藥事管理學(xué)課件之七-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

藥事管理學(xué)課件之七--藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理第一頁，共108頁。生產(chǎn)——生產(chǎn)要素的投入及其有機(jī)組合形成的產(chǎn)出。包括：

有形產(chǎn)品無形產(chǎn)品咨詢服務(wù)第二頁，共108頁。藥品生產(chǎn)——指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程。藥品生產(chǎn)原料藥生產(chǎn)階段原料藥制成制劑生產(chǎn)階段第三頁，共108頁。第四頁，共108頁。第五頁，共108頁。土法制藥第六頁，共108頁。鐵研船第七頁，共108頁。藥品生產(chǎn)企業(yè)——應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，自主地進(jìn)行藥品的生產(chǎn)和經(jīng)營活動，實行獨(dú)立核算、自負(fù)盈虧，具有法人地位的經(jīng)濟(jì)實體，包括藥品生產(chǎn)的專營和兼營企業(yè)。第八頁，共108頁。無錫華瑞制藥企業(yè)生產(chǎn)基地第九頁，共108頁。質(zhì)量——是反映實體滿足明確或隱含需要能力的特性總和。安全性有效性穩(wěn)定性均一性經(jīng)濟(jì)性藥品質(zhì)量特性第十頁，共108頁。藥品質(zhì)量管理——是政府、藥品監(jiān)督管理部門，根據(jù)法律授予的職權(quán)，根據(jù)法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)、法律、行政法規(guī)、制度和政策，對本國研制、生產(chǎn)、銷售、使用的藥品質(zhì)量，以及對影響藥品質(zhì)量的工作質(zhì)量、保證體系的質(zhì)量所進(jìn)行的監(jiān)督管理。第十一頁，共108頁。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特點(diǎn)質(zhì)量第一、預(yù)防為主。企業(yè)內(nèi)部實行全面質(zhì)量管理執(zhí)行強(qiáng)制性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

實行規(guī)范化的生產(chǎn)外部推動、監(jiān)督和檢查相結(jié)合機(jī)制藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的第十二頁，共108頁。真實的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1%18.20%33.15%5%64.25%87.29%15%96.18%99.83%30%99.96%≈100.00%藥品的檢驗的不可靠性實例：試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄裕?）試驗批量：60000支無菌注射劑試驗方法：USP無菌測試方法第十三頁，共108頁?！吨袊幍洹?010版的檢驗狀況

每批隨機(jī)抽取10支，其中5支置于30～35℃條件，另5支置于20～25℃培養(yǎng)14天，均應(yīng)無菌生長。即使是按照《USP》標(biāo)準(zhǔn)在存在1%的不合格藥品的情況下，按照規(guī)定的檢驗方法無法檢出不合格產(chǎn)品的概率超過80%.第十四頁，共108頁。概率游戲在一個暗箱中有60000個小球，其中99%是藍(lán)色球，1%是紅色球，混合均勻。如果每次從暗箱中隨機(jī)取出一個球，并不再放回，

試問：

1、連續(xù)10次均取不到紅色球的概率是多少？

2、連續(xù)20次均取不到紅色球的概率是多少？第十五頁，共108頁。抽球的次數(shù)藍(lán)色球數(shù)紅色球數(shù)連續(xù)抽不到紅球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.970298510459397599970.960595040559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.8429238901859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.817880770第十六頁，共108頁。權(quán)威人士的評論

GMP是金標(biāo)準(zhǔn)，如果生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在重大差錯的話，就沒有必要進(jìn)行檢驗了。

——國家藥典委員會副秘書長王平藥品質(zhì)量是設(shè)計、生產(chǎn)出來的，通過檢驗來驗證和確認(rèn)，生產(chǎn)和質(zhì)檢是產(chǎn)品質(zhì)量管理中不可分割的兩個方面。

——中國食品藥品檢定研究院院長李云龍第十七頁，共108頁。第十八頁，共108頁。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GoodManufacturingPracticeforDrugs

藥品生產(chǎn)過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。第十九頁，共108頁。第二十頁，共108頁。

國際GMP制度的發(fā)展概況1938年，美國聯(lián)邦法中出現(xiàn)GMP的萌芽。

1945年，美國FDA內(nèi)部實施類似GMP的指導(dǎo)性文件。

1962年，美國在重新修訂的食品藥品及化妝品法中，推薦實施GMP。

1963年，美國FDA發(fā)布實施GMP法令，進(jìn)入法制化。

1969年，第22屆世界衛(wèi)生大會討論通過了WHO的

GMP條文，進(jìn)入國際化時代。

1977年，世界衛(wèi)生大會通過GMP，建議成員國實施。第二十一頁，共108頁。

我國的GMP的發(fā)展概況1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《GMP》(試行)。

1984年，《藥品管理法》從法律上規(guī)定要實施《GMP》。1988年，衛(wèi)生部頒布了我國法定的《GMP》。1992年，衛(wèi)生部頒布了《GMP》修訂版。

