血脂治療的新進(jìn)展課件

降脂治療的新進(jìn)展趙水平中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院降脂治療的新進(jìn)展趙水平1膽固醇與冠心病60年流行病學(xué)資料：人群膽固醇水平升高，冠心病發(fā)病率顯著增加。近20年歐美國家冠心病死亡率下降，30-40%作用功勞于膽固醇的控制。共識：膽固醇是冠心病發(fā)生的最重要的致病性危險因素。膽固醇與冠心病60年流行病學(xué)資料：人群膽固醇水平升高，冠心病2ESC報告:瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險因素控制不佳糖尿病+5%肥胖+2%危險因素控制

膽固醇-40%吸煙-9%血壓-7%治療AMI-6%

二級預(yù)防-9%心衰-7%心絞痛-4%高血壓-4%ESC報告:瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險因素3波蘭心腦血管防治同樣取得巨大成功

(0-64歲人群CVD死亡率)心血管拐點(diǎn)心血管拐點(diǎn)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),CVD死亡率下降>40%歸功于膽固醇管理波蘭心腦血管防治同樣取得巨大成功

(0-64歲人群CVD死4致病性危險因素的確立(6項(xiàng)條件)相關(guān)性強(qiáng)：相對危險度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應(yīng)關(guān)系時相順序確切可信的生物學(xué)機(jī)制不同的研究中，結(jié)論一致真正源于人體試驗(yàn)致病性危險因素的確立(6項(xiàng)條件)相關(guān)性強(qiáng)：相對危險度（RR）5現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴(yán)重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H），純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死?，F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)6Lancet2012：5歲男孩AMILancet2012：5歲男孩AMI7經(jīng)典膽固醇理論的新證據(jù)孟德爾隨機(jī)研究血脂異常動脈粥樣硬化疾病經(jīng)典膽固醇理論的新證據(jù)孟德爾隨機(jī)研究血脂動脈粥樣8孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個與降低LDL-C相關(guān)的DNA序列的九個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點(diǎn)：CHD，心血管死亡，MI，冠脈重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當(dāng)于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關(guān)的SNPs）或單序列變化冠心病事件結(jié)局孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷9血脂治療的新進(jìn)展課件10血脂治療的新進(jìn)展課件11早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風(fēng)險研究結(jié)果：所有九個單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少了50-60％的冠心病風(fēng)險。

早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風(fēng)險研究結(jié)果：所有12調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)比較臨床益處(自然與他汀)早期V.晚期*LDL-C降低(降低每單位LDL的差異):p=8.43×10-19

*開始他汀隨機(jī)化治療的平均年齡:63years1.0調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%13降LDL-C的時間點(diǎn)評估的來源調(diào)整為降低每38.7mg/dl(1mmol/L)單位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差異)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的薈萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期降低LDL-C0.44=0.76比較臨床益處38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR啟示：降低LDL-C的幅度和持續(xù)時間都重要！LDL-C每降低1mmol/L，開始于生命早期的持久降低較生命中后期使用他汀所產(chǎn)生的降低能夠帶來3倍的臨床受益，降LDL-C點(diǎn)評估調(diào)整為降低每38.7mg/dl(1mmo14針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀，15年不懈探索

奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位2008JUPITER膽固醇不高且無冠心病者臨床獲益針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛早期研究與安慰劑相15減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少PCI/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率大量臨床證據(jù)表明：

他汀獲益顯著

減少主要冠脈事件大量臨床證據(jù)表明：

他汀獲益顯著16他汀減少冠心病

與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險降低：主要血管事件風(fēng)險降低20%主要冠脈事件風(fēng)險降低23%他汀減少冠心病

