教學(xué)第三章-合成藥物工藝研究課件

第三章合成藥物工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)第三章合成藥物工藝研究第一節(jié)概述1第一節(jié)概述在設(shè)計(jì)和選擇了合理的合成路線后，就需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件研究。合成路線通?？捎扇舾蓚€(gè)合成工序組成，每個(gè)合成工序包含若干個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)。這些化學(xué)單元反應(yīng)往往需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室工藝研究（小試），以便優(yōu)化、選擇最佳的生產(chǎn)條件，也為中試放大作制備。藥物的生產(chǎn)工藝也是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合會(huì)綜合應(yīng)用。第一節(jié)概述在設(shè)計(jì)和選擇了合理的合成路線2探討藥物工藝研究中的實(shí)踐及其有關(guān)理論，需要研究反應(yīng)物分子到生成物分子的變革及其過(guò)程。反應(yīng)過(guò)程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應(yīng)過(guò)程的外因（反應(yīng)條件）合成藥物工藝研究需要探索化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性。只有對(duì)化學(xué)反應(yīng)當(dāng)內(nèi)因和外因，以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來(lái)考慮，才有可能獲得最佳的工藝。探討藥物工藝研究中的實(shí)踐及其有關(guān)理論，需3化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因主要指參與反應(yīng)當(dāng)分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等?；瘜W(xué)反應(yīng)的內(nèi)因4藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：1)配料比參與反應(yīng)當(dāng)各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：54)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。另：還應(yīng)當(dāng)提到的是環(huán)境保護(hù)和三廢防治。4)能量供給6在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意化學(xué)反應(yīng)各種條件之間的相互影響。通常采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)法來(lái)安排實(shí)驗(yàn)和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；目的在于用最少實(shí)驗(yàn)次數(shù)，得出最佳的合成藥物工藝條件，進(jìn)而進(jìn)行中試放大。

在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意化學(xué)反應(yīng)各種條件之間7第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：

第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一8親核試劑從離去基團(tuán)的背面向它連接的碳原子進(jìn)攻，先與碳原子形成弱的鍵；與此同時(shí)，離去基團(tuán)與碳原子的鍵有所減弱，兩者與碳原子呈直線狀，碳原子上另外三個(gè)鍵逐漸由傘形轉(zhuǎn)變?yōu)槠矫?，所需要消耗的能量即活化能，所以這一過(guò)程進(jìn)行較慢，是控制反應(yīng)速度的一步。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行和達(dá)到最高能量狀態(tài)（即過(guò)渡態(tài)）時(shí)，親核試劑與碳原子之間的鍵開(kāi)始形成，離去基團(tuán)與碳原子之間鍵發(fā)生斷裂。碳原子上另外三個(gè)鍵由平面向另一邊偏轉(zhuǎn)，這時(shí)釋放能量，生成產(chǎn)物，這一過(guò)程進(jìn)行的很快。親核試劑從離去基團(tuán)的背面向它連接的碳原子進(jìn)攻，先與9一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程化學(xué)反應(yīng)按其過(guò)程，可分為簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩大類(lèi)。簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)當(dāng)瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)當(dāng)物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程化學(xué)反應(yīng)按其過(guò)程，可分為簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩10例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄按質(zhì)量作用定律，其瞬間反應(yīng)速率為：各濃度項(xiàng)的指數(shù)稱為級(jí)數(shù)；所有濃度項(xiàng)的指數(shù)的總和稱為反應(yīng)級(jí)數(shù)。但是，應(yīng)用質(zhì)量作用定律正確地判斷濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響，必須首先確定反應(yīng)機(jī)理，了解反應(yīng)的真實(shí)過(guò)程。例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄各濃度項(xiàng)的指數(shù)稱11（一）簡(jiǎn)單反應(yīng)1.單分子反應(yīng)在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。2.雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。

（一）簡(jiǎn)單反應(yīng)1.單分子反應(yīng)12加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)3.零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。

