晚期NSCLC靶向治療進展

有的放矢、個體治療、全程管理晚期NSCLC靶向治療進展站在

不同

的角度看待疾病晚期NSCLC靶向治療進展有的放矢的靶向治療耐藥后治療全程管理站在

不同

的角度看待疾病晚期NSCLC靶向治療進展有的放矢的靶向治療耐藥后治療全程管理NSCLC的個體化治療時代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驅動基因為靶點**以腺癌中的突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學驅動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.生存數(shù)據(jù)比較：有驅動基因無靶向治療vs無驅動基因vs有驅動基因接受靶向治療2014NCCN指南分子靶點更新對腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對這些靶點的靶向藥物明智選擇全程管理：篩選個體化的患者EGFR-TKIEGFR基因突變未知：一線治療嘗試TKI的風險二線治療：仍然需要基因檢測不同突變類型：是否需要區(qū)別對待1IPASS:研究設計吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV期病灶終點主要終點：PFS (非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物

EGFR突變

EGFR基因拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期吉非替尼進展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療ITT人群含共變量的Cox分析通過亞組進行治療的交互檢驗,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001EGFR突變陽性吉非替尼

(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0無進展生存率無進展生存患者：月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存率吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇

(n=85)

月Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS：EGFR突變和PFS一線TKI較化療顯著改善EGFR突變患者PFS，OS無差異研究患者人群TKI病例數(shù)PFS(月)OS(月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變人群中進行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亞裔E21711.15.70.43(0.29-0.24)---EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亞裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)------Lux-lung6亞裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)------EGFR突變未知患者一線治療TKI“嘗試”風險？如果該患者為EGFR野生型患者IPASS研究：

EGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI的有效率只有1.1%GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反應率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%如果該患者為EGFR野生型患者IPASS研究：

EGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI的死亡風險增加18%，進展風險增加185%01216203636520.00.80.20.40.61.0生存概率482832404448時間(月)HR1.18p=0.309PFS:EGFR野生型04812162024時間(月)吉非替尼

(n=91)

卡鉑/紫杉醇(n=85)HR=2.8595%CI;2.05,3.98

p<0.00010.00.80.20.40.61.0無進展生存概率OS:EGFR野生型吉非替尼

(n=91)

卡鉑/紫杉醇(n=85)如果該患者為EGFR野生型患者First-SIGNAL研究：EGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI的死亡風險增加20%，進展風險增加50%無進展生存概率生存概率0.00.20.40.60.81.0051015200.40.60.00.20.81.001020304050HR=1.517(0.880,2.615)P=0.071HR=1.199P=0.632時間(月)時間(月)健擇/順鉑

(n=27)吉非替尼

(n=27)2.16.4健擇/順鉑

(n=27)吉非替尼

(n=27)PFS:EGFR野生型OS:EGFR野生型EGFR突變未知患者一線治療：TKIvs.化療TORCH研究試驗組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1健擇1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標準組順鉑+健擇順鉑80mg/m2D1健擇1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細胞學或組織學確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素

組織學

吸煙狀態(tài)

性別

國家

年齡

種族既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含健擇方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結轉移或胸腔積液GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.EGFR突變未知患者一線治療：TKIvs.化療一線使用EGFR-TKI的死亡風險顯著增加24%GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.若將EGFR-TKI用于EGFR突變未知患者一線，

則錯失了化療的最佳時機化療用于一線的療效顯著優(yōu)于二線的療效(25.6%vs.10.5%)標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380健擇+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇+順鉑一線ORR25.6%8.7%二線ORR4.7%10.5%EGFR突變未知患者二線治療TKI基因檢測日本DELTA：PFS(EGFR野生型)-

化療顯著優(yōu)于EGFR-TKI厄洛替尼(n=109)：中位1.3個月多西他賽(n=90)：中位2.9個月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010對年齡、PS和組織學進行調整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114時間(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0意大利TAILOREGFR野生型患者使用EGFR-TKI

的生存獲益顯著差于化療OSPFS研究者評估獨立監(jiān)督委員會評估0102030400204060801000515202502040608010010力比泰(n=76)：中位4.8個月吉非替尼(n=81)：中位1.6個月HR=0.5495CI:0.40-0.75P<0.001力比泰(n=76)：中位5.6個月吉非替尼(n=81)：中位1.7個月HR=0.5395CI:0.38-0.75P<0.001時間(月)時間(月)PFS(%)PFS(%)CTONG0806主要終點：

力比泰組PFS顯著優(yōu)于吉非替尼組研究治療方案PFS(月)PFSHR(95%CI)OS(月)OSHR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.75.61.88(1.33-2.63)9.612.41.38(0.96-2.04)DELTA厄洛替尼多西他賽1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.11.13(0.79-1.61)TAILOR厄洛替尼多西他賽2.42.91.41(1.05-1.89)5.48.21.37(1.00-1.89)INTEREST吉非替尼多西他賽1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)ZhouQ,etal.WCLC2013,AbstractO15.07;Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.;MoscettiL,etal.LancetOncol.2013;14(10):981-8.

