血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則xxx公司血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則文件編號：文件日期：修訂次數(shù)：第1.0次更改批準審核制定方案設(shè)計，管理制度血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則系對血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，旨在提高注冊申報資料質(zhì)量及技術(shù)審評效率。申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人/生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。本指導(dǎo)原則是該類產(chǎn)品注冊申報資料一般性要求，注冊申報資料可依據(jù)產(chǎn)品自身特點有所側(cè)重。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于血液透析或血液透析濾過用透析濃縮物，濃縮物的提供狀態(tài)可以是液體或干粉，不適用于非血液透析原理的產(chǎn)品，如腹膜透析產(chǎn)品。三、注冊申報資料要求（一）產(chǎn)品技術(shù)報告應(yīng)系統(tǒng)地論述申報產(chǎn)品的研究、設(shè)計、開發(fā)過程。提供申報產(chǎn)品用途、技術(shù)特征、設(shè)計、工藝方案及穩(wěn)定性驗證、安全性評價、標準的制訂依據(jù)等技術(shù)資料。應(yīng)注意如下內(nèi)容：1.申報產(chǎn)品配方、配方依據(jù)及其適用范圍，同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及應(yīng)用現(xiàn)狀。2.所有組方的化學(xué)原料應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）或國家藥品標準的相應(yīng)要求，化學(xué)原料應(yīng)當實施全項目批檢驗，提供每一種化學(xué)原料的自檢報告?；瘜W(xué)原料應(yīng)具有固定供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，提供化學(xué)原料上市證明文件及供方資質(zhì)證書。3.闡述產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、關(guān)鍵工藝點及其可靠性論證，提供工藝穩(wěn)定性研究資料。產(chǎn)品加工過程中的質(zhì)量控制標準及其制定依據(jù)。應(yīng)給出每種組分含量標準和依據(jù)、檢測方法。4.提交濃縮物包裝及微生物控制方法的選擇依據(jù)。無菌濃縮物，滅菌過程應(yīng)經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，并開展以下的確認：產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝與滅菌過程的適應(yīng)性。５.酸性或醋酸鹽濃縮液應(yīng)當經(jīng)過μm（或更精細的）的過濾器過濾，碳酸氫鹽濃縮液應(yīng)當經(jīng)過μm（或更精細的）的過濾器過濾。提供過濾膜的規(guī)格型號，過濾工藝記錄等資料。干粉溶解形成濃縮液，經(jīng)過μm/μm或更精細的過濾器過濾，比較過濾前后微粒指標。6.直接接觸濃縮物的包裝容器技術(shù)要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》提供注冊或證明文件，還應(yīng)包括：包裝材料的配方信息。包裝容器的質(zhì)量標準，包括符合國家標準的證明文件、企業(yè)接收包裝容器的驗收標準。包裝容器的全性能檢驗報告。如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性技術(shù)指導(dǎo)原則》、YBB0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項目進行驗證，提供藥物相容性試驗研究數(shù)據(jù)。7.針對在線使用B干粉（成分為碳酸氫鈉，以下簡稱B干粉），除上述文件外，還應(yīng)根據(jù)臨床適用機型、使用方式和最長使用時間，建議提供申報包裝型式B干粉、至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結(jié)束時）與A液配和形成透析液的溶解度研究資料，以注冊標準中除裝量和透析用水外其他項目為檢測指標。8.濃縮物穩(wěn)定性驗證建議參考《中國藥典（2010版）》中《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》中藥物制劑的要求提交驗證資料。包括所有型號和裝量產(chǎn)品，應(yīng)在實際儲運包裝狀況下，考核溫度、濕度、時間對濃縮物穩(wěn)定性的影響。觀察項目應(yīng)包括注冊產(chǎn)品標準中條款和化學(xué)污染物分析。