如某些光化學(xué)反應(yīng)，表面催化反應(yīng)，電解反應(yīng)等。它們的反應(yīng)速率常數(shù)與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而分別與光的強(qiáng)度、催化劑表面狀態(tài)及通過(guò)的電量有關(guān)。這是一類(lèi)特殊的反應(yīng)。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等131.可逆反應(yīng)例如乙酸和乙醇發(fā)生的酯化反應(yīng)：正反應(yīng)速度隨著時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等。利用影響化學(xué)平衡移動(dòng)的因素，使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動(dòng)。（二）復(fù)雜反應(yīng)1.可逆反應(yīng)（二）復(fù)雜反應(yīng)142.平行反應(yīng)·平行反應(yīng)，又稱競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，也是一種復(fù)雜反應(yīng)，即反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。如以氯苯的消化為例：·特點(diǎn)：?jiǎn)渭冊(cè)黾臃磻?yīng)物濃度不但加快主反應(yīng)速率同時(shí)也加快副反應(yīng)速率。2.平行反應(yīng)15二、反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：1)可逆反應(yīng)可采取增加反應(yīng)物之一點(diǎn)濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)。二、反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：16對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關(guān)系。

對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸173)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)力。酸性重排平行反應(yīng)，增加氯化銨用量3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠185)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來(lái)。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基?？刂埔蚁┡c苯的摩爾比，過(guò)量苯可以循環(huán)套用5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理19第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中，絕大部分化學(xué)反應(yīng)都是在溶劑中進(jìn)行的，溶劑還是一個(gè)稀釋劑，它可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱，并使反應(yīng)分子能夠均勻分布，增加分子間碰撞的機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。采用重結(jié)晶法精制反應(yīng)產(chǎn)物，也需要溶劑。無(wú)論是反應(yīng)溶劑，還是重結(jié)晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑性，即在化學(xué)反應(yīng)或在重結(jié)晶條件下，溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的。

第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中201.溶劑的極性溶劑的極性常用偶極矩（μ）、介電常數(shù)（ε）和溶劑極性參數(shù)ET(30)等參數(shù)表示。偶極矩（dipolemoment,μ）：用以指示一個(gè)中性分子中電荷分配的常數(shù)。等于分子中正電中心與負(fù)電中心的距離r乘以正電荷或負(fù)電荷的電量q。矢量，自負(fù)電荷指向正電荷。單位是米庫(kù)侖或德拜，1D=3.338×10ˉ3oC·m。有機(jī)溶劑的永久偶極矩值在0~18.5×10ˉ3oC·m（0~5.5D）之間，從烴類(lèi)溶劑到含有極性官能團(tuán)（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的溶劑，偶極矩值呈增大趨勢(shì)。當(dāng)溶質(zhì)-溶劑之間不存在特異性作用時(shí)，溶劑分子偶極化且圍繞溶質(zhì)分子呈定向排列，在很大程度上取決于溶劑的偶極矩。一、常用溶劑的性質(zhì)和分類(lèi)1.溶劑的極性一、常用溶劑的性質(zhì)和分類(lèi)21介電常數(shù)（dielectricconstant,ε）：介電系數(shù)或電容率，它是表示絕緣能力特性的一個(gè)系數(shù)，以字母ε表示，單位為法/米(F/m)介電常數(shù)也是衡量溶劑極性的重要數(shù)值。介電常數(shù)是分子的永久偶極矩和可極化性的函數(shù)，它隨著分子的偶極矩和可極化性的增加而增大。有機(jī)溶劑的介電常數(shù)e值范圍為2（烴類(lèi)溶劑）到190左右（如二級(jí)酰胺）。介電常數(shù)大的溶劑，可以解離，被稱為極性溶劑，介電常數(shù)小的溶劑被稱為非極性溶劑。介電常數(shù)（dielectriccons22由于偶極矩（μ）和介電常數(shù)（ε）具有重要的互補(bǔ)的性質(zhì)，根據(jù)有機(jī)溶劑的靜電因素EF即ε和μ的乘積，對(duì)溶劑進(jìn)行分類(lèi)頗有道理。根據(jù)溶劑的EF值和溶劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，可以把有機(jī)溶劑分為四類(lèi)：烴類(lèi)溶劑（EF=0~2）、電子供體溶劑（EF=2~20）、羥基類(lèi)溶劑（EF=15~50）和偶極性非質(zhì)子溶劑（EF≥50）。