1998年，國家藥品監(jiān)督管理局再次頒布《GMP》修訂版，并實行了強(qiáng)制的GMP認(rèn)證政策。

2010年，國家藥品監(jiān)督管理局新修訂頒布了《GMP》，基本與國際接軌并要求生產(chǎn)企業(yè)重新認(rèn)證。第二十二頁，共108頁。第一章總則第二章機(jī)構(gòu)與人員第三章廠房與設(shè)施第四章設(shè)備第五章物料第六章衛(wèi)生第七章驗證GMP的主要內(nèi)容第八章文件第九章生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理第十一章產(chǎn)品銷售與收回第十二章投訴與不良反應(yīng)報告第十三章自檢第十四章附則共十四章八十八條第二十三頁，共108頁。新版GMP內(nèi)容三百一十三條五個附錄第二十四頁，共108頁。第二十五頁，共108頁。12345強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性強(qiáng)調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是誠實守信強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系重點(diǎn)細(xì)化了軟件要求，彌補(bǔ)了98版GMP的不足強(qiáng)化文件管理并增大了違規(guī)難度新版GMP主要特點(diǎn)第二十六頁，共108頁。678910繼承了98版GMP，吸納當(dāng)前監(jiān)管經(jīng)驗突出了GMP把握的基本原則，注重科學(xué)評估復(fù)雜多變的情況吸納了國際GMP先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，同時兼顧國情引入或明確了一些概念增加了術(shù)語一章，去掉了附則一章新版GMP主要特點(diǎn)第二十七頁，共108頁。GMP的指導(dǎo)思想——有效預(yù)防影響藥品質(zhì)量的因素，保證藥品不混雜、

無污染、均勻一致，再經(jīng)取樣檢驗合格。第二十八頁，共108頁。影響藥品質(zhì)量的因素人機(jī)料法環(huán)驗證第二十九頁，共108頁。人員實施GMP的關(guān)鍵。

—數(shù)量要求

—素質(zhì)要求—培訓(xùn)考核第三十頁，共108頁。建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)第三十一頁，共108頁。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷學(xué)位。中級以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。

具有三年以上生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗且一年以上的生產(chǎn)管理經(jīng)驗。接受過生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)系統(tǒng)培訓(xùn)。第三十二頁，共108頁。質(zhì)量受權(quán)人藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷學(xué)位。中級以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。五年以上的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗。藥品生產(chǎn)過程控制及質(zhì)量檢驗經(jīng)歷。理論專業(yè)知識過硬接受過產(chǎn)品放行有關(guān)的系統(tǒng)培訓(xùn)。第三十三頁，共108頁。第三十四頁，共108頁。機(jī)器設(shè)備、儀器儀表及工器具等實施GMP的基礎(chǔ)。

—凡與藥品直接接觸的設(shè)備表面均應(yīng)光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附所生產(chǎn)藥品。

—與設(shè)備連接的管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向；管道設(shè)計與安裝要避免死角、盲管。

—用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度均應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯合格標(biāo)志，并定期校驗。第三十五頁，共108頁。乳劑生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備第三十六頁，共108頁。第三十七頁，共108頁。第三十八頁，共108頁。第三十九頁，共108頁。第四十頁，共108頁。第四十一頁，共108頁。設(shè)備的使用、維修與保養(yǎng)設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求。設(shè)備應(yīng)方便清洗、消毒或滅菌。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。維修—紅字完好—綠字運(yùn)行—綠字封存—紅字第四十二頁，共108頁。第四十三頁，共108頁。第四十四頁，共108頁。第四十五頁，共108頁。物料原材料輔料中間體半成品成品包裝材料第四十六頁，共108頁。物料管理預(yù)防污染、混淆和差錯。確保儲存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量。防止不合格物料投入使用或成品出廠。控制物料及成品的可追溯性、數(shù)量、狀態(tài)、效期。第四十七頁，共108頁。購進(jìn)藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)。按規(guī)定辦理入庫。第四十八頁，共108頁。儲存待驗、合格、不合格物料要分區(qū)存放。不合格物料要專區(qū)存放并有明顯標(biāo)志。濕度、溫度應(yīng)符合物料規(guī)定儲存條件固、液體原料分開儲存，揮發(fā)性物料應(yīng)密封儲存。按規(guī)定使用期限儲存，無規(guī)定期限者儲存不超過三年。第四十九頁，共108頁。物料狀態(tài)與控制待驗——黃色，標(biāo)識處于擱置、等待狀態(tài)。合格——綠色，標(biāo)識被允許使用或被批準(zhǔn)放行。不合格——紅色，標(biāo)識不能使用或不準(zhǔn)放行。第五十頁，共108頁。物料領(lǐng)用和發(fā)放依據(jù)生產(chǎn)、包裝指令領(lǐng)取。發(fā)放領(lǐng)用復(fù)核，防止差錯。及時登記卡、賬，要可追溯。物料拆零環(huán)境與生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng)，防止污染。先進(jìn)先出，近期先出。第五十一頁，共108頁。第五十二頁，共108頁。質(zhì)量檢驗產(chǎn)成品出廠必須按標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格。不合格不得出廠。問題產(chǎn)品必須召回。第五十三頁，共108頁。第五十四頁，共108頁。第五十五頁，共108頁。標(biāo)簽和說明書的管理入庫核對——必須與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致。保管和領(lǐng)用