按照注冊標準中項目要求，給出濃縮物在不同考核時間段內(nèi)、不同溫度、不同濕度下溶質(zhì)濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無菌）、內(nèi)毒素等項目的檢驗結(jié)果。干粉應(yīng)增加溶解時間比較結(jié)果。B干粉產(chǎn)品還應(yīng)提供前述至少四個時間點溶解度指標的檢測結(jié)果?；瘜W(xué)污染物分析建議參考YY0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測指標項目，組方原料中已經(jīng)包含的化學(xué)離子無須檢測。應(yīng)提交實時穩(wěn)定性驗證報告，并根據(jù)該結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。（二）產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照YY/T0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害和由功能失效、維護不周及老化引起的危害等進行分析并提供相應(yīng)的防范措施、剩余風(fēng)險評價等。如生產(chǎn)B干粉產(chǎn)品，應(yīng)提供針對B干粉產(chǎn)品的《安全風(fēng)險分析報告》。風(fēng)險分析報告內(nèi)容應(yīng)完整，至少包括：①風(fēng)險管理過程；②管理體系與相關(guān)人員素質(zhì)；③安全風(fēng)險分析：產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)，材料的選擇與使用，產(chǎn)品制造過程，保管與運輸，使用過程，風(fēng)險的最大危害與分析等；④風(fēng)險的評估：危險的嚴重水平、風(fēng)險可接受性等相關(guān)內(nèi)容。應(yīng)考慮預(yù)期接觸、接觸部件和設(shè)備的兼容性、透析交換物質(zhì)、臨床處理類型和方式、微生物、內(nèi)毒素等生物學(xué)危害、化學(xué)物質(zhì)和殘留物危害，生產(chǎn)環(huán)境危害、配制使用環(huán)境的危害、與透析機聯(lián)合使用可能出現(xiàn)的功能失效、維護不周等危害，在危害識別的基礎(chǔ)上，進行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。特別關(guān)注如下幾個方面：1.潛在的生物學(xué)危險：微生物產(chǎn)生的毒副作用，應(yīng)考慮一旦設(shè)備在透析時發(fā)生故障，能夠有效采取預(yù)防措施；2.熱原反應(yīng)：從原料、微生物、生產(chǎn)用水等方面分析熱原物質(zhì)的可能性，檢驗并采取控制措施；3.電解質(zhì)濃度偏差的風(fēng)險以及允差控制；4.微?？刂拼胧?.防止錯誤使用透析設(shè)備的措施；6.避免錯誤使用配套濃縮物的措施；7.對透析液配制器械、環(huán)境、人員、操作的提示性措施等。8.透析濃縮物成品的化學(xué)污染物分析報告，參考透析用水中檢測指標項目。（三）產(chǎn)品的標準1.適用的標準及說明：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定注冊產(chǎn)品標準，技術(shù)指標應(yīng)不低于國家標準、行業(yè)標準及說明書宣稱參數(shù)，注冊產(chǎn)品標準中引用標準應(yīng)為現(xiàn)行有效版本。透析濃縮物按說明書在實驗室配成透析液時pH值范圍通常應(yīng)該在之間。2.注冊產(chǎn)品標準應(yīng)明確產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分理由，包括所有配方、裝量、濃縮液配置方式、透析用水與濃縮物之間的配比關(guān)系，所有的對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不使用“系列”、“等”的含糊用詞。各產(chǎn)品型號應(yīng)只有一種配方。3.所有醋酸鹽、碳酸氫鹽透析液都應(yīng)按照YY0598《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》的技術(shù)要求和檢驗方法進行。4.如有個別組分檢驗方法與標準適用方法不一致，標準中應(yīng)制定出適用的檢驗方法。（四）產(chǎn)品的檢測報告應(yīng)注意如下幾點：1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學(xué)原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態(tài)、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應(yīng)分別提供全性能注冊檢測報告。2.如產(chǎn)品以濃縮液狀態(tài)提供，應(yīng)提供生產(chǎn)中使用的符合YY0572透析用水標準的全項目注冊檢驗報告。3.根據(jù)說明書中規(guī)定的適用機型，提供申報包裝形式B干粉按照臨床使用方式進行的注冊檢測報告，其中應(yīng)包括至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結(jié)束時）與A液配和形成透析液的溶解度指標。