雖然偶極矩和介電常數(shù)常作為溶劑極性的特征數(shù)據(jù)，但是如何準(zhǔn)確表示溶劑的極性，是一個(gè)尚未完全解決的問(wèn)題。研究溶劑的極性，目的在于了解其總的溶劑化能力，用宏觀的介電常數(shù)和偶極矩來(lái)度量微觀分子間的相互作用力是不準(zhǔn)確的，例如，位于溶質(zhì)附近的溶劑的微觀分子，其介電常數(shù)要低于體系中其它部分溶劑分子的介電常數(shù)，這是因?yàn)樵谌軇┗瘜又械娜軇┓肿硬蝗菀装磶щ姌O溶質(zhì)所驅(qū)使的方向進(jìn)行定向。由于偶極矩（μ）和介電常數(shù)（ε）具有重要的互補(bǔ)23人們?cè)噲D用一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)來(lái)給溶劑的極性下定義，以得到一個(gè)更好的表示溶劑極性的參數(shù)。即選擇一個(gè)與溶劑有依賴性的標(biāo)準(zhǔn)體系，尋找溶劑與體系參數(shù)之間的函數(shù)關(guān)系?，F(xiàn)在應(yīng)用較多的溶劑極性參數(shù)是ET（30），這個(gè)溶劑極性參數(shù)基于N-苯氧基吡啶鹽染料的最大波長(zhǎng)的溶劑化吸收峰的變化情況。人們?cè)噲D用一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)來(lái)給溶劑的極性下定義，以得到一個(gè)更好的24可以根據(jù)下式來(lái)計(jì)算ET（30）值：ET(30)(kcal/mol)=h·c·?·N=2.859×10ˉ3υ(cmˉ1)式中，h——普朗克常數(shù)；c——光速；

?——引起電子激發(fā)的光子波數(shù)，表示這個(gè)染料在不同極性溶劑中的最大波長(zhǎng)吸收峰，是由π~π*躍遷引起的；N—Avogadro常數(shù)。由此，可將溶劑的ET（30）值簡(jiǎn)單地定義為：溶于不同極性溶劑中的內(nèi)鎓鹽染料（染料No.30）的躍遷能，單位為kCal/mol?？梢愿鶕?jù)下式來(lái)計(jì)算ET（30）值：252.溶劑的分類(lèi)將溶劑分類(lèi)的方法有多種，如根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理常數(shù)、酸堿性或者特異性的溶質(zhì)-溶劑間的相互作用等進(jìn)行分類(lèi)。按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，可將溶劑分為質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑兩大類(lèi)。質(zhì)子性溶劑含有易取代氫原子，可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，發(fā)生溶劑化作用，也可與正離子的孤對(duì)電子進(jìn)行配位結(jié)合，或與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)（ε）>15，ET（30）=47~63。質(zhì)子性溶劑有水、醇類(lèi)、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-三氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺類(lèi)化合物。2.溶劑的分類(lèi)26

非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。偶極矩（μ）和介電常數(shù)（ε）小的溶劑，其溶劑化作用也很小，一般將介電常數(shù)（ε）在15以上的溶劑稱為極性溶劑，介電常數(shù)（ε）在15以下的溶劑稱為非極性溶劑。非質(zhì)子極性溶劑具有高介電常數(shù)（ε>15~20）、高偶極矩（μ>8.34x10ˉ3oC·m）和較高的ET（30）（40~47），非質(zhì)子極性溶劑有醚類(lèi)（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）、鹵代烴類(lèi)（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮類(lèi)（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亞砜類(lèi)（如二甲基亞砜）、酰胺類(lèi)（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要是靠偶極273.溶劑化效應(yīng)溶劑化效應(yīng)指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現(xiàn)象。對(duì)于水溶液來(lái)說(shuō)，常用水合這個(gè)術(shù)語(yǔ)。在電解質(zhì)溶液中溶質(zhì)離子周?chē)纬扇軇?，這是溶質(zhì)離子和溶劑偶極分子間相互作用的結(jié)果。