與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用17他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達(dá)到LDL-C水平的關(guān)系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC進(jìn)展逆轉(zhuǎn)僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀80mgSATURN4瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥治療后LDL-C(md/L)1008015060他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達(dá)到LDL-C水平的關(guān)系182013AHA/ACC新指南：并非ATPIV是由美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）聯(lián)合發(fā)布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults治療血膽固醇減少成人動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險指南2013AHA/ACC新指南：并非ATPIV是由美國心臟協(xié)19血脂治療的新進(jìn)展課件20破:不推薦將LDL-C和/或非HDL-C作為治療目標(biāo)值21無RCT證據(jù)。對于LDL-C<100mmol/L的ASCVD者，可能會有他汀治療不足。對于膽固醇特別高者，可能會造成過度降脂藥治療。破:不推薦將LDL-C和/或非HDL-C作為治療目標(biāo)值2121LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級預(yù)防一級預(yù)防m(xù)g/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C22取消LDL-C達(dá)標(biāo)值帶來的臨床問題使臨床醫(yī)生誤認(rèn)為，不需要考慮降低LDL-C。無法了解患者服用降脂藥的依從性。不能判斷降脂藥對具體患者的降脂療（他汀降脂療效個體差異大）。完全否定其他降脂藥物的作用。忽略了他汀類降脂療效的局限性（倍增量，LDL-C多降低6%）。取消LDL-C達(dá)標(biāo)值帶來的臨床問題使臨床醫(yī)生誤認(rèn)為，不需要考23立1

強(qiáng)調(diào)膽固醇致ASCVD作用認(rèn)定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風(fēng)險。立1

強(qiáng)調(diào)膽固醇致ASCVD作用認(rèn)定LDL-C在冠心病和AS24立4：充分肯定他汀是通過降LDL-C防治ASCVD

高強(qiáng)度他?。骸?/p>

50%中強(qiáng)度他?。?lt;50%低強(qiáng)度他?。?lt;30%立4：充分肯定他汀是通過降LDL-C防治ASCVD

25他汀類藥物的心血管獲益主要來自于降低LDL-C26DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236-44.主要冠脈事件：非致死性心?；蚬谛牟?dǎo)致的死亡主要冠脈事件下降幅度（%）LDL-C的絕對降幅（%）他汀類藥物的心血管獲益主要來自于降低LDL-C26Delah26CTT對26項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析

更強(qiáng)化降低LDL膽固醇的療效和安全性：對26項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中17萬受試者數(shù)據(jù)的薈萃分析CTT對26項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析更強(qiáng)化降低LDL膽固27他汀VS.對照劑：LDL-C每降低1mmol/L

心血管事件減少21%事件數(shù)(患者%)LDL-C每降低1mmol/L的他汀對照劑相對風(fēng)險(CI)2310(0.9%)3213(1.2%)0.74(0.69-0.78)非致死性MI1242(0.5%)1587(0.6%)冠心病死亡0.80(0.73-0.86)任何主要冠脈事件3380(1.3%)4539(1.7%)0.76(0.73-0.79)816(0.3%)1126(0.4%)0.76(0.69-0.83)CABG601(0.2%)775(0.3%)0.78(0.69-0.89)PTCA1686(0.6%)2165(0.8%)未指明的血運(yùn)重建0.76(0.70-0.83)3103(1.2%)4066(1.6%)任何冠脈血運(yùn)重建0.76(0.73-0.80)987(0.4%)1225(0.5%)0.80(0.73-0.88)缺血性卒中188(0.1%)163(0.1%)出血性卒中1.10(0.86-1.42)555(0.2%)629(0.2%)不明原因的卒中0.88(0.76-1.02)1730(0.7%)2017(0.8%)任何卒中0.85(0.80-0.90)7136(2.8%)8934(3.6%)任何主要血管事件0.79(0.77-0.81)11.21.499%CI或95%CI他汀更好對照劑更好他汀VS.對照劑：LDL-C每降低1mmol/L28立3：他汀的降脂外效益無任何證據(jù)他汀心血管保護(hù)作用的關(guān)鍵在于該藥能夠有效降低膽固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮等），尚無確切臨床證據(jù)。立3：他汀的降脂外效益無任何證據(jù)他汀心血管保護(hù)作用的關(guān)鍵在于29他汀產(chǎn)生臨床效益的機(jī)制他汀降低LDL-C，ASCVD減少與LDL-C降低密切相關(guān)。LDL-C降低到一定程度時，飲食和降膽固醇藥物降低風(fēng)險的效果相似。從LDL-C降低和ASCVD風(fēng)險之間的顯著關(guān)系可以定義最佳LDL-C水平。他汀產(chǎn)生臨床效益的機(jī)制他汀降低LDL-C，ASCVD減少與30TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。其結(jié)果從他汀和非他汀降脂治療的RCTs中摘錄。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。其31膽固醇治療試驗(yàn)合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠脈事件的風(fēng)險減少。（Baigentetal.2005）膽固醇治療試驗(yàn)合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠脈事件的32臨床血脂治療展望LDL-C降低合適劑量的他汀開發(fā)新的藥物聯(lián)合用藥改善HDL功能全面調(diào)脂升高HDL-C降低TG降低apoB降低Lp(a)？臨床血脂治療展望LDL-C降低全面調(diào)脂33抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑制膽固醇合成（他汀類）合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收單一途徑降脂治療必然導(dǎo)致另一途徑膽固醇增加LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53抑制膽固醇吸收LDL-C合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑34肝臟代謝糞膽汁酸和中性固醇類飲食攝入膽固醇

