穩(wěn)定型冠心病個(gè)體化調(diào)脂治療

穩(wěn)定型冠心病調(diào)脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)－從4S到IDEAL權(quán)威血脂干預(yù)指南－穩(wěn)定型冠心病個(gè)體化調(diào)脂治療穩(wěn)定型冠心病個(gè)體化調(diào)脂治療的理想選擇——來適可要點(diǎn)第一頁，共四十三頁。穩(wěn)定型冠心病調(diào)脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（1）北歐辛伐他汀生存研究（4S）（2）膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究（CARE）（3）普伐他汀對(duì)缺血性心臟病的長期干預(yù)（LIPID）（4）治療達(dá)新目標(biāo)研究（TNT）（5）IDEAL研究（強(qiáng)化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級(jí)預(yù)防的對(duì)比研究）第二頁，共四十三頁。0.850.800.0001.000.950.90生存比率隨機(jī)化后時(shí)間（年）安慰劑辛伐他汀643215P=0.0003冠心病死亡危險(xiǎn)性下降42%ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.首個(gè)針對(duì)穩(wěn)定型冠心病的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)4S(北歐辛伐他汀生存研究)第三頁，共四十三頁。4SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.?95%CI:-27to-54.?P=0.003.-25-358-42?-30?-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510受試者:4,444

(81%男性,19%女性)年齡:35-70歲平均基線TC:261mg/dL平均基線LDL-C:188mg/dL平均隨訪:5.4年干預(yù):辛伐他汀20-40mg/dayTCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD死亡全因死亡率%*4S(北歐辛伐他汀生存研究)第四頁，共四十三頁。

安慰劑P主要心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低,%(95%CI)

非致死性lMI或因CHD死亡13.210.224(9–36)0.003CABG或PTCA*18.814.127(15–37)<0.001Sacksetal.NEnglJMed1996;335:1001–9.卒中3.82.631(3–52)0.03n=2078(%)*CAGB,冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù);PTCA,經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)普伐他汀n=2081(%)非心血管事件總體死亡率和發(fā)生率兩組間無顯著性差異CARE(膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究,冠心病加正常膽固醇水平)針對(duì)有心肌梗死的冠心病患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)第五頁，共四十三頁。

隨機(jī)化后時(shí)間（年）發(fā)生率(%)001234510515非致死性MI或因冠心病死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低情況分析相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低24%P=0.003Sacksetal.NEnglJMed1996;335:1001–9.

安慰劑普伐他汀CARE(膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究,冠心病加正常膽固醇水平)針對(duì)有心肌梗死的冠心病患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)第六頁，共四十三頁。LIPID-普伐他汀治療后患者血脂水平變化情況-18-256-12-40-30-20-1001020TCLDLHDLTG與安慰劑相比變化％與安慰劑相比，P<0.001NEnglJMed1998;339:1349-57LIPID(普伐他汀對(duì)缺血性心臟病的長期干預(yù)，冠心病加正常膽固醇水平)針對(duì)原有MI或不穩(wěn)定型心絞痛史的冠心病患者第七頁，共四十三頁。CHD死亡風(fēng)險(xiǎn)分析TheLong-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup,NEnglJMed1998;339:1349-1357至獲益所需時(shí)間…LIPID(普伐他汀對(duì)缺血性心臟病的長期干預(yù))針對(duì)原有MI或不穩(wěn)定型心絞痛史的冠心病患者24%第八頁，共四十三頁。研究未能觀測到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對(duì)照組相比增加31例TNT研究主要結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀主要心血管事件10.9%8.7%冠心病死亡2.5%2.0%總死亡5.6%5.5%TNT（治療達(dá)新目標(biāo)）強(qiáng)化降脂的一項(xiàng)探索性研究第九頁，共四十三頁。

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥高劑量阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。