溶劑化自由能△Gsolv是對(duì)溶劑化能力的量度，它是由四種不同性質(zhì)的能量組分疊加而成：①空穴能，由溶解的分子或離子在溶劑中產(chǎn)生。②定向能，由于溶劑化分子或離子的存在而引起，與偶極溶劑分子的部分定向現(xiàn)象有關(guān)。③無(wú)向性相互作用能，相應(yīng)于非特異性分子間的作用力，具有較大的活性半徑（即靜電能，極化能和色散能）。④有向性相互作用能，產(chǎn)生于特異性氫鍵的形成，或者是電子給予體與電子接受體之間鍵的形成。3.溶劑化效應(yīng)28物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能，對(duì)于晶體來(lái)說(shuō)就是晶格能，而且也需要克服溶劑分子之間的相互作用能。這些所需能量可通過(guò)溶劑化自由能△Gsolv而得到補(bǔ)償。一個(gè)化合物的溶解熱，可以看作是溶劑化自由能和晶格能之間的差值，如圖3-1所示。如果釋放出的溶劑化自由能高于晶格能，那么溶解的全過(guò)程是放熱的。在相反的情況下，需要向體系提供能量，溶解的過(guò)程便是吸熱的。如果溶劑化自由能△Gsolv與鍵能相當(dāng)，甚至更高時(shí)，往往可把溶劑看成直接的反應(yīng)參與者，并且應(yīng)該如實(shí)地把溶劑包括在反應(yīng)式中。許多溶劑化物，如水化物、醇化物和醚化物就是例子。物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能，對(duì)于晶體來(lái)說(shuō)就29二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇為什么有機(jī)化學(xué)反應(yīng)必須在溶液狀態(tài)下進(jìn)行呢？一個(gè)重要原因是在溶液中分子間的作用力比在氣相條件下更強(qiáng)些，更容易變化，并可以多種方式影響反應(yīng)物的性質(zhì)。溶劑不僅為化學(xué)反應(yīng)提供了反應(yīng)進(jìn)行的場(chǎng)所，而且在某種意義上，直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率、反應(yīng)方向、轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物構(gòu)型等。在選用溶劑時(shí)還要考慮如何將產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離。為了使反應(yīng)能成功地按預(yù)定方向進(jìn)行，必須選擇適當(dāng)?shù)娜軇?。在依靠直觀經(jīng)驗(yàn)外，還要探索一般規(guī)律，為合理地選擇反應(yīng)溶劑提供客觀標(biāo)準(zhǔn)。溶劑影響化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理非常復(fù)雜，目前尚不能從理論上十分準(zhǔn)確地找出某一反應(yīng)的最適合的溶劑，而需要根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定溶劑。二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇為什么有機(jī)化學(xué)反應(yīng)必須在溶液301.溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響有機(jī)化學(xué)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理來(lái)說(shuō)，大體可分成兩大類(lèi)：一類(lèi)是游離基反應(yīng)，另一類(lèi)是離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)無(wú)顯著影響；然而在離子型反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)影響很大。極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)，顯然這類(lèi)溶劑對(duì)SN1反應(yīng)最為適合。例如鹽酸或?qū)妆交撬岬葟?qiáng)酸，它們的質(zhì)子化作用在溶劑甲醇中受到甲醇分子的破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強(qiáng)度”將集中作用在反應(yīng)物上，因而質(zhì)子化作用得到加強(qiáng)，結(jié)果加快反應(yīng)速率，甚至發(fā)生完全不同的反應(yīng)。例如Beckmann重排，其反應(yīng)速率決定于第一步驟的解離反應(yīng)，故極性溶劑有利于反應(yīng)。1.溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響31選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。在化學(xué)合成藥物工藝研究中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇梢约涌旎驕p緩化學(xué)反應(yīng)速率。在某些極端的情況下，僅僅通過(guò)改變?nèi)軇┚湍苁狗磻?yīng)速率加速倍之多。選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。在化學(xué)合成藥物322.溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響2.溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響333.溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類(lèi)和不對(duì)稱酮類(lèi)反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。通過(guò)控制反應(yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。3.溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響通過(guò)控制反應(yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)344.溶劑極性對(duì)化學(xué)平衡反應(yīng)的影響溶劑對(duì)酸堿平衡、變異構(gòu)平衡等化學(xué)平衡均有影響。通常，當(dāng)二酮式較氫鍵締合的順式-烯醇式具有更大的極性時(shí)，其酮式/烯醇式的比例常數(shù)取決于溶劑的極性。4.溶劑極性對(duì)化學(xué)平衡反應(yīng)的影響通常，當(dāng)二酮式較氫鍵締合的順35第三章-合成藥物工藝研究課件36三、重結(jié)晶溶劑的選擇目的：一方面要除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)；另一方面要注意重結(jié)晶過(guò)程對(duì)精制品結(jié)晶大小、晶型和溶劑化等的影響。藥物微晶化可增加藥物的表面積，加快藥物的溶解速度；對(duì)于水溶性差的藥物，微晶化處理很有意義。注意問(wèn)題：必須綜合考慮藥物的劑型和用途、重結(jié)晶產(chǎn)物的溶劑化問(wèn)題。