(~300–700mg/day)腸道AdaptedfromChampePC,HarveyRA.Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728-777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138-2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2-E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082-1150.膽汁膽固醇

(~1000mg/day)吸收約50%~700mg/day依折麥布的作用機(jī)制:膽固醇的兩個來源肝外組織合成肝臟合成依折麥布可抑制吸收大約50%膽固醇肝臟代謝糞膽汁酸和飲食攝入腸道AdaptedfromCh35他汀類降脂治療引起膽固醇吸收增加%ChangeAtv

20mgAtv80mg-69%-76%+48%+71%P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05膽固醇合成(7-烯膽甾醇

)膽固醇吸收(菜油甾醇

)7-烯膽甾醇

/菜油甾醇

-79%-86%LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53他汀類降脂治療引起膽固醇吸收增加%ChangeAtv2036腸粘膜細(xì)胞內(nèi)腸腔依折麥布作用位點(diǎn)：

膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：尼曼-匹克C1型類似蛋白ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromGyllingH.IntJClinPract.2004;58:859–866;BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:1587–1604;ShepherdJ.EurHeartJ.Suppl.2001;3(supplE):E2–E5;AltmannSWetal.Science.2004;303:1201–1204;DaviesJPetal.Genomics.2000;65:137–145.NPC1L1CholesteroltransporterLuminal

cholesterolMicellar

cholesterolChylomicronCholesterol

estersACATCholesterolBileacidsDietary

cholesterolBiliary

cholesterol腸粘膜細(xì)胞內(nèi)腸腔依折麥布作用位點(diǎn)：

膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：尼曼-匹37依折麥布:分布在膽固醇吸收的部位分布在腸道刷狀緣并阻止膽固醇攝入腸NPC1L1抑制膽固醇吸收進(jìn)入腸上皮細(xì)胞減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送導(dǎo)致上調(diào)LDL-C受體的產(chǎn)生增快血液中膽固醇的清除AdaptedfromvanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;BrownWVAmJCardiol2001;87(suppl):23B–27B;

SparrowCPetalJLipidRes1999;10:1747–1757.膽固醇的腸道吸收(hamster)依折麥布分布在腸道刷狀緣(rat)依折麥布:分布在膽固醇吸收的部位分布在腸道刷狀緣并阻止膽固38依折麥布降脂效力單用依折麥布10mg/日降低LDL-C水平為18%聯(lián)合依折麥布10mg與他汀治療，可以在他汀降脂基礎(chǔ)上增加15-24%LDL-C降幅.ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494MayoClinProc80(5):587-595依折麥布降脂效力單用依折麥布10mg/日降低LDL-C水平39阿托伐他汀40mg

(n=66)20mg

(n=60)10mg

(n=60)LDL-C自未治療時基線的改變均值%依折麥布+阿托伐他?。函熜?“10+10=80”)BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-2415.BaysHE.ExpertOpinionInvestig.Drugs.2002;11:1587-604P<0.0180mg

(n=62)依折麥布+

阿托伐他汀

10mg

(n=65)隨訪12周阿托伐他汀40mg

(n=66)20mg

(n=60)1401步聯(lián)合3步遞增劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合他汀起始劑量1st2nd3rd他汀起始劑量15–24%加倍+作用于腸道吸收的藥物L(fēng)DL-C減少幅度5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.1步聯(lián)合3步遞增劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合他汀起始劑量1s41依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)氟伐他汀瑞舒伐他?。啥ǎ┓侵Z貝特胺碘酮、地高辛、華法林、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）、安博維、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米達(dá)唑侖、西咪替丁、抗酸藥、口服避孕藥和右美沙芬等臨床前研究表明，依折麥布無誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學(xué)作用Prescriptionbrief依折麥布說明書依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管42

