖水平酌情增減25a考慮患者體內(nèi)胰島素分泌不足，同時(shí)患者因工作關(guān)系，三餐不準(zhǔn)時(shí)，甘精胰島素劑量增加至14單位/天時(shí)，空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小時(shí)血糖9mmol/L以下，提示降糖藥劑量足夠，繼續(xù)維持26a甘精胰島素劑量增加至14單位/天時(shí)，空腹血糖7mmol/L糖尿病治療的進(jìn)展GLP-1和DPP-4抑制劑干細(xì)胞移植治療糖尿病27a糖尿病治療的進(jìn)展GLP-1和DPP-4抑制劑27a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位:胰腺β

細(xì)胞和α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.28a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和多種因素調(diào)節(jié)GLP-1水平空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1水平較低，但進(jìn)餐后迅速上升進(jìn)食引起的腸促胰島素分泌激素的釋放通過(guò)多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對(duì)小腸細(xì)胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

29a多種因素調(diào)節(jié)GLP-1水平空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1水平較低，但*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.30a*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151GLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)31aGLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的GLP-1通過(guò)多種作用機(jī)制降低高血糖葡萄糖依賴(lài)的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴(lài)的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細(xì)胞功能增加β

細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

32aGLP-1通過(guò)多種作用機(jī)制降低高血糖葡萄糖依賴(lài)的刺激胰島素葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.33a葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP電壓依賴(lài)性GLP-1受體cAMPATGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴(lài)的胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.34aGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.35a6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組CGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者GLP-1可：降低空腹血糖使餐后血糖波動(dòng)恢復(fù)正常抑制異常升高的胰高糖素分泌改善β

細(xì)胞反應(yīng)及最大胰島素分泌能力減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.36aGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時(shí)間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.637a在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時(shí)間(目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類(lèi)似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)艾塞那肽延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294038a目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類(lèi)激素，包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時(shí)，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1受體激動(dòng)劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動(dòng)劑不會(huì)被DPP-4降解11.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.39a如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性激活GLPGLP-1被DPP-4降解及滅活40aGLP-1被DPP-4降解及滅活40a百泌達(dá)?:一種GLP-1受體激動(dòng)劑結(jié)合并激活GLP-1受體與GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用與內(nèi)源性GLP-1相似其代謝途徑及代謝產(chǎn)物明確41a百泌達(dá)?:一種GLP-1受體激動(dòng)劑結(jié)合并激活GLP-1受體利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類(lèi)似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–9442a利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類(lèi)似物Knudsene磷酸西格列汀片（捷諾維）：DPP-4抑制劑降低FPG及2小時(shí)PPG，改善胰島B細(xì)胞功能和胰島素敏感性顯著增強(qiáng)活性腸促胰島激素（GLP-1和GIP）水平43a磷酸西格列汀片（捷諾維）：DPP-4抑制劑降低FPG及2小時(shí)干細(xì)胞移植治療糖尿病44a干細(xì)胞移植治療糖尿病44a干細(xì)胞的概念干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，可以分化成多種功能細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胰島β細(xì)胞等，可以說(shuō)是一種“萬(wàn)能細(xì)胞”。45a干細(xì)胞的概念干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定干細(xì)胞的種類(lèi)干細(xì)胞有兩種分類(lèi)方法根據(jù)干細(xì)胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞的發(fā)育潛能分為三類(lèi)：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。46a干細(xì)胞的種類(lèi)干細(xì)胞有兩種分類(lèi)方法46a胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞的發(fā)育等級(jí)較高，是全能干細(xì)胞，而成體干細(xì)胞的發(fā)育等級(jí)較低，是多能或單能干細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，胚胎干細(xì)胞可以分化為胰島β細(xì)胞，并可分泌胰島素。因此，應(yīng)用胚胎干細(xì)胞治療糖尿病具有極大的應(yīng)用前景。但醫(yī)學(xué)倫理的要求限制了其使用。47a胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞的發(fā)育等級(jí)較高，是全能干細(xì)胞，而成體干細(xì)成體干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞可以直接分化為胰島β細(xì)胞，因此可以應(yīng)用于糖尿病的治療。48a成體干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞可以直接分化為胰島β細(xì)胞，因此可以應(yīng)用于肝臟干細(xì)胞具有和胰腺干細(xì)胞相似的特點(diǎn)，在一定條件下也可以誘導(dǎo)分化為胰島β細(xì)胞并分泌胰島素。49a肝臟干細(xì)胞具有和胰腺干細(xì)胞相似的特點(diǎn)，在一定條件下也可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來(lái)源基質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，也可分化為胰島樣細(xì)胞，并分泌胰島素。最近研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞也可用于治療糖尿病。50a骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來(lái)源基質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，也可分各種干細(xì)胞的比較臨床上可用于治療糖尿病的干細(xì)胞來(lái)源有：胰腺干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來(lái)源基質(zhì)干細(xì)胞。胰腺干細(xì)胞和肝臟干細(xì)胞由于取材受限，臨床應(yīng)用有限。51a各種干細(xì)胞的比較臨床上可用于治療糖尿病的干細(xì)胞來(lái)源有：胰腺干造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來(lái)源基質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源廣泛，易于獲取，因此是干細(xì)胞移植治療糖尿病的最有希望的種子細(xì)胞。52a造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來(lái)源基質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源廣泛，易干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)勢(shì)正常成人胰腺中含有109