三、重結(jié)晶溶劑的選擇目的：一方面要除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來(lái)37理想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對(duì)雜質(zhì)有良好的溶解性；對(duì)于待提純的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大，如圖3-3所示A線。斜率小的B線和C線，相對(duì)而言不是理想的重結(jié)晶溶劑。理想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對(duì)雜質(zhì)有良好的溶解性；對(duì)于待提純的藥物應(yīng)具38選擇重結(jié)晶溶劑的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則是“相似相溶”。若溶質(zhì)極性很大，就需用極性很大的溶劑才能使它溶解；若溶質(zhì)是非極性的，則需用非極性溶劑。對(duì)于含有易形成氫鍵的官能團(tuán)（如OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物來(lái)說(shuō)，它們?cè)谒⒓状碱?lèi)溶劑中的溶解度大于在苯或乙烷等烴類(lèi)溶劑中的溶解度。但是，如果官能團(tuán)不是分子的主要部分時(shí)，那么溶解度可能有很大變化。如十二醇幾乎不溶于水，它所具有的十二個(gè)碳長(zhǎng)鏈，使其性質(zhì)更像烴類(lèi)化合物。在生產(chǎn)實(shí)踐中，經(jīng)常應(yīng)用兩種或兩種溶劑形成的混合溶劑做重結(jié)晶溶劑。選擇重結(jié)晶溶劑的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則是“相似相溶”。39重結(jié)晶溶劑的分類(lèi)：根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)指導(dǎo)原則，對(duì)于第一類(lèi)溶劑，如苯、四氯化碳、二氯乙烷等，由于它們不可接受的毒性和對(duì)環(huán)境的有害作用，應(yīng)盡量避免使用。乙腈、氯仿、二氯甲烷、環(huán)己烷、二甲基甲酰胺等第二類(lèi)溶劑由于其固有的毒性，必須在藥品生產(chǎn)中限制使用，如在工藝中使用這兩類(lèi)溶劑，應(yīng)在質(zhì)量研究中注意檢測(cè)其殘留量，待工藝穩(wěn)定后再根據(jù)實(shí)測(cè)情況決定是否將該項(xiàng)檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；第三類(lèi)溶劑如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜和四氫呋喃等，則根據(jù)管理及生產(chǎn)的需要來(lái)合理使用。在合理選擇溶劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)所用溶劑的毒性及對(duì)環(huán)境的影響程度而采取一定的防范措施，并注意溶劑的回收與再利用。重結(jié)晶溶劑的分類(lèi)：40練習(xí)題1、化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)、外因主要包括哪些方面？2、基元反應(yīng)的反應(yīng)速率有何特點(diǎn)？3、單分子反應(yīng)、雙分子反應(yīng)、零級(jí)反應(yīng)、可逆反應(yīng)以及平行反應(yīng)的反應(yīng)速率各是如何表達(dá)的？4、溶劑的極性常用哪些參數(shù)表示？溶劑一般可以分為哪兩大類(lèi)？5、藥物微晶化的作用是什么？練習(xí)題1、化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)、外因主要包括哪些方面？41第三章合成藥物工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)第三章合成藥物工藝研究第一節(jié)概述42第一節(jié)概述在設(shè)計(jì)和選擇了合理的合成路線后，就需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件研究。合成路線通常可由若干個(gè)合成工序組成，每個(gè)合成工序包含若干個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)。這些化學(xué)單元反應(yīng)往往需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室工藝研究（小試），以便優(yōu)化、選擇最佳的生產(chǎn)條件，也為中試放大作制備。藥物的生產(chǎn)工藝也是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合會(huì)綜合應(yīng)用。第一節(jié)概述在設(shè)計(jì)和選擇了合理的合成路線43探討藥物工藝研究中的實(shí)踐及其有關(guān)理論，需要研究反應(yīng)物分子到生成物分子的變革及其過(guò)程。反應(yīng)過(guò)程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應(yīng)過(guò)程的外因（反應(yīng)條件）合成藥物工藝研究需要探索化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性。只有對(duì)化學(xué)反應(yīng)當(dāng)內(nèi)因和外因，以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來(lái)考慮，才有可能獲得最佳的工藝。探討藥物工藝研究中的實(shí)踐及其有關(guān)理論，需44化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因主要指參與反應(yīng)當(dāng)分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等?；瘜W(xué)反應(yīng)的內(nèi)因45藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：1)配料比參與反應(yīng)當(dāng)各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：464)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。另：還應(yīng)當(dāng)提到的是環(huán)境保護(hù)和三廢防治。4)能量供給47在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意化學(xué)反應(yīng)各種條件之間的相互影響。通常采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)法來(lái)安排實(shí)驗(yàn)和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；目的在于用最少實(shí)驗(yàn)次數(shù)，得出最佳的合成藥物工藝條件，進(jìn)而進(jìn)行中試放大。

