第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件

第八章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié)概述氫化可的松（Hydrocortisone)化學(xué)名11,17，21-三羥基孕甾－4-烯－3,20二酮第八章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié)概述1氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用：能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過(guò)敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾病（如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缰夤芟⑺幬镄云ぱ祝?，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用：對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。

氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用：2第二節(jié)合成路線及其選擇全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C－17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、β－谷甾醇作原料的比例已上升。第二節(jié)合成路線及其選擇3第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件4薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為Δ4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，但尚未得到充分利用。比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。從8-8到氫化可的松，除將C－3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C－5,6雙鍵移到C－4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶5第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件61、何謂創(chuàng)業(yè)？含義①創(chuàng)業(yè)是創(chuàng)業(yè)者通過(guò)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別商業(yè)機(jī)會(huì)，成立活動(dòng)組織，利用各種資源，提供產(chǎn)品和服務(wù)，以創(chuàng)造價(jià)值的過(guò)程。創(chuàng)業(yè)具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，但也有較高的回報(bào)。隨著商業(yè)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和知識(shí)經(jīng)濟(jì)的迅猛來(lái)臨，越來(lái)越多的大學(xué)生投入到創(chuàng)業(yè)的浪潮中，并取得不少成功的經(jīng)驗(yàn)，大學(xué)生創(chuàng)業(yè)也因此成為熱門的話題。1、何謂創(chuàng)業(yè)？含義①創(chuàng)業(yè)是創(chuàng)業(yè)者通過(guò)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別商業(yè)機(jī)會(huì)，成立7對(duì)機(jī)會(huì)的把握問(wèn)題(例子)有個(gè)做鞋子的人到了非洲，他發(fā)現(xiàn)那邊的人都不穿鞋，心想這兒的人不穿鞋那我的鞋子肯定賣不掉，于是他就走了；同樣，又有一個(gè)做鞋子的人到了非洲，他看到那邊的人都不穿鞋，開心地說(shuō)這里的機(jī)會(huì)很多、市場(chǎng)一定很大，于是他成功了。所以，機(jī)會(huì)不是缺少，而在于你是否擁有善于發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)的眼睛。對(duì)機(jī)會(huì)的把握問(wèn)題(例子)有個(gè)做鞋子的人到了非洲，他發(fā)現(xiàn)那邊的8這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如C－3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C－21上有活潑氫，可通過(guò)鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用Δ16雙鍵存在，開經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為C－17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C－17位羥基剛好為α－構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C－11β－羥基的引入。由于C－11位周圍沒(méi)有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C－11位引入α羥基，而后者引入β羥基。工藝路線這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如9犁頭霉菌黑根霉菌犁頭霉菌黑根霉菌10第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝。一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制備1.工藝原理氧化開環(huán)，水解，消除等過(guò)程（1）加壓消除開環(huán)在薯芋皂素結(jié)構(gòu)中，邊鏈?zhǔn)且粋€(gè)特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當(dāng)縮酮的α位含有活潑氫時(shí)，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過(guò)程如下：

第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程11第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件12（2）氧化開環(huán)氧化開環(huán)指Δ20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酸。（3）水解－1,4-消除在酸性質(zhì)子的作用下，C－20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。（2）氧化開環(huán)（3）水解－1,4-消除13第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件142.工藝過(guò)程將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125℃時(shí)開啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.9~4.9×105Pa，溫度為195~200℃,關(guān)掉壓力閥，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5℃以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反應(yīng)罐內(nèi)溫度急劇上升，在60~70℃保溫反應(yīng)20min，加熱到90~95℃,常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。2.工藝過(guò)程153.反應(yīng)條件及影響因素氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5℃以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到90-100℃,如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用。二、16α－17α－環(huán)氧黃體酮的制備1.工藝原理（1）環(huán)氧化反應(yīng)在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基構(gòu)成一個(gè)α，β－不飽和酮的共扼體系，因此，這里的環(huán)氧化反應(yīng)必須用親核環(huán)氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化Δ16。而分子中孤立雙鍵