KimES.etal.Lancet2008;372(9652):1809-18.;CiuleanuT,etal.2011WCLCAbstractO10.03.

EGFR野生型患者使用EGFR-TKI的風險EGFR突變類型不同19外顯子21外顯子比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的兩項大型開放III期臨床研究

LUX-Lung3&LUX-Lung6研究設計IIIB/IV期肺腺癌腫瘤組織EGFR突變既往未針對晚期/轉移性疾病的化療或EGFR抑制劑ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：順鉑+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+健擇，最多6周期主要終點：PFS(獨立評估)次要終點：ORR,DCR,OS,患者自述結果,安全性分層因素：EGFR突變類型(Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔)R合并OS：突變亞型分析Del19AfatinibN=236ChemoN=119中位時間，月31.720.7HR（95%CI）P值0.59（0.45-0.77）P=0.0001L858RAfatinibN=183ChemoN=93中位時間，月22.126.9HR（95%CI）P值1.25（0.92-1.71）P=0.1600總生存率（%）總生存率（%）時間(月)時間(月)晚期NSCLC治療之明智選擇關于EGFR-TKI用于晚期NSCLC治療對腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對這些靶點的靶向藥物EGFR突變患者已從一線化療獲益者(DCR)，不推薦馬上改用TKI二線治療是否需要檢測二線及以上的晚期NSCLC患者使用TKI藥物前，必須檢測EGFR突變不同類型突變是否需要區(qū)別對待有待進一步研究全程管理：篩選個體化的患者ALK及其它2EML4/ALK患者表型：從未吸煙/少量吸煙對克唑替尼高度敏感出現(xiàn)耐藥PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting肺腺癌其他突變的進一步研究ROS（PASCO2012#7508）—與Alk類似—克唑替尼有效—N=14，RR=54%。中位緩解時間：13周RET（PSCO2012#7510）—在體外對vandtetanib有效？

其他抗vegfr-tkisBRAF(PASCO2013)—對dabrafenib有效

PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting鱗癌評估178對腫瘤標本基因復雜性—接近100%P53異常普遍存在PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeetingS1400：MASTERLUNG-1：肺磷癌二線治療

腫瘤標志物譜（NGS/CLIA）PIK3CA突變PI3KICT*

終點（中期PFS）OSCCND1擴增或者CNKN2缺失+RBWTCDK4/6i

CT*FGFR擴增、突變及融合FGFRi+化療

MET基因表達HGFi+EE*TT=靶向治療，CT=化療（多西他賽或吉西他濱），E=厄洛替尼終點（中期PFS）OS終點（中期PFS）OS終點（中期PFS）OSCT*

腫瘤標志物未匹配CT*PD-L1iPI：V.Papadimitrakopolou(SWOG)滾動開展多個II-III期臨床試驗

PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting晚期肺癌免疫治療：PD-L1抗體作者藥物緩解率（%）SD≥24周（%）24周PFS（mos）PFS（mos）OS（mos）1年OS2年OSTopalianNivolumab（抗PD-1抗體）1710NR2.39.64214SpigelMPDL3280A（抗PD-L1抗體）221246NRNRNRNRASCO2012：證實了抗PD-1和抗PD-L1對NSCLC有療2013年報道的MPD3280A的早期試驗今年：MK3475（#8007）PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體的研發(fā)狀態(tài)靶目標抗體分子公司研究階段PD-1BMS-936558/MDX1106（Nivolumab）完全人源化IgG4抗體BMSII期多個/III期肺CT-011人源化IgG1抗體CureTechII期多個腫瘤MK-3475人源化IgG4抗體MerckIII期（肺）PD-L1BMS-936559/MDX-1105完全人源化IgG4抗體BMSII期Medi-4736MedimmuneI期MPDL-3280AGenentechII期（肺）疾病進展疾病進展選擇性的交叉：Nivolumab3mg/Kg每2周直至進展或不可接受的毒性研究者決定的化療：鱗癌：吉西他濱+順鉑或卡鉑非鱗癌：培美曲塞+順鉑或卡鉑ABPresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting站在