安慰劑 依折麥布10mg 他汀 依折麥布+他汀 n=259 n=262 n=936 n=925總不良事件 64% 68% 65% 64%消化道不良事件 18% 21% 18% 17%肝功能(3x正常值上限)#肝功能異?？偘l(fā)生率 0% 0% 0.4% 1.3%ALT基線正常者異常率 0% 0% 0.3% 0.4%AST 0% 0% 0.3% 0.5%γ-GT 1% 3% 3% 3.6%CK(10xULN) 0% 0% <1% 0%肌痛 5% 5% 4% 4.5%#P

>0.05,

無癥狀繼續(xù)服藥或停藥后可逆Davidson,JACC2002;40:2125;Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15;Melani,EHJ2003;24:717-728;Kerzner,AJC2003;91:418-424依折麥布單用及與他汀類合用

具有良好的安全性 安慰劑 依折麥布10mg 他汀 依折麥布+他汀Da43聯(lián)合用藥的優(yōu)勢降脂療效顯著提高不良反應(yīng)發(fā)生率低治療費(fèi)用(每降低LDL-C10%)明顯減少患者依從性可改善聯(lián)合用藥的優(yōu)勢降脂療效顯著提高44ENHANCE

NEJM2008;358;1431-43

ENHANCENEJM2008;358;145ENHANCE研究設(shè)計363例患者辛伐他汀80mg+安慰劑隨機(jī)024月36912151821隨機(jī)前階段FH:LDL-C≥210mg/dL篩選/貝特類洗脫期安慰劑導(dǎo)入/藥物洗脫期周-6-10to-7357例患者

辛伐他汀80mg+依折麥布10mgIMT評估1180ptsENHANCE研究設(shè)計363例患者隨024月36912146MonthsLDL-cholesterolSimvaEze-Simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010PercentagechangefrombaselineP<0.01-16.5%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43

MonthsLDL-cholesterolSimvaEze-4724個月治療期間的cIMT

縱向反復(fù)測量的分析結(jié)果ENHANCEIMT均數(shù)(mm)辛伐他汀依折麥布-辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月數(shù)P=0.8824個月治療期間的cIMT

縱向反復(fù)測量的分析結(jié)果ENHAN48ENHANCE：

試驗(yàn)失敗的原因?

假說不成立藥物失敗混雜因素干擾受試者選擇失敗觀察指標(biāo)有誤

ENHANCE：

試驗(yàn)失敗的原因?假說不成立49WhatisCarotidIntima–MediaThickness(CIMT)?CommonCarotidInternalCarotidExternalCarotidFlow

Divider10

mmInternal10

mm10

mmBifurcationCommonNormalandDiseased

ArterialHistologySkin

SurfaceWhatisCarotidIntima–MediaT50CarotidIntimamediathickness1=Intima/lumen2=Media/adventiaCarotidIntimamediathickness51技術(shù)上問題動脈粥樣硬化發(fā)生在內(nèi)膜，而非在中膜認(rèn)識上問題影響IMT的因素諸多年齡:903*20yrs中層平滑肌肥厚血流速、血管張力、管腔大小。。cIMT的正常值?年齡是關(guān)鍵0.40455565年齡（年）黑人女性黑人男性白人女性白人男性IMT(mm)頸總動脈IMT分層技術(shù)上問題cIMT的正常值?年齡是關(guān)鍵2對于ENHANCE研究結(jié)果

合理解釋這是一項(xiàng)因設(shè)計失誤所致的失敗研究，而不是失敗的藥物。如同對于高血壓無左心室肥厚者，比較單藥與聯(lián)合用藥對左室壁厚度的影響，不可能得出誰優(yōu)誰劣的結(jié)果。對于ENHANCE研究結(jié)果

合理解釋這是一項(xiàng)因設(shè)計失誤所致的53SHARP：降LDL-C的評價中位隨訪4.9年隨機(jī)分組（9438）隨機(jī)分組（886）依折麥布（4193)辛伐他?。?054)安慰劑（4191）未再次隨機(jī)分組（168）依折麥布/辛伐他?。?650)安慰劑（4620）SHARP：降LDL-C的評價中位隨訪4.9年隨機(jī)分組隨機(jī)分54SHARP：主要結(jié)果關(guān)鍵結(jié)果主要動脈粥樣硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù)）次要結(jié)果