它不受堿性雙氧水的作用。3.反應(yīng)條件及影響因素16（2）Oppenauer氧化該反應(yīng)是將C－3羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化物分子結(jié)構(gòu)中，C－3羥基為仲醇；Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的部分。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。（2）Oppenauer氧化17①烷氧基的交換①烷氧基的交換18②氧化－陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，接受甾體C－3上陰氫離子進(jìn)攻；整個(gè)反應(yīng)在空間上形成一個(gè)六元環(huán)的過(guò)渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C－3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對(duì)成鍵電子對(duì)以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C－3就形成酮基。②氧化－陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁19③雙鍵位移重排。C－3位上的酮基與C－4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端C－6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到C－4和C－5之間。④異丙醇鋁的再生③雙鍵位移重排。C－3位上的酮基與C－4位上的活潑氫烯醇化，202.工藝過(guò)程將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?0%的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò)30℃,加畢，降溫到22±2℃,逐漸加入過(guò)氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在184℃以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184~190℃。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7~8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207~210℃,收率75%。2.工藝過(guò)程213.反應(yīng)條件及影響1)過(guò)氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應(yīng)溫度不能超過(guò)30℃,否則易分解。2)環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。3.反應(yīng)條件及影響22三、17α－羥基黃體酮的制備1.工藝原理（1）上溴開環(huán)反應(yīng)環(huán)氧化合物（8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的背面（β面）進(jìn)攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16β－溴－17α羥基的反式加成物。三、17α－羥基黃體酮的制備23（2）氫解除溴這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很活潑，使C16位上的C－Br鍵斷裂，并生成C－H和HBr達(dá)到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護(hù)C3位C20位上的酮基及Δ4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。（2）氫解除溴242.工藝過(guò)程將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到15℃加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò)24~26℃,加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到16β－溴－17α－羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96×104Pa的壓力下通入氫氣，于34~36℃滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到65~68℃保溫15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn)184℃，收率95%。2.工藝過(guò)程253.反應(yīng)條件及影響因素1)由于環(huán)氧黃體酮C4C5有雙鍵，對(duì)溴氫酸中游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，Raney鎳的活性極為重要。3)反應(yīng)中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以維持反應(yīng)體系的pH值的相對(duì)穩(wěn)定。4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣－固－液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。3.反應(yīng)條件及影響因素26四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制備1.工藝原理羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反應(yīng)，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制備27（1）碘代反應(yīng)碘代反應(yīng)屬于堿催化下的親電取代反應(yīng)。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH－離子作用下，α氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣－甲醇溶液中易被極化成I＋－I－，其中I＋向C21位發(fā)生親電反應(yīng)，生成17α－羥基－21-碘黃體酮。（1）碘代反應(yīng)28（2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)）酯化反應(yīng)是親核取代反應(yīng)，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。（2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)）292.工藝過(guò)程在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17α－羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。將碘溶于其余2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在0±2℃,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，加入預(yù)冷至－10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α－21-碘羥基黃體酮。加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10℃左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到－10℃,過(guò)濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)226℃,收率95%。2.工藝過(guò)程303.反應(yīng)條件及影響因素（1）碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。（2）必須除去過(guò)量的氫氧化鈣，否則過(guò)濾困難造成產(chǎn)品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化3.反應(yīng)條件及影響因素31五、氫化可的松的制備1.工藝原理應(yīng)用犁頭霉菌對(duì)醋酸化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C－11位引入β羥基而得到氫化可的松。五、氫化可的松的制備32犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即11β羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生11α－羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行分離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇－二氯乙烷為溶劑分離出α體和β體。2.工藝過(guò)程將犁頭霉菌（Absidiaorchidis)在無(wú)菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)7~9天，在26~28℃溫度下，待菌絲生長(zhǎng)豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆?。將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃滅菌0.5h，通入無(wú)菌空氣，降溫到27~28℃,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88×104Pa。通氣攪拌28~32h。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.5~6.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量，犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的33氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)重點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0~10℃,過(guò)濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195℃以上。母液中主要組分為α體。將粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷至0-5℃，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。熔點(diǎn)205℃.上述分離物再加入16~18倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過(guò)濾，濾液冷至0~5℃,過(guò)濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)212~222℃,收率44%。3.反應(yīng)條件及影響因素關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，34第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原輔材料的制備1.薯芋皂素的制備自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分組成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時(shí)，放掉浸液，加入2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74×104Pa壓力下水解4~6h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至pH6~7,曬干。將干燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80~120)反復(fù)萃取。萃取溫度控制在60±2℃。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，得到薯芋皂素。第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理352.異丙醇鋁的制備異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應(yīng)而制得。為加速反應(yīng)進(jìn)行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。2Al+6(CH3)2CHOH+AlCl32Al[(CH3)2CHO]+3H2＋ClAl[(CH3)2CHO](少量）將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入干燥反應(yīng)罐中，回流冷卻器的上部配制干燥裝置，加熱回流開始時(shí)，即可停止加熱，使其自然回流，如鋁片尚未全溶而回流停止時(shí)，可稍加熱或補(bǔ)加一些異丙醇，直到鋁片全部溶解。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。密閉儲(chǔ)存異丙醇鋁，備用。3.Ranney鎳的制備將粉狀鎳鋁合金慢慢加入到苛性鈉溶液中，有氣泡產(chǎn)生，加畢，溫度上升到80℃左右。然后加熱到85~95℃,保溫4h，反應(yīng)畢，冷卻，靜置分出水層，用水反復(fù)洗滌，直到pH為10左右。2.異丙醇鋁的制備36二、副產(chǎn)物的綜合利用氫化可的松半合成工藝中最大的副產(chǎn)物是表氫化可的松，它是沒(méi)有生理活性的副產(chǎn)物，可將表氫化可的松轉(zhuǎn)化為可的松或其它甾體激素，如氟可的松加以利用。1.工藝原理表氫化可的松轉(zhuǎn)化為醋酸可的松比較表氫化可的松和醋酸可的松的結(jié)構(gòu)，唯一的區(qū)別是11位上的基團(tuán)不同；前者為C－11α羥基，后者為酮基。若將C11位羥基氧化為酮基即可得醋酸可的松。但是，該分子中有三個(gè)羥基，其被氧化的活性為C21羥基>C11羥基>C17羥基，所以在氧化C11羥基時(shí)必須先將C21位羥基保護(hù)起來(lái)，有效的辦法為乙?；?，然后再用鉻酐、醋酸選擇性氧化。二、副產(chǎn)物的綜合利用37第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件38三、三廢治理主要為含鉻廢水的處理：1)氧化還原法將六價(jià)鉻離子還原為低毒的三價(jià)鉻離子，然后再生成氫氧化鉻沉淀分出去。用硫酸亞鐵還原，氫氧化鈉沉淀。2)活性炭吸附法對(duì)含有有機(jī)物的含鉻廢水，可以用活性炭吸附的方法除去六價(jià)鉻離子，其機(jī)理可能是有機(jī)物可成為連接金屬離子和碳的共吸物。3)反滲透法處理4)離子交換法陰離子樹脂（吸附，洗脫、再生）三、三廢治理39