在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意化學(xué)反應(yīng)各種條件之間48第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：

第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一49親核試劑從離去基團(tuán)的背面向它連接的碳原子進(jìn)攻，先與碳原子形成弱的鍵；與此同時(shí)，離去基團(tuán)與碳原子的鍵有所減弱，兩者與碳原子呈直線狀，碳原子上另外三個(gè)鍵逐漸由傘形轉(zhuǎn)變?yōu)槠矫?，所需要消耗的能量即活化能，所以這一過(guò)程進(jìn)行較慢，是控制反應(yīng)速度的一步。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行和達(dá)到最高能量狀態(tài)（即過(guò)渡態(tài)）時(shí)，親核試劑與碳原子之間的鍵開(kāi)始形成，離去基團(tuán)與碳原子之間鍵發(fā)生斷裂。碳原子上另外三個(gè)鍵由平面向另一邊偏轉(zhuǎn)，這時(shí)釋放能量，生成產(chǎn)物，這一過(guò)程進(jìn)行的很快。親核試劑從離去基團(tuán)的背面向它連接的碳原子進(jìn)攻，先與50一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程化學(xué)反應(yīng)按其過(guò)程，可分為簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩大類(lèi)。簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)當(dāng)瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)當(dāng)物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。一、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程化學(xué)反應(yīng)按其過(guò)程，可分為簡(jiǎn)單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩51例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄按質(zhì)量作用定律，其瞬間反應(yīng)速率為：各濃度項(xiàng)的指數(shù)稱為級(jí)數(shù)；所有濃度項(xiàng)的指數(shù)的總和稱為反應(yīng)級(jí)數(shù)。但是，應(yīng)用質(zhì)量作用定律正確地判斷濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響，必須首先確定反應(yīng)機(jī)理，了解反應(yīng)的真實(shí)過(guò)程。例如：aA＋bB+┄→gG+hH+┄各濃度項(xiàng)的指數(shù)稱52（一）簡(jiǎn)單反應(yīng)1.單分子反應(yīng)在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。2.雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。

（一）簡(jiǎn)單反應(yīng)1.單分子反應(yīng)53加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)3.零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。

如某些光化學(xué)反應(yīng)，表面催化反應(yīng)，電解反應(yīng)等。它們的反應(yīng)速率常數(shù)與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而分別與光的強(qiáng)度、催化劑表面狀態(tài)及通過(guò)的電量有關(guān)。這是一類(lèi)特殊的反應(yīng)。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等541.可逆反應(yīng)例如乙酸和乙醇發(fā)生的酯化反應(yīng)：正反應(yīng)速度隨著時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等。利用影響化學(xué)平衡移動(dòng)的因素，使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動(dòng)。（二）復(fù)雜反應(yīng)1.可逆反應(yīng)（二）復(fù)雜反應(yīng)552.平行反應(yīng)·平行反應(yīng)，又稱競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，也是一種復(fù)雜反應(yīng)，即反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。如以氯苯的消化為例：·特點(diǎn)：?jiǎn)渭冊(cè)黾臃磻?yīng)物濃度不但加快主反應(yīng)速率同時(shí)也加快副反應(yīng)速率。2.平行反應(yīng)56二、反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：1)可逆反應(yīng)可采取增加反應(yīng)物之一點(diǎn)濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)。二、反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：57對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關(guān)系。

對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸583)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)力。酸性重排平行反應(yīng)，增加氯化銨用量3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠595)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來(lái)。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基?？刂埔蚁┡c苯的摩爾比，過(guò)量苯可以循環(huán)套用5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理60第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中，絕大部分化學(xué)反應(yīng)都是在溶劑中進(jìn)行的，溶劑還是一個(gè)稀釋劑，它可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱，并使反應(yīng)分子能夠均勻分布，增加分子間碰撞的機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。采用重結(jié)晶法精制反應(yīng)產(chǎn)物，也需要溶劑。無(wú)論是反應(yīng)溶劑，還是重結(jié)晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑性，即在化學(xué)反應(yīng)或在重結(jié)晶條件下，溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的。