主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何

腦卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù)）主要動脈粥樣硬化事件的各個組份主要腎臟結(jié)果終末期腎臟疾?。ㄍ肝龌蛞浦玻㏒HARP：主要結(jié)果關(guān)鍵結(jié)果55012345隨訪年數(shù)0510152025事件發(fā)生率（%）風(fēng)險比0.83(0.74–0.94)Logrank2P=0.0022安慰劑依折麥布/辛伐他汀SHARP：主要動脈粥樣硬化事件012345隨訪年數(shù)0510152056CTT：對主要動脈粥樣硬化事件的影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的比例減少（98%置信區(qū)間）0%5%10%15%20%25%30%他汀比對照組(21項(xiàng)試驗(yàn))治療組之間的平均LDL膽固醇差異（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030他汀不同劑量比較（5項(xiàng)試驗(yàn)）CTT：對主要動脈粥樣硬化事件的影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的57CTT：對主要動脈粥樣硬化事件的影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的降低比例（98%置信區(qū)間）0%5%10%15%20%25%30%他汀vs對照組(21項(xiàng)試驗(yàn))治療組間的平均LDL-C差異（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030SHARP32mg/dLSHARP風(fēng)險降低17%他汀不同劑量比較（5項(xiàng)試驗(yàn)）CTT：對主要動脈粥樣硬化事件的影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率的58降脂防治冠心病的作用機(jī)制大幅度降低LDL-C：血液中LDL進(jìn)入動脈斑塊減少；斑塊膽固醇流出恒定。斑塊脂質(zhì)減少：斑塊消退變小，冠脈管腔增大，心肌缺血改善。斑塊中脂質(zhì)減少，斑塊穩(wěn)定，急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險降低降脂防治冠心病的作用機(jī)制大幅度降低LDL-C：59小結(jié)膽固醇(主要是LDL-C)是ASCVD發(fā)生的關(guān)鍵性因素。降低膽固醇是防治ASCVD最有效措施。調(diào)脂重要靶點(diǎn)：抑制膽固醇合成減少膽固醇吸收衣折麥布有效抑制膽固醇吸收，能有效地降低膽固醇，特別是與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用。小結(jié)膽固醇(主要是LDL-C)是ASCVD發(fā)生的關(guān)鍵性因60謝謝大家!謝謝大家!61降脂治療的新進(jìn)展趙水平中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院降脂治療的新進(jìn)展趙水平62膽固醇與冠心病60年流行病學(xué)資料：人群膽固醇水平升高，冠心病發(fā)病率顯著增加。近20年歐美國家冠心病死亡率下降，30-40%作用功勞于膽固醇的控制。共識：膽固醇是冠心病發(fā)生的最重要的致病性危險因素。膽固醇與冠心病60年流行病學(xué)資料：人群膽固醇水平升高，冠心病63ESC報告:瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險因素控制不佳糖尿病+5%肥胖+2%危險因素控制

膽固醇-40%吸煙-9%血壓-7%治療AMI-6%

二級預(yù)防-9%心衰-7%心絞痛-4%高血壓-4%ESC報告:瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險因素64波蘭心腦血管防治同樣取得巨大成功

(0-64歲人群CVD死亡率)心血管拐點(diǎn)心血管拐點(diǎn)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),CVD死亡率下降>40%歸功于膽固醇管理波蘭心腦血管防治同樣取得巨大成功