40第八章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié)概述氫化可的松（Hydrocortisone)化學(xué)名11,17，21-三羥基孕甾－4-烯－3,20二酮第八章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié)概述41氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用：能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過(guò)敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缰夤芟?、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用：對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。

氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用：42第二節(jié)合成路線及其選擇全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C－17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、β－谷甾醇作原料的比例已上升。第二節(jié)合成路線及其選擇43第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件44薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為Δ4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，但尚未得到充分利用。比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。從8-8到氫化可的松，除將C－3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C－5,6雙鍵移到C－4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶45第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件461、何謂創(chuàng)業(yè)？含義①創(chuàng)業(yè)是創(chuàng)業(yè)者通過(guò)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別商業(yè)機(jī)會(huì)，成立活動(dòng)組織，利用各種資源，提供產(chǎn)品和服務(wù)，以創(chuàng)造價(jià)值的過(guò)程。創(chuàng)業(yè)具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，但也有較高的回報(bào)。隨著商業(yè)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和知識(shí)經(jīng)濟(jì)的迅猛來(lái)臨，越來(lái)越多的大學(xué)生投入到創(chuàng)業(yè)的浪潮中，并取得不少成功的經(jīng)驗(yàn)，大學(xué)生創(chuàng)業(yè)也因此成為熱門的話題。1、何謂創(chuàng)業(yè)？含義①創(chuàng)業(yè)是創(chuàng)業(yè)者通過(guò)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別商業(yè)機(jī)會(huì)，成立47對(duì)機(jī)會(huì)的把握問(wèn)題(例子)有個(gè)做鞋子的人到了非洲，他發(fā)現(xiàn)那邊的人都不穿鞋，心想這兒的人不穿鞋那我的鞋子肯定賣不掉，于是他就走了；同樣，又有一個(gè)做鞋子的人到了非洲，他看到那邊的人都不穿鞋，開心地說(shuō)這里的機(jī)會(huì)很多、市場(chǎng)一定很大，于是他成功了。所以，機(jī)會(huì)不是缺少，而在于你是否擁有善于發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)的眼睛。對(duì)機(jī)會(huì)的把握問(wèn)題(例子)有個(gè)做鞋子的人到了非洲，他發(fā)現(xiàn)那邊的48這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如C－3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C－21上有活潑氫，可通過(guò)鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用Δ16雙鍵存在，開經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為C－17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C－17位羥基剛好為α－構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C－11β－羥基的引入。由于C－11位周圍沒(méi)有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C－11位引入α羥基，而后者引入β羥基。工藝路線這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如49犁頭霉菌黑根霉菌犁頭霉菌黑根霉菌50第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝。一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制備1.工藝原理氧化開環(huán)，水解，消除等過(guò)程（1）加壓消除開環(huán)在薯芋皂素結(jié)構(gòu)中，邊鏈?zhǔn)且粋€(gè)特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當(dāng)縮酮的α位含有活潑氫時(shí)，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過(guò)程如下：

