第一章緒論概論微生物藥物演示文稿

第一章緒論概論微生物藥物演示文稿第一頁(yè)，共四十九頁(yè)。優(yōu)選第一章緒論概論微生物藥物第二頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）來源于微生物初及代謝產(chǎn)物的藥物氨基酸、核苷酸等輔酶、酶的輔基、維生素等有機(jī)酸、醇類等化學(xué)藥物和生化藥物第三頁(yè)，共四十九頁(yè)。（3）來源于微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的藥物抗生素：是指由微生物或動(dòng)植物產(chǎn)生，在較低濃度下可以抑制或殺死他種微生物或腫瘤細(xì)胞的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。

生物藥物素（Biopharmaceutin）酶抑制劑和誘導(dǎo)劑、免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑和激動(dòng)劑等。微生物藥物第四頁(yè)，共四十九頁(yè)。微生物藥物學(xué)：微生物藥物的生物合成途徑代謝調(diào)控原理作用機(jī)制產(chǎn)生菌的菌種選育尋找新藥的基本方法和途徑第五頁(yè)，共四十九頁(yè)。醫(yī)用微生物藥物具備的條件生物活性大有較大的差異毒力其他特性第六頁(yè)，共四十九頁(yè)。

2.微生物藥物的發(fā)展(一)抗生素的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展 微生物之間的拮抗現(xiàn)象(antagonism)

指兩種或兩種以上的微生物共同生長(zhǎng)在一起，一種微生物產(chǎn)生的次生代謝物（如抗生素），抑制甚至殺死其它微生物的現(xiàn)象。在培養(yǎng)皿上表現(xiàn)為抑菌圈現(xiàn)象。第七頁(yè)，共四十九頁(yè)。1874年，W.Robert發(fā)現(xiàn)某種真菌能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，這是世界上最早報(bào)道的拮抗現(xiàn)象。其后，很多微生物學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。1899年，R.Emmerich和O.Low報(bào)道，局部應(yīng)用假單胞菌的培養(yǎng)濾液治愈了皮膚感染癥，這是世界上首次利用拮抗現(xiàn)象治療感染癥的實(shí)例。(二)拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)與利用第八頁(yè)，共四十九頁(yè)。1、青霉素青霉素(penicillin)是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)實(shí)用抗生素(antibiotics)。它的發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為人類壽命的第二次革命。早期叫盤尼西林(油劑)，現(xiàn)制成可溶性鈉、鉀鹽粉劑。(三)40年代-60年代：抗生素時(shí)代第九頁(yè)，共四十九頁(yè)。發(fā)現(xiàn)1928，英國(guó)學(xué)者A.Fleming在研究葡萄球菌的變異時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿污染了霉菌，這種霉菌后來鑒定為點(diǎn)青霉(Penicilliumnotatum)。在點(diǎn)青霉菌落周圍，出現(xiàn)了無葡萄球菌生長(zhǎng)的透明圈。后來，利用點(diǎn)青霉培養(yǎng)濾液進(jìn)行抗感染試驗(yàn)，獲得成功。第十頁(yè)，共四十九頁(yè)。提純1938年，牛津大學(xué)生理學(xué)家H.W.Florey開展了抗生素的系統(tǒng)研究；在E.B.Chain等化學(xué)家的協(xié)助下，于1940成功獲得純凈的青霉素，用于對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的治療，產(chǎn)生了驚人的效果。第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。工業(yè)化生產(chǎn)由于當(dāng)時(shí)英國(guó)正處于二戰(zhàn)前沿，青霉素的研究工作被迫轉(zhuǎn)移到美國(guó)。在美國(guó)，研究取得很大進(jìn)展。后來，又篩選了被稱為產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)的高產(chǎn)菌株，改良了培養(yǎng)方法，從此開展了大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。應(yīng)用與獲獎(jiǎng)1941，青霉素開始用于救治二戰(zhàn)中的傷病員。1942，美國(guó)將青霉素大規(guī)模用于臨床試驗(yàn)。1945，F(xiàn)leming、Florey和Chain三人因發(fā)現(xiàn)青霉素同獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。FlemingFloreyChain第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。2、鏈霉素1943年，S.A.Waksman由雞咽喉中分離到一株灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)，該菌能產(chǎn)生鏈霉素(streptomycin)，對(duì)G+菌和G-菌都有效，特別是對(duì)結(jié)核桿菌有特效。第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。應(yīng)用與獲獎(jiǎng)由于當(dāng)時(shí)結(jié)核病（如肺結(jié)核?。?duì)人類的威脅很大，因而鏈霉素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用在社會(huì)上引起很大的反響。此后幾十年鏈霉素是治療肺結(jié)核病的重要藥物。因此，1952年，S.A.Waksman獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。3、其他抗生素1947-1960年間，抗生素研究進(jìn)入全盛時(shí)期，已發(fā)現(xiàn)的和實(shí)用化的分別達(dá)1000多種和40余種，例如：氯霉素(chloramphenicol,chloromycetin)：對(duì)眼結(jié)膜炎、角膜炎、砂眼和腸傷寒有特效。第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。金霉素(chlortetracycline)和土霉素(oxytetracycline)：對(duì)當(dāng)時(shí)流行的斑疹傷寒以及由痢疾桿菌引起的赤痢有顯著療效。紅霉素(erythromycin)和白霉素(leucomycin)：對(duì)青霉素耐藥菌有效?？敲顾?kanamycin)：對(duì)鏈霉素耐藥菌有效。制霉菌素(nystatin)和兩性霉素B(amphotericinB)：抗真菌抗生素。頭孢霉素(cephamycin)

