最后幻燈-22號(hào)全天22a

抗凝藥物發(fā)展簡(jiǎn)史---新一代抗凝藥安卓協(xié)和醫(yī)院血管外科李擁軍1916年,年輕的醫(yī)學(xué)生J

McLean在試圖鑒別促凝物質(zhì)時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種抗凝物質(zhì)。他的導(dǎo)師W.H.Howell起初懷疑，但最終確認(rèn)了學(xué)生的新發(fā)現(xiàn)，一種可以

貓血體外凝固的物質(zhì)。W.H.Howell隨后從犬肝臟中萃取該物質(zhì)并將其命名為Heparin（希臘語(yǔ)中肝臟的意思）。開始肝素由于價(jià)格昂貴僅作為試驗(yàn)用，直到30年發(fā)出從牛肺提取的技術(shù)才開始量產(chǎn)。深靜脈血栓肺動(dòng)脈栓塞血管重建體外循環(huán)手術(shù)血液透析肝素的作用機(jī)制IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑XXaAT(抗凝血酶)肝素通過(guò)AT發(fā)揮作用肝素收益和風(fēng)險(xiǎn)低分子肝素的研發(fā)（1976）++肝素的抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度相關(guān),

抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)>

5400AT<

5400IIa因子(凝血酶)Xa因子X(jué)a因子/AT復(fù)合物IIa因子/AT復(fù)合物Xa因子/AT復(fù)合物Xa因子AT:高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)UFH

LMWH高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)物理：過(guò)濾

化學(xué)：解聚

酶學(xué)：肝素酶切碎普通肝素—低分子肝素低分子肝素的發(fā)明

(1976)--速碧林1976年由法國(guó)CHOAY發(fā)明了全球第一個(gè)LMWH（低分子肝素），并在1978年獲得專利，這就是那屈肝素（速碧林）。LMWH（低分子肝素）的問(wèn)世堪稱抗凝治療里程碑式的重大發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。M.

PetitouJ.C.LormeauJean

Choay1923-1993oCOOOHOSO3OHORNHSO3COOOHOHOHOSO3NHSO3OHCOOOHOSO3OSO3COOOHNHSO3OSO3OHOSO3NHSO3COOOHOSO3OHORNHSO3oAT結(jié)合所需的最小序列規(guī)則區(qū)域不規(guī)則區(qū)域規(guī)則區(qū)域規(guī)則區(qū)域特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)(1982)人工

的戊糖序列——磺達(dá)肝癸鈉1988年獲得專利，商品名安卓?(Arixtra?)OOOO–OSO3HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHO3OSO

–OSO3––NHSO3COO–OH–OSO3OOOH3OSO

––NHSO3OMe增加活性的重要位點(diǎn)AT結(jié)合的重要位點(diǎn)安卓?

作用機(jī)理安卓?與AT

結(jié)合作用于Xa因子，可循環(huán)利用IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaATAT抗凝血酶(AT)Adapted

fromTurpie

AGG

etal.N

Engl

J

Med.

2001;344:619.Prescribing

Information

for

安卓?.*安卓?

通過(guò)與AT

結(jié)合而間接抑制Xa因子X(jué)a循環(huán)利用X不同抗凝藥物的示意圖UFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)450015000分子量1728安卓LMWHUFH不同抗凝藥物的分子量分布示意圖不同抗凝藥物的蛋白結(jié)合率UFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉AT血漿蛋白AT血漿蛋白AT血漿蛋白X蛋白結(jié)合率高蛋白結(jié)合率低蛋白結(jié)合率→0差異，使得藥代動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率降低，可以減少抗凝作用的更具可

性。**

Hirsh

J,

et

al.

Low

Molecular

Weight

Heparins.