不同

的角度看待疾病晚期NSCLC靶向治療進展有的放矢的靶向治療耐藥后治療全程管理全程管理：篩選個體化的患者不同類型耐藥的臨床處理TKI是否繼續(xù)使用1一線EGFR-TKI治療影像學進展后EGFR-TKI用于EGFR突變陽性晚期或復發(fā)NSCLC的觀察研究設計：多中心、前瞻性研究目的：評估EGFR+的NSCLC患者接受一線TKI治療，根據(jù)RECIST標準判斷PD中止治療后，臨床上實際治療模式患者：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復發(fā)NSCLC主要終點：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時間次要終點：RECIST判斷PD后繼續(xù)接受EGFR-TKI或合并其它治療的患者比例EGFR-TKI中止治療后的“疾病反彈”事件發(fā)生率RECIST-PD時對器官的評估EGFR-TKI的總體治療持續(xù)時間EGF-TKI中治療后的生存時間EGFR-TKIRECIST-PD后的生存時間EGFR-TKI臨床PD后的生存時間EGFR-TKI中止治療的原因總生存期EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64，13%)PD后持續(xù)TKI(C組，N=84，16%)R-PD但未C-PD時中止TKI(B組，N=154，30%)同時出現(xiàn)R-PD/C-PD時中止TKI(A組，N=148，29%R-PDEGF-TKIR-PD但未出現(xiàn)臨床惡化的患者中，35%(84/238)持續(xù)接受TKI治療HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD研究結果R-PDFS=264d；C-PDFS=461d；6例(1.3%)患者中止治療后出現(xiàn)“疾病反彈”中位自初始TKI治療中止到開始二線治療時間：11.5d；294例患者接受后續(xù)治療R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD；R-PDFS=無RECIST-PD生存期；C-PDFS=無臨床PD生存期后線再次TKI治療%中位再次治療時間(d)A(n=51)34.577B(n=53)34.477.5C(n=21)25.077.5D(n=19)29.777生存期開始TKI治療后的中位時間(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9初始TKI治療時間中位(d)A247B264C557D55研究結論：約35%的R-PD但未C-PD的患者持續(xù)TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩(wěn)定6個月TKI治療中止后的“疾病反彈”率低于既往報告初始TKI治療直至臨床進展(C組)患者的預后來看更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.比較阿法替尼+紫杉醇與研究者選擇化療治療既往厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼治療進展的轉移性NSCLC的

隨機、開放、III期LUX-Lung5研究在全球23個國家、115個研究中心進行的開放性研究A部分招募時間：2010年4月-2011年5月主要分析：隨機化的B部分內容(數(shù)據(jù)截止于2013年11月)非隨機化A部分內容既往有報道(SchuleretalASCO2012)主要終點：B部分的PFS(RECISTv1.1；研究者評估)次要終點：B部分的OS、A部分的PFS、A&B部分的ORRIIIB/IV期NSCLC至少接受一次鉑類/培美曲塞化療厄洛替尼或吉非替尼臨床獲益12周后治療失敗ECOGPS0-2R阿法替尼40mg/d+紫杉醇80mg/m2/w研究者選擇單藥化療阿法替尼50mg/dCRPRSD>12周隨后PD階段A(非隨機)階段B(隨機2:1)結果OR=3.1P=0.0049OR=3.4P<0.0001SchulerM,etal.2014ASCOAbstract8019.1.00.80.60.40.200369121518212427阿法替尼+紫杉醇(n=134)中位PFS5.6個月研究者選擇化療(n=68)中位PFS2.8個月HR=0.60;95%CI:0.43-0.85P=0.0031時間(月)PFSIMPRESS：進展后化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標準判斷為PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類主要終點：PFSCo-PI：SoriaJ;MokT非小細胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進展疾病控制3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加(>2分)癥狀評分=2緩慢進展疾病控制6個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加(2分)癥狀評分1局部進展疾病控制3個月孤立性顱外進展或顱內進展癥狀評分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2全程管理：篩選個體化的患者分子機制解決耐藥T790M：第三代EGFR-TKI其它繼發(fā)突變：二次活檢2獲得性耐藥機制的分類同時有EGFR擴增機制不明SCLC轉化T790M亞裔數(shù)據(jù)：2014ASCO更新

EGFR-TKI治療獲得性耐藥日本患者的再活檢樣本多重突變分析T790M:26%(11/43)MET:10%(3/30)研究結論：盡管T790M突變低于既往西方人群報告，但MET拷貝數(shù)增加的發(fā)生率與既往報告一致。第三代EGFR-TKI：選擇性突變研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+++++對活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790MT790M+亞組的ORR(中心檢驗)靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M+可評估患者，擴大隊列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDT790M-亞組的ORR(中心檢驗)靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M-可評估患者,擴大隊列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQDT790M狀態(tài)與PFS時間(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(95%CI)T790M-(95%CI)研究結果7例SCLC轉化，3例為PIK3CAMETamp%=7/123;EGFRamp%=3/114;其他3例MET->T790M1例&EMT-2例獲得性耐藥機制(n=148)連續(xù)獲得性耐藥活檢后的獲得性耐藥機制(n=59)*腺癌/SCLC5例；腺癌/鱗癌3例收集156例EGFR突變的晚期NSCLC的數(shù)據(jù)，這些患者經(jīng)EGFR-TKI治療或其它治療后出現(xiàn)獲得性耐藥，并經(jīng)歷了≥1次的活檢，其中59例經(jīng)歷了>1次的活檢所有的標本應用multiplexedCLIA-certifiedSNaPshot進行基因分型

PiotrowskaZ,etal.2014ASCOAbstract8053.研究結果研究結論：通過獲得性耐藥后的連續(xù)活檢，觀察到NSCLC耐藥后的機制不斷的發(fā)生改變；接近1/3的患者，T790M的狀態(tài)不斷改變，并且活檢的結果和T