非甾體類抗炎藥的分類與臨床應(yīng)用課件

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應(yīng)用

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應(yīng)用

1非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱為一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥。非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla2

1853年法國化學(xué)家戈?duì)柟兀–harlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會(huì)對(duì)炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史3機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道4花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶5

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個(gè)碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。

PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對(duì)疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對(duì)胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。前列腺素

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形6NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬。胃腸道和腎副作用常見NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗7NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)8疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無可爭(zhēng)議的療效

NSAIDs胃病和危險(xiǎn)因素預(yù)防和處理NSAIDs胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無可爭(zhēng)議的療效9NSAIDs的應(yīng)用十分普遍

每天全世界有約3千萬人使用NSAIDs

每年的處方量達(dá)5億

40%NSAIDs使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對(duì)于其它疾病作用的認(rèn)識(shí)NSAIDs的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NS10

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹11常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）12常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）13NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對(duì)酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)14

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對(duì)酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs。大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi)。

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長(zhǎng)的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合。

NSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長(zhǎng)一些NSAIDs體內(nèi)的清除時(shí)間。

NSAIDs擴(kuò)散入和擴(kuò)散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動(dòng)不如血漿濃度明顯。服用NSAIDs的時(shí)間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素。醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的。NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異15GI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板聚集

CNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)GI潰瘍和不能耐受NSAID16危險(xiǎn)因素年齡大于60歲動(dòng)脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合征，充血性心衰，使用利尿劑等危險(xiǎn)因素年齡大于60歲17胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO318

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時(shí)合用糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)炎致殘的程度共存疾病(其他疾病)

幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的19NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時(shí)使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長(zhǎng)期使用者對(duì)NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥20與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N21NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險(xiǎn)因素年齡（歲）

NSAID胃腸道副反應(yīng)病史

HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級(jí)減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同時(shí)使用強(qiáng)的松NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）危險(xiǎn)因素22與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)不適癥狀23NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

雙氯酚酸(461)

非諾洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率0102030405024NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個(gè)月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%

與FDA估計(jì)的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃25應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機(jī)失事年死亡危險(xiǎn)度（%）應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.126胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時(shí)間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直27NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電解質(zhì)紊亂。從輕微的水鈉潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功能衰竭；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，28NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血。NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；29NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)30FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險(xiǎn)的在5個(gè)發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個(gè)是有癥狀的消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長(zhǎng)期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也31不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬32提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時(shí)服用與水同時(shí)服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時(shí)服用33預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物34小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物35小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物36NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。

NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對(duì)腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮。

5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加在許多研究中，20％至51％的長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長(zhǎng)出血時(shí)間?？偨Y(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥37環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白

Razetal,1989

糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加

Fuetal,1990

糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性

Masferreretal,1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘38環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)39COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏40第一界國際COX-2研討會(huì)COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對(duì)COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時(shí)，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國際COX-2研討會(huì)無選擇性COX-2抑制劑41環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX42COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對(duì)胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸43理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將*CSI=Sp44特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)

體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高度選擇性抑制對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高45抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-246抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）

X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）（—）特異性COX-2抑制劑抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-247胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑胃粘膜的COX-148COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用

關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用關(guān)節(jié)炎49

NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或

COX－2特異性抑制劑

NSAIDs對(duì)COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來表示

COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達(dá)對(duì)COX－2選擇性較強(qiáng)的藥物如尼美舒力，與其他

NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低

總結(jié)總結(jié)50COX-3的發(fā)現(xiàn)2002年，BrighamYoung大學(xué)的Simmon等在犬和人腦組織中發(fā)現(xiàn)了一種新的環(huán)氧化物酶并將其命名為COX-3。Simmon等采用人類多種組織RNA印跡（MTN）法對(duì)COX酶的cDNA文庫進(jìn)行了構(gòu)建和分析，發(fā)現(xiàn)編碼COX-1和COX-3的mRNA具有相近的基因序列。COX-3的發(fā)現(xiàn)2002年，BrighamYoung大學(xué)的51COX-3的發(fā)現(xiàn)COX-1和COX-3都能與細(xì)胞膜結(jié)合，內(nèi)含子1介導(dǎo)并插入一段30-34個(gè)氨基酸的疏水性信號(hào)肽，引導(dǎo)COX-1通過細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核包膜，由于這一信號(hào)肽的持續(xù)存在使COX-3被糖基化，并可能改變了COX-3的蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)，使其具有特異的不同于COX-1活性位點(diǎn)。COX-3的發(fā)現(xiàn)52COX-3的發(fā)現(xiàn)COX-3在人的大腦皮層和心臟含量最為豐富，在胚胎組織沒有表達(dá)，證明COX-3是一種保守的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化相關(guān)蛋白。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚、雙氯酚酸、吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林等對(duì)COX-3都有抑制作用，說明這些藥物可能通過抑制位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的COX-3來發(fā)揮鎮(zhèn)痛、退熱作用。COX-3的發(fā)現(xiàn)COX-3在人的大腦皮層和心臟含量最為豐富，53COX-3的發(fā)現(xiàn)