第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程51第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件52（2）氧化開環(huán)氧化開環(huán)指Δ20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酸。（3）水解－1,4-消除在酸性質(zhì)子的作用下，C－20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。（2）氧化開環(huán)（3）水解－1,4-消除53第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件542.工藝過(guò)程將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125℃時(shí)開啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.9~4.9×105Pa，溫度為195~200℃,關(guān)掉壓力閥，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5℃以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反應(yīng)罐內(nèi)溫度急劇上升，在60~70℃保溫反應(yīng)20min，加熱到90~95℃,常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。2.工藝過(guò)程553.反應(yīng)條件及影響因素氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5℃以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到90-100℃,如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用。二、16α－17α－環(huán)氧黃體酮的制備1.工藝原理（1）環(huán)氧化反應(yīng)在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基構(gòu)成一個(gè)α，β－不飽和酮的共扼體系，因此，這里的環(huán)氧化反應(yīng)必須用親核環(huán)氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化Δ16。而分子中孤立雙鍵

它不受堿性雙氧水的作用。3.反應(yīng)條件及影響因素56（2）Oppenauer氧化該反應(yīng)是將C－3羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化物分子結(jié)構(gòu)中，C－3羥基為仲醇；Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的部分。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。（2）Oppenauer氧化57①烷氧基的交換①烷氧基的交換58②氧化－陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，接受甾體C－3上陰氫離子進(jìn)攻；整個(gè)反應(yīng)在空間上形成一個(gè)六元環(huán)的過(guò)渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C－3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對(duì)成鍵電子對(duì)以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C－3就形成酮基。②氧化－陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁59③雙鍵位移重排。C－3位上的酮基與C－4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端C－6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到C－4和C－5之間。④異丙醇鋁的再生③雙鍵位移重排。C－3位上的酮基與C－4位上的活潑氫烯醇化，602.工藝過(guò)程將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?0%的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò)30℃,加畢，降溫到22±2℃,逐漸加入過(guò)氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在184℃以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184~190℃。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7~8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207~210℃,收率75%。2.工藝過(guò)程613.反應(yīng)條件及影響1)過(guò)氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應(yīng)溫度不能超過(guò)30℃,否則易分解。2)環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。3.反應(yīng)條件及影響62三、17α－羥基黃體酮的制備1.工藝原理（1）上溴開環(huán)反應(yīng)環(huán)氧化合物（8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的背面（β面）進(jìn)攻；由于C17位上有乙酰基邊鏈的位阻影響，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16β－溴－17α羥基的反式加成物。三、17α－羥基黃體酮的制備63（2）氫解除溴這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很活潑，使C16位上的C－Br鍵斷裂，并生成C－H和HBr達(dá)到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護(hù)C3位C20位上的酮基及Δ4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。（2）氫解除溴642.工藝過(guò)程將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到15℃加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò)24~26℃,加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到16β－溴－17α－羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96×104Pa的壓力下通入氫氣，于34~36℃滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到65~68℃保溫15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α－羥基黃體酮，熔點(diǎn)184℃，收率95%。2.工藝過(guò)程653.反應(yīng)條件及影響因素1)由于環(huán)氧黃體酮C4C5有雙鍵，對(duì)溴氫酸中游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，Raney鎳的活性極為重要。3)反應(yīng)中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以維持反應(yīng)體系的pH值的相對(duì)穩(wěn)定。4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣－固－液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。3.反應(yīng)條件及影響因素66四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制備1.工藝原理羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反應(yīng)，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制備67（1）碘代反應(yīng)碘代反應(yīng)屬于堿催化下的親電取代反應(yīng)。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH－離子作用下，α氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣－甲醇溶液中易被極化成I＋－I－，其中I＋向C21位發(fā)生親電反應(yīng)，生成17α－羥基－21-碘黃體酮。（1）碘代反應(yīng)68（2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)）酯化反應(yīng)是親核取代反應(yīng)，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。（2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)）692.工藝過(guò)程在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17α－羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。將碘溶于其余2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在0±2℃,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，加入預(yù)冷至－10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α－21-碘羥基黃體酮。加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10℃左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到－10℃,過(guò)濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)226℃,收率95%。2.工藝過(guò)程703.反應(yīng)條件及影響因素（1）碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。（2）必須除去過(guò)量的氫氧化鈣，否則過(guò)濾困難造成產(chǎn)品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化3.反應(yīng)條件及影響因素71五、氫化可的松的制備1.工藝原理應(yīng)用犁頭霉菌對(duì)醋酸化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C－11位引入β羥基而得到氫化可的松。五、氫化可的松的制備72犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即11β羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生11α－羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行分離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇－二氯乙烷為溶劑分離出α體和β體。2.工藝過(guò)程將犁頭霉菌（Absidiaorchidis)在無(wú)菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)7~9天，在26~28℃溫度下，待菌絲生長(zhǎng)豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆?。將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃滅菌0.5h，通入無(wú)菌空氣，降溫到27~28℃,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88×104Pa。通氣攪拌28~32h。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.5~6.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量，犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的73氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)重點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0~10℃,過(guò)濾，干燥得