第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中611.溶劑的極性溶劑的極性常用偶極矩（μ）、介電常數(shù)（ε）和溶劑極性參數(shù)ET(30)等參數(shù)表示。偶極矩（dipolemoment,μ）：用以指示一個(gè)中性分子中電荷分配的常數(shù)。等于分子中正電中心與負(fù)電中心的距離r乘以正電荷或負(fù)電荷的電量q。矢量，自負(fù)電荷指向正電荷。單位是米庫(kù)侖或德拜，1D=3.338×10ˉ3oC·m。有機(jī)溶劑的永久偶極矩值在0~18.5×10ˉ3oC·m（0~5.5D）之間，從烴類(lèi)溶劑到含有極性官能團(tuán)（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的溶劑，偶極矩值呈增大趨勢(shì)。當(dāng)溶質(zhì)-溶劑之間不存在特異性作用時(shí)，溶劑分子偶極化且圍繞溶質(zhì)分子呈定向排列，在很大程度上取決于溶劑的偶極矩。一、常用溶劑的性質(zhì)和分類(lèi)1.溶劑的極性一、常用溶劑的性質(zhì)和分類(lèi)62介電常數(shù)（dielectricconstant,ε）：介電系數(shù)或電容率，它是表示絕緣能力特性的一個(gè)系數(shù)，以字母ε表示，單位為法/米(F/m)介電常數(shù)也是衡量溶劑極性的重要數(shù)值。介電常數(shù)是分子的永久偶極矩和可極化性的函數(shù)，它隨著分子的偶極矩和可極化性的增加而增大。有機(jī)溶劑的介電常數(shù)e值范圍為2（烴類(lèi)溶劑）到190左右（如二級(jí)酰胺）。介電常數(shù)大的溶劑，可以解離，被稱為極性溶劑，介電常數(shù)小的溶劑被稱為非極性溶劑。介電常數(shù)（dielectriccons63由于偶極矩（μ）和介電常數(shù)（ε）具有重要的互補(bǔ)的性質(zhì)，根據(jù)有機(jī)溶劑的靜電因素EF即ε和μ的乘積，對(duì)溶劑進(jìn)行分類(lèi)頗有道理。根據(jù)溶劑的EF值和溶劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，可以把有機(jī)溶劑分為四類(lèi)：烴類(lèi)溶劑（EF=0~2）、電子供體溶劑（EF=2~20）、羥基類(lèi)溶劑（EF=15~50）和偶極性非質(zhì)子溶劑（EF≥50）。

雖然偶極矩和介電常數(shù)常作為溶劑極性的特征數(shù)據(jù)，但是如何準(zhǔn)確表示溶劑的極性，是一個(gè)尚未完全解決的問(wèn)題。研究溶劑的極性，目的在于了解其總的溶劑化能力，用宏觀的介電常數(shù)和偶極矩來(lái)度量微觀分子間的相互作用力是不準(zhǔn)確的，例如，位于溶質(zhì)附近的溶劑的微觀分子，其介電常數(shù)要低于體系中其它部分溶劑分子的介電常數(shù)，這是因?yàn)樵谌軇┗瘜又械娜軇┓肿硬蝗菀装磶щ姌O溶質(zhì)所驅(qū)使的方向進(jìn)行定向。由于偶極矩（μ）和介電常數(shù)（ε）具有重要的互補(bǔ)64人們?cè)噲D用一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)來(lái)給溶劑的極性下定義，以得到一個(gè)更好的表示溶劑極性的參數(shù)。即選擇一個(gè)與溶劑有依賴性的標(biāo)準(zhǔn)體系，尋找溶劑與體系參數(shù)之間的函數(shù)關(guān)系。現(xiàn)在應(yīng)用較多的溶劑極性參數(shù)是ET（30），這個(gè)溶劑極性參數(shù)基于N-苯氧基吡啶鹽染料的最大波長(zhǎng)的溶劑化吸收峰的變化情況。人們?cè)噲D用一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)來(lái)給溶劑的極性下定義，以得到一個(gè)更好的65可以根據(jù)下式來(lái)計(jì)算ET（30）值：ET(30)(kcal/mol)=h·c·?·N=2.859×10ˉ3υ(cmˉ1)式中，h——普朗克常數(shù)；c——光速；

?——引起電子激發(fā)的光子波數(shù)，表示這個(gè)染料在不同極性溶劑中的最大波長(zhǎng)吸收峰，是由π~π*躍遷引起的；N—Avogadro常數(shù)。由此，可將溶劑的ET（30）值簡(jiǎn)單地定義為：溶于不同極性溶劑中的內(nèi)鎓鹽染料（染料No.30）的躍遷能，單位為kCal/mol?？梢愿鶕?jù)下式來(lái)計(jì)算ET（30）值：662.溶劑的分類(lèi)將溶劑分類(lèi)的方法有多種，如根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理常數(shù)、酸堿性或者特異性的溶質(zhì)-溶劑間的相互作用等進(jìn)行分類(lèi)。按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，可將溶劑分為質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑兩大類(lèi)。質(zhì)子性溶劑含有易取代氫原子，可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，發(fā)生溶劑化作用，也可與正離子的孤對(duì)電子進(jìn)行配位結(jié)合，或與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)（ε）>15，ET（30）=47~63。質(zhì)子性溶劑有水、醇類(lèi)、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-三氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺類(lèi)化合物。2.溶劑的分類(lèi)67