(0-64歲人群CVD死65致病性危險因素的確立(6項(xiàng)條件)相關(guān)性強(qiáng)：相對危險度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應(yīng)關(guān)系時相順序確切可信的生物學(xué)機(jī)制不同的研究中，結(jié)論一致真正源于人體試驗(yàn)致病性危險因素的確立(6項(xiàng)條件)相關(guān)性強(qiáng)：相對危險度（RR）66現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴(yán)重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H），純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死?，F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)67Lancet2012：5歲男孩AMILancet2012：5歲男孩AMI68經(jīng)典膽固醇理論的新證據(jù)孟德爾隨機(jī)研究血脂異常動脈粥樣硬化疾病經(jīng)典膽固醇理論的新證據(jù)孟德爾隨機(jī)研究血脂動脈粥樣69孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)現(xiàn)9個與降低LDL-C相關(guān)的DNA序列的九個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點(diǎn)：CHD，心血管死亡，MI，冠脈重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當(dāng)于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關(guān)的SNPs）或單序列變化冠心病事件結(jié)局孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷70血脂治療的新進(jìn)展課件71血脂治療的新進(jìn)展課件72早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風(fēng)險研究結(jié)果：所有九個單核苷酸多態(tài)性較為一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就減少了50-60％的冠心病風(fēng)險。

早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風(fēng)險研究結(jié)果：所有73調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)比較臨床益處(自然與他汀)早期V.晚期*LDL-C降低(降低每單位LDL的差異):p=8.43×10-19

*開始他汀隨機(jī)化治療的平均年齡:63years1.0調(diào)整為降低每單位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%74降LDL-C的時間點(diǎn)評估的來源調(diào)整為降低每38.7mg/dl(1mmol/L)單位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差異)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的薈萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期降低LDL-C0.44=0.76比較臨床益處38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR啟示：降低LDL-C的幅度和持續(xù)時間都重要！LDL-C每降低1mmol/L，開始于生命早期的持久降低較生命中后期使用他汀所產(chǎn)生的降低能夠帶來3倍的臨床受益，降LDL-C點(diǎn)評估調(diào)整為降低每38.7mg/dl(1mmo75針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀，15年不懈探索

奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位2008JUPITER膽固醇不高且無冠心病者臨床獲益針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛早期研究與安慰劑相76減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少PCI/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率大量臨床證據(jù)表明：

他汀獲益顯著

減少主要冠脈事件大量臨床證據(jù)表明：

他汀獲益顯著77他汀減少冠心病

與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險降低：主要血管事件風(fēng)險降低20%主要冠脈事件風(fēng)險降低23%他汀減少冠心病

與LDL-C降低密切相關(guān)在病防治中的重要作用78他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達(dá)到LDL-C水平的關(guān)系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC進(jìn)展逆轉(zhuǎn)僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀80mgSATURN4瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥治療后LDL-C(md/L)1008015060他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達(dá)到LDL-C水平的關(guān)系792013AHA/ACC新指南：并非ATPIV是由美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）聯(lián)合發(fā)布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults治療血膽固醇減少成人動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險指南2013AHA/ACC新指南：并非ATPIV是由美國心臟協(xié)80血脂治療的新進(jìn)展課件81破:不推薦將LDL-C和/或非HDL-C作為治療目標(biāo)值82無RCT證據(jù)。對于LDL-C<100mmol/L的ASCVD者，可能會有他汀治療不足。對于膽固醇特別高者，可能會造成過度降脂藥治療。破:不推薦將LDL-C和/或非HDL-C作為治療目標(biāo)值2182LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級預(yù)防一級預(yù)防m(xù)g/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435LDL-C和CHD事件的線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C83取消LDL-C達(dá)標(biāo)值帶來的臨床問題使臨床醫(yī)生誤認(rèn)為，不需要考慮降低LDL-C。無法了解患者服用降脂藥的依從性。不能判斷降脂藥對具體患者的降脂療（他汀降脂療效個體差異大）。完全否定其他降脂藥物的作用。忽略了他汀類降脂療效的局限性（倍增量，LDL-C多降低6%）。取消LDL-C達(dá)標(biāo)值帶來的臨床問題使臨床醫(yī)生誤認(rèn)為，不需要考84立1

強(qiáng)調(diào)膽固醇致ASCVD作用認(rèn)定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風(fēng)險。立1

強(qiáng)調(diào)膽固醇致ASCVD作用認(rèn)定LDL-C在冠心病和AS85立4：充分肯定他汀是通過降LDL-C防治ASCVD

高強(qiáng)度他?。骸?/p>

50%中強(qiáng)度他?。?lt;50%低強(qiáng)度他?。?lt;30%立4：充分肯定他汀是通過降LDL-C防治ASCVD

86他汀類藥物的心血管獲益主要來自于降低LDL-C87DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236-44.主要冠脈事件：非致死性心?；蚬谛牟?dǎo)致的死亡主要冠脈事件下降幅度（%）LDL-C的絕對降幅（%）他汀類藥物的心血管獲益主要來自于降低LDL-C26Delah87CTT對26項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析