個(gè)β細(xì)胞，β細(xì)胞通過(guò)不斷的凋亡與增殖來(lái)維持其數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，這種平衡狀態(tài)無(wú)法維持，增殖減少，而凋亡細(xì)胞增多，發(fā)揮分泌胰島素的作用減弱。因此，保護(hù)殘存細(xì)胞及補(bǔ)充足夠數(shù)量的β細(xì)胞是糖尿病細(xì)胞治療的重點(diǎn)。53a干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)勢(shì)正常成人胰腺中含有109個(gè)β細(xì)胞，β造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病作用機(jī)制：

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，體內(nèi)免疫功能存在缺陷（主要是免疫功能過(guò)強(qiáng)），導(dǎo)致胰島β細(xì)胞過(guò)多地?fù)p傷；通過(guò)大劑量的免疫抑制劑，可摧毀1型糖尿病患者的造血和免疫系統(tǒng)；此時(shí)輸入患者自身的造血干細(xì)胞，可重新建立患者的造血和免疫，阻斷1型糖尿病的病程。54a造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病作用機(jī)制：54a大致步驟患者的外周血造血干細(xì)胞采集（經(jīng)過(guò)動(dòng)員后采集） →造血干細(xì)胞凍存 →患者經(jīng)過(guò)大劑量免疫抑制劑進(jìn)行預(yù)處理 →輸入保存的造血干細(xì)胞55a大致步驟患者的外周血造血干細(xì)胞采集（經(jīng)過(guò)動(dòng)員后采集）55a骨髓干細(xì)胞移植治療2型糖尿病大致步驟：動(dòng)員劑動(dòng)員采集骨髓干細(xì)胞分離干細(xì)胞回輸（介入的方式）56a骨髓干細(xì)胞移植治療2型糖尿病大致步驟：動(dòng)員劑動(dòng)員采集骨髓謝謝！57a謝謝！57a糖尿病的胰島素治療及最新治療進(jìn)展58a糖尿病的胰島素治療及最新治療進(jìn)展1a問(wèn)題1什么是胰島素？59a問(wèn)題1什么是胰島素？2a胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進(jìn)合成代謝，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定。60a胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的一種激素，發(fā)揮的主要作用是促進(jìn)合成問(wèn)題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？61a問(wèn)題2臨床常用的胰島素分為哪幾種？4a根據(jù)來(lái)源，分為動(dòng)物胰島素和基因合成人胰島素。人胰島素與豬胰島素主要是B鏈30位氨基酸不同；人胰島素與牛胰島素有3個(gè)氨基酸不同。62a根據(jù)來(lái)源，分為動(dòng)物胰島素和基因合成人胰島素。5a根據(jù)作用時(shí)間，分為：短效及超短效胰島素：中性可溶性人胰島素