非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。偶極矩（μ）和介電常數(shù)（ε）小的溶劑，其溶劑化作用也很小，一般將介電常數(shù)（ε）在15以上的溶劑稱為極性溶劑，介電常數(shù)（ε）在15以下的溶劑稱為非極性溶劑。非質(zhì)子極性溶劑具有高介電常數(shù)（ε>15~20）、高偶極矩（μ>8.34x10ˉ3oC·m）和較高的ET（30）（40~47），非質(zhì)子極性溶劑有醚類(lèi)（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）、鹵代烴類(lèi)（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮類(lèi)（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亞砜類(lèi)（如二甲基亞砜）、酰胺類(lèi)（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要是靠偶極683.溶劑化效應(yīng)溶劑化效應(yīng)指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現(xiàn)象。對(duì)于水溶液來(lái)說(shuō)，常用水合這個(gè)術(shù)語(yǔ)。在電解質(zhì)溶液中溶質(zhì)離子周?chē)纬扇軇?，這是溶質(zhì)離子和溶劑偶極分子間相互作用的結(jié)果。

溶劑化自由能△Gsolv是對(duì)溶劑化能力的量度，它是由四種不同性質(zhì)的能量組分疊加而成：①空穴能，由溶解的分子或離子在溶劑中產(chǎn)生。②定向能，由于溶劑化分子或離子的存在而引起，與偶極溶劑分子的部分定向現(xiàn)象有關(guān)。③無(wú)向性相互作用能，相應(yīng)于非特異性分子間的作用力，具有較大的活性半徑（即靜電能，極化能和色散能）。④有向性相互作用能，產(chǎn)生于特異性氫鍵的形成，或者是電子給予體與電子接受體之間鍵的形成。3.溶劑化效應(yīng)69物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能，對(duì)于晶體來(lái)說(shuō)就是晶格能，而且也需要克服溶劑分子之間的相互作用能。這些所需能量可通過(guò)溶劑化自由能△Gsolv而得到補(bǔ)償。一個(gè)化合物的溶解熱，可以看作是溶劑化自由能和晶格能之間的差值，如圖3-1所示。如果釋放出的溶劑化自由能高于晶格能，那么溶解的全過(guò)程是放熱的。在相反的情況下，需要向體系提供能量，溶解的過(guò)程便是吸熱的。如果溶劑化自由能△Gsolv與鍵能相當(dāng)，甚至更高時(shí)，往往可把溶劑看成直接的反應(yīng)參與者，并且應(yīng)該如實(shí)地把溶劑包括在反應(yīng)式中。許多溶劑化物，如水化物、醇化物和醚化物就是例子。物質(zhì)的溶解不僅需要克服溶質(zhì)分子間的相互作用能，對(duì)于晶體來(lái)說(shuō)就70二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇為什么有機(jī)化學(xué)反應(yīng)必須在溶液狀態(tài)下進(jìn)行呢？一個(gè)重要原因是在溶液中分子間的作用力比在氣相條件下更強(qiáng)些，更容易變化，并可以多種方式影響反應(yīng)物的性質(zhì)。溶劑不僅為化學(xué)反應(yīng)提供了反應(yīng)進(jìn)行的場(chǎng)所，而且在某種意義上，直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率、反應(yīng)方向、轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物構(gòu)型等。在選用溶劑時(shí)還要考慮如何將產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離。為了使反應(yīng)能成功地按預(yù)定方向進(jìn)行，必須選擇適當(dāng)?shù)娜軇?。在依靠直觀經(jīng)驗(yàn)外，還要探索一般規(guī)律，為合理地選擇反應(yīng)溶劑提供客觀標(biāo)準(zhǔn)。溶劑影響化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理非常復(fù)雜，目前尚不能從理論上十分準(zhǔn)確地找出某一反應(yīng)的最適合的溶劑，而需要根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定溶劑。二、反應(yīng)溶劑的作用和選擇為什么有機(jī)化學(xué)反應(yīng)必須在溶液711.溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響有機(jī)化學(xué)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理來(lái)說(shuō)，大體可分成兩大類(lèi)：一類(lèi)是游離基反應(yīng)，另一類(lèi)是離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)無(wú)顯著影響；然而在離子型反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)影響很大。極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)