更強(qiáng)化降低LDL膽固醇的療效和安全性：對26項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中17萬受試者數(shù)據(jù)的薈萃分析CTT對26項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析更強(qiáng)化降低LDL膽固88他汀VS.對照劑：LDL-C每降低1mmol/L

心血管事件減少21%事件數(shù)(患者%)LDL-C每降低1mmol/L的他汀對照劑相對風(fēng)險(CI)2310(0.9%)3213(1.2%)0.74(0.69-0.78)非致死性MI1242(0.5%)1587(0.6%)冠心病死亡0.80(0.73-0.86)任何主要冠脈事件3380(1.3%)4539(1.7%)0.76(0.73-0.79)816(0.3%)1126(0.4%)0.76(0.69-0.83)CABG601(0.2%)775(0.3%)0.78(0.69-0.89)PTCA1686(0.6%)2165(0.8%)未指明的血運(yùn)重建0.76(0.70-0.83)3103(1.2%)4066(1.6%)任何冠脈血運(yùn)重建0.76(0.73-0.80)987(0.4%)1225(0.5%)0.80(0.73-0.88)缺血性卒中188(0.1%)163(0.1%)出血性卒中1.10(0.86-1.42)555(0.2%)629(0.2%)不明原因的卒中0.88(0.76-1.02)1730(0.7%)2017(0.8%)任何卒中0.85(0.80-0.90)7136(2.8%)8934(3.6%)任何主要血管事件0.79(0.77-0.81)11.21.499%CI或95%CI他汀更好對照劑更好他汀VS.對照劑：LDL-C每降低1mmol/L89立3：他汀的降脂外效益無任何證據(jù)他汀心血管保護(hù)作用的關(guān)鍵在于該藥能夠有效降低膽固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮等），尚無確切臨床證據(jù)。立3：他汀的降脂外效益無任何證據(jù)他汀心血管保護(hù)作用的關(guān)鍵在于90他汀產(chǎn)生臨床效益的機(jī)制他汀降低LDL-C，ASCVD減少與LDL-C降低密切相關(guān)。LDL-C降低到一定程度時，飲食和降膽固醇藥物降低風(fēng)險的效果相似。從LDL-C降低和ASCVD風(fēng)險之間的顯著關(guān)系可以定義最佳LDL-C水平。他汀產(chǎn)生臨床效益的機(jī)制他汀降低LDL-C，ASCVD減少與91TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。其結(jié)果從他汀和非他汀降脂治療的RCTs中摘錄。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)TC水平下降的百分比和CHD發(fā)生率減少的百分比之間的比較。其92膽固醇治療試驗(yàn)合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠脈事件的風(fēng)險減少。（Baigentetal.2005）膽固醇治療試驗(yàn)合作的結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠脈事件的93臨床血脂治療展望LDL-C降低合適劑量的他汀開發(fā)新的藥物聯(lián)合用藥改善HDL功能全面調(diào)脂升高HDL-C降低TG降低apoB降低Lp(a)？臨床血脂治療展望LDL-C降低全面調(diào)脂94抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑制膽固醇合成（他汀類）合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收單一途徑降脂治療必然導(dǎo)致另一途徑膽固醇增加LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53抑制膽固醇吸收LDL-C合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑95肝臟代謝糞膽汁酸和中性固醇類飲食攝入膽固醇

(~300–700mg/day)腸道AdaptedfromChampePC,HarveyRA.Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728-777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138-2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2-E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082-1150.膽汁膽固醇

(~1000mg/day)吸收約50%~700mg/day依折麥布的作用機(jī)制:膽固醇的兩個來源肝外組織合成肝臟合成依折麥布可抑制吸收大約50%膽固醇肝臟代謝糞膽汁酸和飲食攝入腸道AdaptedfromCh96他汀類降脂治療引起膽固醇吸收增加%ChangeAtv

20mgAtv80mg-69%-76%+48%+71%P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05膽固醇合成(7-烯膽甾醇