（諾和靈R、常規(guī)優(yōu)泌林、甘舒霖、諾和銳等）中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素

（諾和靈N、中效優(yōu)泌林等）預(yù)混胰島素：中效+短效胰島素

（諾和靈30R和50R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R、諾和銳30等）長(zhǎng)效胰島素（甘精胰島素、地特胰島素）63a根據(jù)作用時(shí)間，分為：6a短效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)最大作用時(shí)間：1至3小時(shí)維持作用時(shí)間：8小時(shí)64a短效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)7a中效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：1.5小時(shí)最大作用時(shí)間：4至12小時(shí)維持作用時(shí)間：24小時(shí)65a中效胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：1.5小時(shí)8a預(yù)混胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)維持作用時(shí)間：24小時(shí)66a預(yù)混胰島素特點(diǎn)起初作用時(shí)間：半小時(shí)9a根據(jù)是否對(duì)氨基酸進(jìn)行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類(lèi)似物（超短效胰島素類(lèi)似物和長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物）67a根據(jù)是否對(duì)氨基酸進(jìn)行修飾，分為普通基因合成胰島素和胰島素類(lèi)似諾和銳?——速效胰島素類(lèi)似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp68a諾和銳?——速效胰島素類(lèi)似物ProThrglyTyrPheP需要同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素中國(guó)2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相對(duì)較小需要同時(shí)控制空腹及餐時(shí)血糖諾和銳?30同時(shí)提供基礎(chǔ)及餐時(shí)胰島素，更適合中國(guó)T2DM患者諾和銳?

30

—

適合中國(guó)T2DM患者的胰島素起始治療方案中國(guó)T2DM患者β細(xì)胞功能衰竭更嚴(yán)重，餐時(shí)胰島素分泌缺乏更突出69a需要同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)及中國(guó)2型糖尿病患者單純空腹血糖升高的比率相諾和銳?30特點(diǎn)—更好地模擬生理性胰島素分泌峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快與中效部分疊加更少低血糖發(fā)生率更低全天時(shí)間(小時(shí))血漿胰島素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00諾和銳?30諾和靈30R70a諾和銳?30特點(diǎn)—峰值更高、起效更快速效部分回落更快全天時(shí)病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。反復(fù)口干多飲十余年，加重伴下肢浮腫1周查體：BP190/120mmHg，神清，一般情況可，心肺無(wú)明顯異常，腹軟，雙下肢凹陷性浮腫。71a病例1：諾和銳30的使用患者柳某，男，55歲。14a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c15.7%，C肽水平明顯減低。給予胰島素泵治療，基礎(chǔ)量48單位，三餐前追加16單位，血糖基本得到控制。同時(shí)給予降壓（安博諾）及利尿支持治療。72a入院后完善檢查，血糖18~26mmol/L，GHbA1c1改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳改用諾和銳30一日三餐皮下注射，早44，中午6單位，晚44單位，血糖基本得到控制（空腹6~7mmol/L，餐后2小時(shí)8~9mmol/L）73a改為諾和銳30一日2次皮下注射，每次48單位，但早餐后容易低諾和銳

30每日三次注射與基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療藥效學(xué)曲線相似HeiseTetal.DiabetesCare2009;32:1431-3.74a諾和銳30每日三次注射與基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療藥效學(xué)曲線相似H如何由諾和銳?30每日二次注射調(diào)整為每日三次注射強(qiáng)化治療UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