在試驗(yàn)中，雖然對(duì)乙酰氨基酚對(duì)COX-3較COX-1與COX-2具有更高的選擇性，但是其抑制作用仍非常弱，而口服0.5-1.0g在臨床上退熱作用又很明確－－也就是說，目前仍沒有COX-3就是對(duì)乙酰氨基酚作用位點(diǎn)的確鑿證據(jù)。COX-3的發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)中，雖然對(duì)乙酰氨基酚對(duì)COX54COX-3的發(fā)現(xiàn)為COX研究帶來了新的興奮點(diǎn)，使NSAIDs作用機(jī)制的研究又有了重大進(jìn)展，但同時(shí)也增加了更多的疑團(tuán)。COX-3使得人們認(rèn)識(shí)到COX家族還有COX-3甚至更多的成員，這可以更好的說明為什么不同NSAIDs之間有不同的作用強(qiáng)度和不良反應(yīng)。COX-3的發(fā)現(xiàn)可能成為整個(gè)NSAIDs作用機(jī)制研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，并由此帶來新的COX-3選擇性抑制藥物研究的熱潮。

COX-3的發(fā)現(xiàn)為COX研究帶來了新的興奮點(diǎn)，使NSAIDs55謝謝非甾體類抗炎藥的分類與臨床應(yīng)用課件56

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應(yīng)用

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應(yīng)用

57非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱為一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥。非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla58

1853年法國化學(xué)家戈?duì)柟兀–harlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會(huì)對(duì)炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史59機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道60花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶61

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個(gè)碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。

PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對(duì)疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對(duì)胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。前列腺素

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形62NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬。胃腸道和腎副作用常見NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗63NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)64疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無可爭(zhēng)議的療效

NSAIDs胃病和危險(xiǎn)因素預(yù)防和處理NSAIDs胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無可爭(zhēng)議的療效65NSAIDs的應(yīng)用十分普遍

每天全世界有約3千萬人使用NSAIDs

每年的處方量達(dá)5億

40%NSAIDs使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對(duì)于其它疾病作用的認(rèn)識(shí)NSAIDs的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NS66

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹67常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）68常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）69NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對(duì)酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)70

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對(duì)酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs。大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi)。

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長(zhǎng)的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合。

NSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長(zhǎng)一些NSAIDs體內(nèi)的清除時(shí)間。

NSAIDs擴(kuò)散入和擴(kuò)散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動(dòng)不如血漿濃度明顯。服用NSAIDs的時(shí)間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素。醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的。NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異71GI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板聚集

CNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)GI潰瘍和不能耐受NSAID72危險(xiǎn)因素年齡大于60歲動(dòng)脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合征，充血性心衰，使用利尿劑等危險(xiǎn)因素年齡大于60歲73胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO374

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時(shí)合用糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)炎致殘的程度共存疾病(其他疾病)

幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的75NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時(shí)使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長(zhǎng)期使用者對(duì)NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥76與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N77NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險(xiǎn)因素年齡（歲）

NSAID胃腸道副反應(yīng)病史

HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級(jí)減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同時(shí)使用強(qiáng)的松NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）危險(xiǎn)因素78與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)不適癥狀79NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

雙氯酚酸(461)

非諾洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率0102030405080NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個(gè)月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%

與FDA估計(jì)的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃81應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機(jī)失事年死亡危險(xiǎn)度（%）應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.182胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時(shí)間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直83NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電解質(zhì)紊亂。從輕微的水鈉潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功能衰竭；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，84NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血。NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；85NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)86FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險(xiǎn)的在5個(gè)發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個(gè)是有癥狀的消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長(zhǎng)期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也87不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬88提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時(shí)服用與水同時(shí)服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時(shí)服用89預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物90小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物91小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物92NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。

NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對(duì)腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮。

5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加在許多研究中，20％至51％的長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長(zhǎng)出血時(shí)間。總結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥93環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白

Razetal,1989

糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加

Fuetal,1990

糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性

Masferreretal,1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘94環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)95COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏96第一界國際COX-2研討會(huì)COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對(duì)COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時(shí)，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國際COX-2研討會(huì)無選擇性COX-2抑制劑97環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX98COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對(duì)胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（