)膽固醇吸收(菜油甾醇

)7-烯膽甾醇

/菜油甾醇

-79%-86%LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53他汀類降脂治療引起膽固醇吸收增加%ChangeAtv2097腸粘膜細(xì)胞內(nèi)腸腔依折麥布作用位點(diǎn)：

膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：尼曼-匹克C1型類似蛋白ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromGyllingH.IntJClinPract.2004;58:859–866;BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:1587–1604;ShepherdJ.EurHeartJ.Suppl.2001;3(supplE):E2–E5;AltmannSWetal.Science.2004;303:1201–1204;DaviesJPetal.Genomics.2000;65:137–145.NPC1L1CholesteroltransporterLuminal

cholesterolMicellar

cholesterolChylomicronCholesterol

estersACATCholesterolBileacidsDietary

cholesterolBiliary

cholesterol腸粘膜細(xì)胞內(nèi)腸腔依折麥布作用位點(diǎn)：

膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：尼曼-匹98依折麥布:分布在膽固醇吸收的部位分布在腸道刷狀緣并阻止膽固醇攝入腸NPC1L1抑制膽固醇吸收進(jìn)入腸上皮細(xì)胞減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送導(dǎo)致上調(diào)LDL-C受體的產(chǎn)生增快血液中膽固醇的清除AdaptedfromvanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;BrownWVAmJCardiol2001;87(suppl):23B–27B;

SparrowCPetalJLipidRes1999;10:1747–1757.膽固醇的腸道吸收(hamster)依折麥布分布在腸道刷狀緣(rat)依折麥布:分布在膽固醇吸收的部位分布在腸道刷狀緣并阻止膽固99依折麥布降脂效力單用依折麥布10mg/日降低LDL-C水平為18%聯(lián)合依折麥布10mg與他汀治療，可以在他汀降脂基礎(chǔ)上增加15-24%LDL-C降幅.ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494MayoClinProc80(5):587-595依折麥布降脂效力單用依折麥布10mg/日降低LDL-C水平100阿托伐他汀40mg

(n=66)20mg

(n=60)10mg

(n=60)LDL-C自未治療時基線的改變均值%依折麥布+阿托伐他?。函熜?“10+10=80”)BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-2415.BaysHE.ExpertOpinionInvestig.Drugs.2002;11:1587-604P<0.0180mg

(n=62)依折麥布+

阿托伐他汀

10mg

(n=65)隨訪12周阿托伐他汀40mg

(n=66)20mg

(n=60)11011步聯(lián)合3步遞增劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合他汀起始劑量1st2nd3rd他汀起始劑量15–24%加倍+作用于腸道吸收的藥物L(fēng)DL-C減少幅度5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.1步聯(lián)合3步遞增劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合他汀起始劑量1s102依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)氟伐他汀瑞舒伐他?。啥ǎ┓侵Z貝特胺碘酮、地高辛、華法林、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）、安博維、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米達(dá)唑侖、西咪替丁、抗酸藥、口服避孕藥和右美沙芬等臨床前研究表明，依折麥布無誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學(xué)作用Prescriptionbrief依折麥布說明書依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管103

安慰劑 依折麥布10mg 他汀 依折麥布+他汀 n=259 n=262 n=936 n=925總不良事件 64% 68% 65% 64%消化道不良事件 18% 21% 18% 17%肝功能(3x正常值上限)#肝功能異?？偘l(fā)生率 0% 0% 0.4% 1.3%ALT基線正常者異常率 0% 0% 0.3% 0.4%AST 0% 0% 0.3% 0.5%γ-GT 1% 3% 3% 3.6%CK(10xULN) 0% 0% <1% 0%肌痛 5% 5% 4% 4.5%#P

>0.05,

無癥狀繼續(xù)服藥或停藥后可逆Davidson,JACC2002;40:2125;Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15;Melani,EHJ2003;24:717-728;Kerzner,AJC2003;91:418-424依折麥布單用及與他汀類合用

具有良好的安全性 安慰劑 依折麥布10mg 他汀 依折麥布+他汀Da104聯(lián)合用藥的優(yōu)勢降脂療效顯著提高不良反應(yīng)發(fā)生率低治療費(fèi)用(每降低LDL-C10%)明顯減少患者依從性可改善聯(lián)合用藥的優(yōu)勢降脂療效顯著提高105ENHANCE

NEJM2008;358;1431-43

ENHANCENEJM2008;358;1106