：抗菌譜廣、能抑制很多其它抗生素的耐藥菌。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。(四)半合成抗生素的時(shí)代1、天然抗生素時(shí)代的跌落進(jìn)入1960’s以后，抗生素時(shí)代似乎從它的頂峰上跌落了下來，主要表現(xiàn)在：（1）大部分篩選工作都是重復(fù)過去已有的發(fā)現(xiàn)，尋找新抗生素變得越來越難。（2）已有的抗生素也由于日益增加的耐藥性問題和不斷顯現(xiàn)的副作用問題而困擾著醫(yī)藥衛(wèi)生界。第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。2、半合成新抗生素的發(fā)展正當(dāng)山窮水盡疑無路之時(shí)，化學(xué)家對(duì)已有抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有了進(jìn)一步的了解，開始進(jìn)入半合成新抗生素的發(fā)展時(shí)期。（1）抗生素活性母核的發(fā)現(xiàn)在這一時(shí)期，化學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)了青霉素和頭孢霉素的活性母核（活性基團(tuán)）。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）半合成抗生素的人工合成化學(xué)家和制藥工作者用化學(xué)方法對(duì)這些抗菌素的活性母核重新裝配不同的側(cè)鏈，獲得了許許多多具有擴(kuò)大抗生譜、增強(qiáng)抗菌活力、改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)、耐酸、耐酶、抑制耐藥菌等新特性的各種半合成青霉素和半合成頭孢霉素，從而使抗生素時(shí)代再現(xiàn)出柳暗花明又一村的新局面。（3）半合成抗生素的發(fā)展目前，半合成青霉素和半合成頭孢霉素的品種在70個(gè)以上，產(chǎn)量和銷售額占據(jù)了抗生素的半壁江山。第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)。(五)微生物藥物應(yīng)用范圍的擴(kuò)大1、抗腫瘤藥物的篩選與應(yīng)用過去，微生物藥物主要限于抗感染抗生素的篩選與應(yīng)用。從1950‘s起，利用動(dòng)物轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤和癌細(xì)胞組織培養(yǎng)技術(shù)，人們開始了對(duì)微生物產(chǎn)生的抗腫瘤藥物的探索，并取得較大進(jìn)展。第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。1951年以來，先后發(fā)現(xiàn)了以下抗癌抗生素，目前多數(shù)仍在臨床上應(yīng)用。嗜癌菌素(carzinophilin)放線菌素D(actinomycinD)肉瘤霉素(sarkomycin)絲裂霉素C(mitomycin)色霉素(chromomycin)道諾霉素(daunomycin)新制癌菌素(neocarzinostatin)博來霉素(bleomycin)阿霉素(adriamycin)等第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。2、酶抑制劑的篩選與應(yīng)用自1960’s以來，由于認(rèn)識(shí)到人體內(nèi)一些代謝酶的紊亂是引起各種非感染性疾病（如高膽固醇、高血壓、高血脂、高血糖、肥胖癥等）的重要原因，因此，微生物產(chǎn)生的酶抑制劑的篩選研究越來越受到人們的重視。1987年至今，成功地開發(fā)了以下酶抑制劑：（1）烏苯美司(ubenminex)：細(xì)胞表面氨肽酶抑制劑。因其具有免疫調(diào)節(jié)作用而用于某些癌癥如非淋巴性白血病的輔助治療。第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁(pravastatin)和辛伐他丁(simvastatin)：肝臟-羥基--甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。用于治療高膽固醇血癥。（3）阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)：唾液腺和胰腺-葡萄糖苷酶抑制劑。用于治療糖尿病。（4）奧里司他(orlistat)：胰脂酶抑制劑。用于減肥和控制高血脂、高血糖。第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。3、免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)、藤霉素(tacrolimus,FK-506)：原為抗真菌抗生素，但發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用。1980’s中期成功地應(yīng)用于防治器官移植后的免疫排異反應(yīng)，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛矚目。