TNT研究的安全性結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

第十頁，共四十三頁。IDEAL:基線及隨訪期LDL膽固醇水平研究組基線(mg/dL)隨訪1年(mg/dL)隨訪5年

(mg/dL)辛伐他汀20mg121.4102.099.8阿托伐他汀80mg121.679.180.0PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.IDEAL（強(qiáng)化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級(jí)預(yù)防的對(duì)比研究）強(qiáng)化降脂不能帶來更高臨床獲益第十一頁，共四十三頁。IDEAL:主要終點(diǎn)分析

終點(diǎn)(%)辛伐他汀

(n=4449)阿托伐他汀

(n=4439)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)主要冠心病事件*9(0.78–1.01)CHD死亡4.03.90.99(0.80–1.22)

非致死性心梗7.26.00.83(0.71–0.98)心搏停跳復(fù)蘇0.20.2NA*冠心病死亡,非致死性MI,心搏停跳復(fù)蘇PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.P=0.07強(qiáng)化降脂不能帶來更高臨床獲益第十二頁，共四十三頁。IDEAL試驗(yàn):主要終點(diǎn)主要冠脈事件在阿托伐他汀組發(fā)生率為9.3%，辛伐他汀組為10.4%.主要冠脈事件*(%)p=0.07%*Majorcoronaryeventdefinedascoronarydeath,hospitalizationfornon-fatalacuteMIorresuscitatedcardiacarrest.PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.強(qiáng)化降脂不能帶來更高臨床獲益第十三頁，共四十三頁。IDEAL:二級(jí)終點(diǎn)

終點(diǎn)(%)辛伐他汀

(n=4449)阿托伐他汀

(n=4439)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)任何CHD事件23.8％20.2％0.84(0.76–0.91)冠脈血運(yùn)重建16.7％13.0％0.77(0.69–0.86)因不穩(wěn)定心絞痛而入院5.3％4.4％0.83(0.69–1.01)致死和非致死性卒中3.9％3.4％0.87(0.70–1.08)主要心血管事件*13.7％12.0％0.87(0.78–0.98)任何心血管事件30.8％26.5％0.84(0.78–0.91)*主要心血管事件和卒中PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十四頁，共四十三頁。IDEAL試驗(yàn):嚴(yán)重不良反應(yīng)

雖然兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，但阿托伐他汀組因副反應(yīng)而永久停藥的發(fā)生率更高。和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p=0.42p<0.001兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)情況及因SAE而永久停藥的發(fā)生情況

1.0%vs.0.1%,PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十五頁，共四十三頁。IDEAL試驗(yàn):嚴(yán)重不良反應(yīng)

和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高的發(fā)生率也更頻繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001肌痛和肝酶升高情況(%)PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十六頁，共四十三頁。

在既往存在心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者中，強(qiáng)化降脂并沒有導(dǎo)致顯著的主要冠心病事件的減少。心血管原因的死亡和所有原因的死亡情況在兩組之間沒有差異。IDEAL試驗(yàn)結(jié)論P(yáng)edersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十七頁，共四十三頁。權(quán)威血脂干預(yù)指南美國國家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療組發(fā)表的膽固醇控制的最新報(bào)告（ATPIII）ACC/AHA慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南修訂綱要中國血脂干預(yù)指南第十八頁，共四十三頁。

穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層，結(jié)合血脂水平，進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平。美國國家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療組發(fā)表的膽固醇控制的最新報(bào)告（ATPIII）NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第十九頁，共四十三頁。NCEPATPⅢ

危險(xiǎn)分層

存在確定的心血管疾病，加以下情況

(1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其是糖尿病

(2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因素,尤其是吸煙

(3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子，尤其是TG≥200mg/dL和非HDL-C≥130mg/dL且HDL-C<40mg/dL。

(4)急性冠脈綜合征極高危(Veryhighrisk)NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第二十頁，共四十三頁。高危(Highrisk)NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39冠心病等危癥

心肌梗死不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛

PTCA/CABG史有臨床顯著缺血證據(jù)穩(wěn)定型冠心病

非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動(dòng)脈病，PAD)