Fourth

EditionUFH-LMWH-戊糖UFHLMWH安卓混和物or

化合物混和物混和物化合物作用靶點(diǎn)Xa,

IIaXa為主，IIa只作用于Xa蛋白結(jié)合高低無(wú)激活血小板強(qiáng)弱無(wú)的化合物，特異性抑制Xa因子，不與血漿蛋白結(jié)合，與磺達(dá)肝癸鈉是人工血小板無(wú)相互作用。因此磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)更具有可預(yù)見性，抗凝作用更容易掌控。安卓?的應(yīng)用歷史1982：戊糖被首次化學(xué)

(Toulouse,

France)1988:

獲得化合物專利（專利號(hào)：EP0084999B1）2001:

安卓?被批準(zhǔn)用于骨

手術(shù)后的VTE預(yù)防2004:

安卓?被批準(zhǔn)用于VTE的治療2005:

安卓?被批準(zhǔn)用于腹部手術(shù)VTE的預(yù)防2006:

安卓?被批準(zhǔn)用于內(nèi)科 的VTE預(yù)防2007:

安卓?被批準(zhǔn)用于ACS2008:

安卓?

上市手術(shù)后的2001:

安卓?被批準(zhǔn)用于骨VTE預(yù)防PENTATHLON

2000PENTATHLONPENTAMAKSPENTHIFRAPENTHIFRA

PLUSEPHESUSTotally

7344

CasesHipfracture

surgery

(PENTHIFRA-Global)Elective

major

knee

surgery

(PENTAMAKS)Primary

total

hip

replacement(PENTATHLON)Primary

or

revision

total

hip

replacement

(EPHESUS)Fondaparinux

2.5

mg

s d

starting

6

hourspostoperatively

and

again

12

hours

laterEnoxaparin

30

mg

sq

bid

(Penthifra,

Pentamaks,

andPentathlon)

or

40

mg

(Ephesus)

sq

bid

starting

12hours

postoperatively

and

again

12-24

hourslaterEphesus試驗(yàn)N

=

1817Pentathlon

2000試驗(yàn)N

=

1584Penthifra試驗(yàn)N

=

1250Pentamaks試驗(yàn)N

=

724總的比值比下降比值比下降百分比-100020

40

60

8010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%-80

-60

-40

-20P

=

0.000000000000000001近端深靜脈血栓總的比值比下降=57.4%[

限：72.3-35.6];安卓比依諾肝素更可靠的預(yù)防骨手術(shù)后的深靜脈血栓的形成：薈萃分析磺達(dá)肝癸鈉更好 依諾肝素更好Turpie

et.

al.

Arch

Intern

Med2002:

162:

1833-402004:

安卓?被批準(zhǔn)用于VTE的治療安卓針對(duì)DVT及PE治療領(lǐng)域開展了2球多中心隨機(jī)雙盲大規(guī)模的臨床研究深靜脈血栓形成的治療：MATISSE-DVT

*肺栓塞的治療：MATISSE-PE

***The

MATISSE

investigators.

Ann

Intern

Med,

2004**The

MATISSE

investigators.

N

Engl

J

Med,

2003R90

±

7

days5

days

IV

UFH

(aPTT

1.5-2.5)

+

OAC

(INR2-3)Patients

with

PE

±

DVTOpen-label5

days

SC

enoxaparin(1

mg/kg

bid)