（五）產(chǎn)品的臨床資料按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》提供臨床試驗方案、倫理委員會批件、臨床試驗原始記錄和結(jié)論，臨床試驗報告。試驗設(shè)計各項指標應(yīng)能夠正確反映透析過程中的主要治療作用：電解質(zhì)和酸堿平衡。另外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：1.試驗方案（1）透析液最終離子濃度或提供狀態(tài)不同，應(yīng)分別進行臨床驗證。需明確臨床試驗病例數(shù)、評價指標、統(tǒng)計方法。采用多中心研究時各中心方案應(yīng)一致。（2）試驗樣品的信息應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、對照品的詳細信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號、有效期等）、使用方法等信息。（3）詳細說明選擇試驗對象范圍及入選條件，試驗對象原則上應(yīng)為透析穩(wěn)定的慢性腎衰竭成年患者。試驗對象應(yīng)設(shè)定為慢性腎功能衰竭穩(wěn)定的維持性透析患者，透析治療每周3次、每次不少于4小時，維持至少3個月以上。剔除標準為試驗對象伴有嚴重貧血、感染、腫瘤、活動性出血，嚴重心、肝、肺臟疾病，精神異?；虿∏椴环€(wěn)定等患者等，或有其他不適合試驗的情況。（4）試驗方法：優(yōu)先選擇前瞻、對照、隨機試驗，可選用非劣效、優(yōu)效、等效進行研究。對照品應(yīng)選擇離子濃度相同或近似的已上市產(chǎn)品，試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等應(yīng)一致，兩組試驗對象應(yīng)按隨機原則分配。（5）樣本量確定依據(jù)樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、評價指標及其估計值和臨床試驗比較類型等情況來確定。采用公認的經(jīng)典計算公式估計樣本量。詳細寫明樣本量計算過程中采用的所有參數(shù)及其估計值，如I型誤差和試驗的把握度（power=1-Ⅱ型誤差）等，還應(yīng)考慮試驗對象脫落率。對于非劣效臨床試驗，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家共同給出具有臨床意義的非劣效界值。以下舉例內(nèi)容僅供參考：選擇達標率（達標定義即經(jīng)過一次透析后，試驗組和對照組有效性評價主要項目均達到預(yù)先設(shè)定臨床指標數(shù)值）為統(tǒng)計指標，達標率=達標試驗對象人數(shù)/試驗對象總?cè)藬?shù)×100%。例如：非劣效試驗設(shè)計時假設(shè)對照產(chǎn)品透析達標率為98%，預(yù)計試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的透析達標率相當，臨床認可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平（雙側(cè)）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例試驗對象，兩組共需要260例試驗對象。（6）臨床操作應(yīng)符合《血液凈化標準操作規(guī)程》，臨床評價應(yīng)合理并量化觀察項目，明確評價方法和統(tǒng)計學(xué)方法。2.評價項目(1)有效性評價項目：主要項目：透析前后K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP（二氧化碳結(jié)合力）或HCO3－、pH值。次要項目：透析前后肌酐、尿素氮的下降率。(2)安全性評價項目：臨床癥狀:有無惡心、嘔吐、頭痛、抽搐。生命體征（脈搏、血壓、呼吸）項目等。肝功能檢查:ALT、AST、ALB血常規(guī)檢查:PLT、WBC、HGB炎癥狀態(tài)指標：CRP臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異常現(xiàn)象。3.臨床試驗統(tǒng)計處理方法數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。臨床試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSet,FAS）、符合方案集（PerProtocolSet,PPS）和安全集（SafetySet,SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要研究終點指標的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線情況描述和次要終點應(yīng)在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進行；安全性指標分析應(yīng)基于安全集。臨床試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。對于前瞻性隨機對照平行組設(shè)計，應(yīng)通過將組間達標率差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷試驗產(chǎn)品是否滿足方案設(shè)計時提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。