2009;63(11):1571-7.如病情進(jìn)展，諾和銳?30每日兩次注射可轉(zhuǎn)為每日三次強(qiáng)化治療諾和銳?30午餐前增加一次注射，劑量為2–6U或全天劑量的10%改為每日三次注射后，早餐前劑量可能需要減少2–4U停用磺脲類(lèi)促泌劑和TZD類(lèi)胰島素增敏劑可繼續(xù)使用二甲雙胍推薦每周調(diào)整一次諾和銳?30劑量75a如何由諾和銳?30每日二次注射調(diào)整為每日三次注射強(qiáng)化治療U問(wèn)題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？76a問(wèn)題3為什么諾和靈30不能用于三餐前注射？19a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。77a主要是基于安全性考慮，防止出現(xiàn)低血糖。20a78a21a地特胰島素79a地特胰島素22a病例2（基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲反復(fù)口干多飲5年，加重2周。查體：BP150/100mmHg，神清，皮膚粘膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙肺未聞及羅音，HR84次/分，齊，未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾未及，雙下肢不腫。80a病例2（基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物+諾和龍）患者祝某，男，52歲23a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示：空腹及餐后胰島素水平低，未見(jiàn)明顯分泌峰值?？崭寡?2.5mmol/L，餐后2小時(shí)血糖17.6mmol/L81a入院后完善檢查，GHbA1c13.5%，胰島素釋放曲線提示考慮患者體內(nèi)胰島素分泌不足，同時(shí)患者因工作關(guān)系，三餐不準(zhǔn)時(shí)，經(jīng)常外出應(yīng)酬。給予基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物（甘精胰島素）加上餐時(shí)胰島素促泌劑（諾和龍1mgtid）胰島素起始劑量8~10單位，針對(duì)血糖水平酌情增減82a考慮患者體內(nèi)胰島素分泌不足，同時(shí)患者因工作關(guān)系，三餐不準(zhǔn)時(shí)，甘精胰島素劑量增加至14單位/天時(shí)，空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小時(shí)血糖9mmol/L以下，提示降糖藥劑量足夠，繼續(xù)維持83a甘精胰島素劑量增加至14單位/天時(shí)，空腹血糖7mmol/L糖尿病治療的進(jìn)展GLP-1和DPP-4抑制劑干細(xì)胞移植治療糖尿病84a糖尿病治療的進(jìn)展GLP-1和DPP-4抑制劑27a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位:胰腺β

細(xì)胞和α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.85a胰高糖素樣肽1：GLP-1主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和多種因素調(diào)節(jié)GLP-1水平空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1水平較低，但進(jìn)餐后迅速上升進(jìn)食引起的腸促胰島素分泌激素的釋放通過(guò)多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對(duì)小腸細(xì)胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

86a多種因素調(diào)節(jié)GLP-1水平空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1水平較低，但*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.87a*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151GLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)88aGLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽感Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的GLP-1通過(guò)多種作用機(jī)制降低高血糖葡萄糖依賴(lài)的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴(lài)的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細(xì)胞功能增加β

細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

89aGLP-1通過(guò)多種作用機(jī)制降低高血糖葡萄糖依賴(lài)的刺激胰島素葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.90a葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP電壓依賴(lài)性GLP-1受體cAMPATGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴(lài)的胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴(lài)性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.91aGLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.92a6周連續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組鹽水組CGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者GLP-1可：降低空腹血糖使餐后血糖波動(dòng)恢復(fù)正常抑制異常升高的胰高糖素分泌改善β

細(xì)胞反應(yīng)及最大胰島素分泌能力減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.93aGLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮多重作用給予2型糖尿病患者在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時(shí)間(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.694a在體內(nèi)DPP-4快速降解GLP-1一次性皮下注射后時(shí)間(目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類(lèi)似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)艾塞那肽延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-294095a目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類(lèi)激素，包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時(shí)，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1受體激動(dòng)劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動(dòng)劑不會(huì)被DPP-4降解11.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.96a如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性激活GLPGLP-1被DPP-4降解及滅活97aGLP-1被DPP-4降解及滅活40a百泌達(dá)?:一種GLP-1受體激動(dòng)劑結(jié)合并激活GLP-1受體與GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用與內(nèi)源性GLP-1相似其代謝途徑及代謝產(chǎn)物明確98a百泌達(dá)?:一種GLP-1受體激動(dòng)劑結(jié)合并激活GLP-1受體利拉魯肽——每日注射一次的GLP-1類(lèi)似物Knudsenetal.JMedChem2