+

OAC

(INR

2-3)RDouble-blind5

days

7.5-mgfondaparinux*

SC

+

OAC

(INR

2-3)Patients

with

DVTPrimary

Efficacy e

(3

months)Fatal

PE/unexplained

deathRecurrent

symptomatic

nonfatal

PE

or

DVTe

(initial

treatment)Principal

SafetyMajor

bleedClinically

relevant

nonmajor

bleed*

5

mg

if

body

weight

<50

kg10

mg

if

body

weight

>100

kgMATISSE

Study

DesignsLMWHMATISSE

DVTFemaleAge(years)Weight

(kg)Recent

surgery

or

traumaImmobilizationPrevious

VTEActive

cancer48%628023%17%25%10%Fondaparinuxn=1,09847%617923%18%25%11%n=1,107Baseline

CharacteristicsMATISSE

PEFemaleAge(years)Weight

(kg)Recent

surgery

or

traumaImmobilizationPrevious

VTEActive

cancern=1,10355%638123%14%22%10%Fondaparinux

UFHn=1,11057%628123%13%21%12%PrimaryEfficacyFondaparinux

(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSE

DVT2Fatal

PE5(0.5%)5

(0.5%)Nonfatal

PE

or

DVT38(3.5%)40(3.6%)Total

symptomatic

recurrent

VTE43

(3.9%)45

(4.1%)=3.5%-0.15%

01.5%-1.8%Fondaparinux

(n=1,103)eUFH(n=1,110)Fondaparinux

-

UFH

(95%

CI)MATISSE

PE1-1.2%=3.5%0

0.5%-3.0%Fatal

PE16

(1.5%)15

(1.4%)Nonfatal

PE

or

DVT26

(2.4%)41

(3.6%)Total

symptomatic

recurrentVTE42

(3.8%)56

(5.0%)Fondaparinux

-LMWH

(95%

CI)The

Matisse

Investigators.

N

Engl

J

Med.

2003;349:1695-1702.The

Matisse

Investigators.

Ann

of

Intern

Med.

June

1,

2004MATISSE

DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%6%8%3.7%Principal

SafetyeFondaparinuxUFHMATISSE

PE11.1%5.2%1.3%

3.2%0%2%Major

bleed4%

6%

8%Clinically

relevant

nonmajor

bleed4.5

%6.3

%0%

2%

4%The

Matisse

Investigators.

N

Engl

J

Med.

2003;349:1695-1702.The

Matisse

Investigators.

Ann

of

Intern

Med.

June

1,

20044.2%MATISSE

PE1

Fondaparinux

UFHHome

treatment(any

dose)MATISSE

DVT20%33%Home

treatment(any

dose)15%Out-of-Hospital

TreatmentThe

Matisse

Investigators.

N

Engl

J

Med.

2003;349:1695-1702.The

Matisse

Investigators.

Ann

of

Intern

Med.

June

1,

2004FondaparinuxLMWH31%ConclusionsFondaparinux

is

at

least

as

effective

and

equally

safeasUFH

for

the

initial

treatmentof

PE

andas

LMWH

forthe

initial

treatmentof

DVTThe

fondaparinuxregimen

is

a

once-daily

SC

injectionwithout

body

weight

adaptation

and

offers

auniformapproach

for

DVT

and

PE

patientsWill

allow

for

simplified

treatment

at

home7.5mg

SC/qd;

<50kg,

5.0mg;

>100kg,

10.0mg2005:

安卓?被批準(zhǔn)用于腹部手術(shù)VTE的預(yù)防PEGASUS（

7±2天）III期、多中心、隨機(jī)雙盲、平行試驗(yàn)（腹部手術(shù)高?；颊撸钠つw縫合后6小時(shí)開始，按2.5mg的劑量

1次皮下注射安卓。達(dá)肝素術(shù)前2小時(shí)2500

IU，術(shù)后12小時(shí)2500IU，之后5000IU 1次。VTE高危患者 大于60歲的患者，或 大于40歲同時(shí)伴有以下一個(gè)危險(xiǎn)因素的患者：體重指數(shù)高（

>30kg/m2，女性>28.6kg/m2），以往有VTE史、充血性心力衰竭（NYHA分級(jí)III或IV級(jí)）、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病或因 行手術(shù)。安卓降低了VTE的發(fā)生率Rate

of

Thrombosis并不增加

風(fēng)險(xiǎn)安卓N=1433,

n（%）達(dá)肝素N=1425,

n（%）大致死性重要的導(dǎo)致再手術(shù)或干預(yù)的49（3.4）2（0.1）0（0.0）29（2.0）34（2.4）*2（0.1）0（0.0）14（1.0）返回手術(shù)室的指數(shù)≥2的其他的19（1.3）18（1.3）31（2.2）15（1.0）12（0.8）18（1.3）23（1.6）?20（1.4）*p=0.12;

?p=0.342006:

安卓?被批準(zhǔn)用于內(nèi)科病人的VTE預(yù)防ARTEMIS研究是一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組試驗(yàn)?zāi)康氖窃诩毙詢?nèi)科病患者中，證明安卓預(yù)防VTE的有效性和評(píng)價(jià)安全性

≥60歲并且因充血性心力衰竭（NYHA心功能III級(jí)或IV級(jí)）和/或在慢性肺部疾病基礎(chǔ)上患急性呼吸系統(tǒng)疾病和/或 或炎癥性疾病，預(yù)期臥床至少4天的患者考慮入選ARTEMIS

DesignsPatients安卓有效降低VTE/PE的發(fā)生率Rate

of

Thrombosis安卓沒(méi)有增加大風(fēng)險(xiǎn)安卓安慰劑N=425N=414大，n（%）1（0.2）1（0.2）致死性，n00，n需要手術(shù)干預(yù)的重要部位的

，n000011顯性

及血紅蛋白降低≥2g/dL（<48小時(shí)）和/或輸血≥2單位，n少量

，n（%）11（2.6）4（1.0）安卓可降低率2007:

安卓?被批準(zhǔn)用于ACSOASIS

5

and

OASIS

6NSTE

ACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：OASIS5

研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲>60歲，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物阿司匹林、氯吡 、GP,,

IIb/IIIa抑制劑根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃隨機(jī)分組依諾肝素1

mg/kg

sc

2次第9天

、MI、難治性心肌缺血(RI)主要終點(diǎn)：療效：安全性：第9天嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)獲益：第9天、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重次要終點(diǎn)：在30天和6個(gè)月分別觀察上面每一組分假設(shè)：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果PCI<6

h，不加用UFHPCI>

6h，

IV

UFH同時(shí)用IIb/IIIa

抑制劑65

U/kg不用IIb/IIIa

抑制劑100

U/kgPCI

<6

h：IV

磺達(dá)肝癸鈉2.5mg不用IIb/IIIa抑制劑，沒(méi)用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑PCI>6

h:：IV磺達(dá)肝癸鈉2.5

mg同時(shí)用

以及5.0

mg不用IIb/IIIa抑制劑排除<21歲存在任何依諾肝素性卒中<12

月肌酐>3

mg/dL/265

umol/L磺達(dá)肝癸鈉

N=20,0782.5

mg

sc

1次嚴(yán)重：第9天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比0.5395%

CI

0.45-0.62p<<0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉嚴(yán)重：第30天天數(shù)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比0.00.010.020.030.040.0503691215依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉風(fēng)險(xiǎn)比

.6395%

CI

0.55-0.73

p<0.00001：第30天0.00.01累計(jì)0風(fēng).0險(xiǎn)2

比0.0303691215天數(shù)依諾肝素磺達(dá)肝素風(fēng)險(xiǎn)比

.8395%

CI

0.71-0.97p=0.0229天時(shí)率較低能夠轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無(wú)非嚴(yán)重5263352313-3-20嚴(yán)重7938-41共計(jì)-64180天時(shí)例數(shù)638

574OASIS

5

Investigators.

N

Engl

J

Med

2006OASIS-5

結(jié)論3.磺達(dá)肝癸鈉的獲益-

凈效益優(yōu)于依諾肝素在第1月和第6月時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉組的

率顯著降低事件增加可顯著增加

的

性，出血事件降低與

率相關(guān)。4.

磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率無(wú)普通肝素適應(yīng)癥OASIS-6試驗(yàn)12,000

STEMI患者

<

癥狀出現(xiàn)12

h以內(nèi)入選:

ST

2

mm

胸前導(dǎo)聯(lián)

或

1

mm

肢體導(dǎo)聯(lián)排除:抗凝

,

INR>1.8,

妊娠,

ICH<12

mo.溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI

或無(wú)再灌注治療(如來(lái)診時(shí)間晚)分層有普通肝素適應(yīng)癥隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉2.5

mg安慰劑磺達(dá)肝癸鈉2