同時，對于前瞻性隨機對照平行組設(shè)計，還應(yīng)評價試驗組與對照組基線變量間是否均衡可比，如果兩組在重要的基線變量間存在差異，應(yīng)該分析組間基線不均衡可能對結(jié)果造成的潛在影響。4.統(tǒng)計分析報告為了保證臨床試驗的把握度，應(yīng)將參與臨床試驗的所有數(shù)據(jù)合并在一起進行最終統(tǒng)計分析，并出具臨床試驗總的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗主要研究者撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析報告中應(yīng)至少包括如下4部分：a.臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入選人數(shù)、完成人數(shù)、脫落/剔除人數(shù)等）；b.基線描述：應(yīng)對所有入選試驗對象的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標及其他相關(guān)病史指標等進行描述；c.療效/效果評價：應(yīng)對全分析集和符合方案集分別進行統(tǒng)計分析；d.安全性評價時，應(yīng)對所有入選的試驗對象進行分析（安全集），不能遺漏任何不良事件（包括實驗室指標：試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標事件）。同時，詳細描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。5.臨床試驗報告建議由組長單位主要研究者根據(jù)臨床試驗總的統(tǒng)計分析報告，撰寫并出具臨床試驗報告。臨床試驗報告內(nèi)容包括：試驗對象資料、試驗方法、評價方法、評價標準、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。此外，需注意以下問題：（1）臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致。（2）明確所有試驗對象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗對象是否均納入統(tǒng)計，失訪試驗對象需明確失訪原因，且分析可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。（3）提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。（4）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。對于嚴重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當及時作出臨床判斷，采取措施，保護試驗對象利益；必要時中止臨床試驗。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。（六）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》和YY0598要求提供產(chǎn)品說明書。B干粉說明書中增加配用A液和適用機型信息。還需要注意：1.無論是A、B劑的液（粉）形式都必須標明組成成分表（配方表），包括添加劑。2.標明干粉溶解成濃縮液時與水的配合比例；3.標明透析時濃縮液和水的混合比例；例如：在標簽上標出（A:B:水，體積比）；4.標明與配套組分按使用說明配制成透析液后，每一個指定溶質(zhì)的濃度；5.濃縮液和干粉應(yīng)標明內(nèi)毒素限度；例如：本品以內(nèi)毒素檢查用水稀釋為透析液后，細菌內(nèi)毒素不大于EU/mL；6.標明濃縮物的微生物狀況，如果是無菌包裝，應(yīng)標明濃縮物無菌，以及滅菌的方法；7.應(yīng)標明濃縮物稀釋為透析液的不溶性微粒狀況。例如：本品稀釋為透析液后，扣除本底后微粒含量：≥10μm的微粒不大于25個/mL;≥25μm的微粒不大于3個/mL。8.應(yīng)標明配成透析液后的pH值范圍。注明：本說明書中pH值為實驗室檢測結(jié)果，建議臨床使用時按照《血液凈化標準操作規(guī)程》中規(guī)定調(diào)節(jié)pH值。9.明確標示濃縮物和其他濃縮物的配套關(guān)系，以及相關(guān)設(shè)備的對應(yīng)關(guān)系，用以監(jiān)控濃縮物被正確的用于透析治療。A、B劑臨床應(yīng)用中配套關(guān)系應(yīng)確定，說明書中應(yīng)該明確與本企業(yè)生產(chǎn)的其他配套濃縮物的規(guī)格型號，同一規(guī)格型號的透析液，無論批號是否相同，都應(yīng)該具有相同的質(zhì)量特征，不標明濃縮物配套關(guān)系則不能避免用錯濃縮物的風(fēng)險，也不能保證標簽或說明書中對配成透析液后電解質(zhì)溶質(zhì)濃度、內(nèi)毒素含量等的承諾。對于干粉，標簽上應(yīng)標明儲存條件，開封后立即使用。對于碳酸氫鹽濃縮物，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)標明開封后一次用完，不得儲存再用