第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。4、免疫激活劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用1970’s-1990’s，微生物產(chǎn)生的各種免疫激活劑也受到人們的青睞。已在臨床上用來進(jìn)行抗癌、抗病毒的輔助治療，或用于慢性支氣管炎及創(chuàng)傷性潰瘍的治療。如：（1）裂褶菌素(sizofilan)：由普通裂褶菌(Schizophyllumcommune)產(chǎn)生。普通裂褶菌第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）香菇多糖(lentinan)：從香菇(Lentinusedodes)中提取。第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。（3）云芝多糖(krestin)：從云芝（彩絨革蓋菌）(Coriolusversicolor)中提取。（4）某些病原細(xì)菌的滅活細(xì)胞或細(xì)胞成分或細(xì)胞提取物。第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。二、微生物藥物的分類（一）抗生素分類1、按產(chǎn)生來源分類真菌產(chǎn)生的抗生素放線菌產(chǎn)生的抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素其他微生物產(chǎn)生的抗生素其他生物（動(dòng)物、植物、海洋生物）產(chǎn)生的抗生素第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。2、按用途分類抗感染抗生素抗腫瘤抗生素農(nóng)用抗生素畜用抗生素食品保藏用抗生素工農(nóng)業(yè)產(chǎn)品防霉防腐用抗生素實(shí)驗(yàn)試劑專用抗生素第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)。3、按作用性質(zhì)分類繁殖期殺菌作用的抗生素：如青霉素、頭孢菌素等。靜止期殺菌作用的抗生素：如鏈霉素、多粘菌素等。速效殺菌作用的抗生素：如四環(huán)素、紅霉素等。慢效殺菌作用的抗生素：如環(huán)絲氨酸等。第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。4、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類β-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)類多肽類氯霉素類核苷類聚醚類甾體類脂環(huán)類蒽環(huán)類蒽醌類安莎類其他類第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。5、按作用機(jī)制分類抑制或干擾細(xì)胞壁合成的抗生素抑制或干擾蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制或干擾DNA、RNA合成的抗生素抑制或干擾細(xì)胞膜功能的抗生素作用于能量代謝系統(tǒng)的抗生素第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。（二）生理活性物質(zhì)的分類2.維生素類藥物3.氨基酸類藥物4.核苷酸類藥物5酶與輔酶類藥物6.酶抑制劑7.免疫調(diào)節(jié)劑8.激素類藥物第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。三、微生物藥物的研究方法與一般流程1、微生物藥物的產(chǎn)生菌2、有效菌株的篩選3、產(chǎn)生菌的保藏4、產(chǎn)生菌的選育5、發(fā)酵培養(yǎng)6、有效物質(zhì)的分離純化第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。7、化學(xué)鑒別和結(jié)構(gòu)測(cè)定8、藥理與臨床評(píng)價(jià)9、工業(yè)化研究10、基礎(chǔ)研究第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。四、微生物藥物的研究進(jìn)展1、非抗生素類生物活性化合物的數(shù)量持續(xù)增加1965年以前，主要的研究目標(biāo)是抗生素，此后，才開始其它活性化合物的研究。進(jìn)入1980’s，其它活性化合物的研究有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。這些非抗生素類生物活性物質(zhì)包括免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗炎劑、激素拮抗或激活劑、神經(jīng)突生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑、除草劑、驅(qū)蟲劑以及各種酶抑制劑等。第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。2、抗微生物活性化合物的作用靶標(biāo)由細(xì)菌擴(kuò)大到其它微生物