——由專人保管、領(lǐng)用。1）專柜、專庫存放，憑指令發(fā)放，按所需領(lǐng)取。2）計數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人要核對、簽名，使用前后核對數(shù)量。3）標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。第五十六頁，共108頁。第五十七頁，共108頁。天士力滴丸包裝流水線第五十八頁，共108頁。第五十九頁，共108頁。法文件——指一切涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的書面標(biāo)準(zhǔn)和實施中的記錄結(jié)果。第六十頁，共108頁。文件的意義使我們的工作有章可循、照章辦事、有案可查。使我們的管理和操作標(biāo)準(zhǔn)化、程序化。使企業(yè)管理由人制過渡到法制，由經(jīng)驗管理轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)化管理。第六十一頁，共108頁。5W1HWho：誰做When：什么時間做Where：在什么地點(diǎn)做What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。第六十二頁，共108頁。文件的類型規(guī)章制度技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)——生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程原始記錄——批生產(chǎn)記錄第六十三頁，共108頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程——是產(chǎn)品設(shè)計、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化匯總。包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。第六十四頁，共108頁。崗位操作法——是對各具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術(shù)、質(zhì)量管理等方面的進(jìn)一步詳細(xì)要求。包括：生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn)，重點(diǎn)操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動保護(hù)，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。第六十五頁，共108頁。批生產(chǎn)記錄——一個批次的成品的所有生產(chǎn)記錄。

批號：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量并在同一連續(xù)周期中生產(chǎn)出來一定數(shù)量的藥品為一批。如：01091201或2012030808第六十六頁，共108頁。文件管理——指文件的設(shè)計、起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、及撤銷、印制、分發(fā)、培訓(xùn)、執(zhí)行、歸檔、保存和銷毀的一系列過程的管理活動。第六十七頁，共108頁。第六十八頁，共108頁。環(huán)指藥品生產(chǎn)所處的整個環(huán)境。

—環(huán)境衛(wèi)生

—人員衛(wèi)生

—工藝衛(wèi)生第六十九頁，共108頁。環(huán)境衛(wèi)生——藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)地面、路面及運(yùn)輸?shù)葢?yīng)不對藥品產(chǎn)生污染?！a(chǎn)行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理并且不得相互妨礙。第七十頁，共108頁。第七十一頁，共108頁?；疽笠黄剑汗し克闹芷秸?。二凈：玻璃、門窗凈，地面通道凈。三見：軸見光、溝見底、設(shè)備見本色。四無：無油垢、無積水、無雜物、無垃圾。第七十二頁，共108頁。第七十三頁，共108頁。第七十四頁，共108頁。第七十五頁，共108頁。人員衛(wèi)生保持個人良好的衛(wèi)生習(xí)慣保持工裝整潔并符合生產(chǎn)要定期檢查身體健康狀況第七十六頁，共108頁。第七十七頁，共108頁。每個手套(5只手指)胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處

前臂無菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測第七十八頁，共108頁。第七十九頁，共108頁。第八十頁，共108頁。隔離操作第八十一頁，共108頁。工藝衛(wèi)生清場

——生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品并及時處理生產(chǎn)中的廢棄物。清潔

——按規(guī)定對廠房、設(shè)備、容器等清洗清潔。潔凈——潔凈區(qū)域的劃分與管理。第八十二頁，共108頁。塵埃粒子在線監(jiān)測第八十三頁，共108頁。地面取樣墻面取樣無菌分裝設(shè)備門進(jìn)出門把手儀器、設(shè)備操作鍵傳遞窗門把手潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)檢測第八十四頁，共108頁。浮游菌監(jiān)測器第八十五頁，共108頁。第八十六頁，共108頁。潔凈室區(qū)空氣潔凈度的四個級別100級10,000級100,000級300,000級第八十七頁，共108頁。潔凈級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μm100級352020352020

10000級3520293520002900100000級3520002900352000029000300000級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定表

第八十八頁，共108頁。潔凈級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套100級111110000級10555100000級1005025－300000級20010050－潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)表第八十九頁，共108頁。第九十頁，共108頁。第九十一頁，共108頁。第九十二頁，共108頁。第九十三頁，共108頁。潔凈室或區(qū)的環(huán)境要求:

照明：300LX溫度：18–26℃濕度：45%–65%不同潔凈級別相鄰之間的靜壓差應(yīng)大于5帕潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕第九十四頁，共108頁。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級