傳統(tǒng)的抗細(xì)菌作用抗生素自1980’s中期以來很少有新的發(fā)現(xiàn)，加上抗生素的濫用造成細(xì)菌以外的病原菌頻繁出現(xiàn)，使篩選作用靶標(biāo)開始向其它微生物如真菌、病毒、原蟲以及微生物以外的生物如寄生蠕蟲、昆蟲等轉(zhuǎn)移。第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。3、發(fā)現(xiàn)的藥用微生物種類不斷擴(kuò)大藥用微生物主要包括細(xì)菌、放線菌和真菌，其中以放線菌為主，而早期研究的放線菌大多是鏈霉菌。隨著微生物學(xué)研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了一些過去不常見的放線菌，稱之為稀有放線菌。例如，1960’s發(fā)現(xiàn)的小單孢菌屬(Micromonospora)是一種稀有放線菌，可產(chǎn)生慶大霉素(jentamycin)。第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。1990’s，又發(fā)現(xiàn)了一類稀有細(xì)菌—粘細(xì)菌(Myxobacteria)，可產(chǎn)生各種藥理活性物質(zhì)特別是環(huán)氧噻酮類(epothilones)抗癌活性物質(zhì)。另外，對(duì)古細(xì)菌、動(dòng)植物內(nèi)生菌、人工難培養(yǎng)菌和極端環(huán)境條件下生存的微生物產(chǎn)抗生素和藥理活性物質(zhì)的研究，也逐漸受到人們的重視。第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)。制藥工作者用紅豆杉(紫杉)的內(nèi)生真菌Taxomyces

andreanae

，生產(chǎn)出抗癌藥物紫杉醇。紅豆杉(紫杉)第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。4、重組DNA技術(shù)的應(yīng)用使篩選模型更加多彩，藥用微生物來源更加豐富（1）通過基因克隆方法構(gòu)建基因工程菌，使其產(chǎn)生新的抗生素衍生物或雜合抗生素或有價(jià)值的抗生素中間體，或提高現(xiàn)有抗生素的產(chǎn)量，或在多組分代謝產(chǎn)物中選擇性地產(chǎn)生所需要的有效成分。第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）用基因重組方法構(gòu)建新的微生物或動(dòng)植物細(xì)胞，使其表達(dá)與疾病相關(guān)的酶或受體蛋白，用于建立新生物活性物質(zhì)的篩選模型，或用來研究生物活性物質(zhì)的作用機(jī)制。第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。5、老抗生素及其半合成衍生物不斷發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)活性，開發(fā)新應(yīng)用環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)是老抗生素開發(fā)新用途的一個(gè)典型例子。已開發(fā)成為一個(gè)優(yōu)良的用于器官移植的免疫抑制劑。第四十四