腹主動(dòng)脈瘤頸動(dòng)脈病，包括TIA和卒中糖尿病

2個(gè)以上危險(xiǎn)因素

10年危險(xiǎn)>20%對(duì)高危人群的治療策略

LDL-C目標(biāo)值為<100mg/dl

第二十一頁，共四十三頁。NCEPATPⅢ

總結(jié)對(duì)冠心病的治療，推薦的LDL-C目標(biāo)值為<100mg/dl。而他汀類在臨床試驗(yàn)中使用的推薦劑量可降低LDL-C30％～40％。臨床常用的他汀類藥物在其治療劑量下對(duì)LDL-C的降低幅度相似，并且他汀類藥物在降低心血管事件的發(fā)生方面無明顯差異。第二十二頁，共四十三頁。

個(gè)體化調(diào)脂治療的重要意義個(gè)體化調(diào)脂治療是防治冠心病的一項(xiàng)基本原則個(gè)體化調(diào)脂治療是解決控制率低行之有效的方法針對(duì)危險(xiǎn)分層，選擇不同的調(diào)脂策略降低LDL-C的同時(shí)，關(guān)注HDL-C的升高第二十三頁，共四十三頁。他汀類對(duì)LDL-C、HDL-C和甘油三酯的調(diào)節(jié)幅度比較治療劑量他汀類藥物對(duì)LDL-C的降低幅度CMBallantyne,FPazzucconi,XPinto,etal，ClinTher:2001;23:177-192第二十四頁，共四十三頁。ACC/AHA慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南修訂綱要對(duì)于確診的冠心病患者，包括慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，即使LDL-C輕至中度升高，也應(yīng)推薦應(yīng)用一種他汀類藥物進(jìn)行降脂治療。既往檢查有冠心病證據(jù)的無癥狀患者，預(yù)防心梗和死亡的藥物治療建議：確診CAD或2型糖尿病的患者，無禁忌時(shí)，使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療（1A類證據(jù)）。第二十五頁，共四十三頁。危險(xiǎn)分層藥物治療起始值mg/dl(mmol/L)達(dá)標(biāo)值mg/dl(mmol/L)冠心病120（3.12）＜100（2.60）有冠心病危險(xiǎn)因素140（3.64）＜120（3.12）無冠心病及危險(xiǎn)因素160（4.16）＜140（3.64）

復(fù)習(xí)1997年中國血脂異常防治建議關(guān)于LDL-C藥物治療的起始值和達(dá)標(biāo)值中國血脂干預(yù)指南即將公布第二十六頁，共四十三頁。穩(wěn)定型冠心病個(gè)體化調(diào)脂治療的理想選擇來適可(氟伐他汀)第二十七頁，共四十三頁。LCAS：氟伐他汀治療對(duì)減緩冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展的療效MLD狹窄水平(mm)MLD,minimumlumendiameter.HerdJA.AmJCardiol.1997;80:278-286.-0.10-0.08-0.06-0.04-0.020氟伐他汀20mgbid安慰劑P=0.005-0.028-0.100LCAS:來適可顯著改善冠心病患者疾病進(jìn)展第二十八頁，共四十三頁。來適可?

改善冠心病患者的心肌灌注Eichstadtetal.JCardiovascPharmacol2000;35:735–40Fujimotoetal.AmJCardiol2004;93:1419–21GuethlinMetal.Circulation1999;99:475–81缺血節(jié)段正常節(jié)段1234基線

來適可治療3月后冠脈血流儲(chǔ)備p<0.01心肌灌注

(counts/分)0200300100400277478497499349358*26.0%*29.2%**4.0%**4.4%0周(基線)12周24周*p<0.001,**p<0.01與基線相比來適可?改善冠心病患者的心肌灌注，冠脈血流量和冠脈儲(chǔ)備第二十九頁，共四十三頁。FLARE：死亡或非致命性心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)的生存曲線分析生存患者(%)SerruysPWetal.EurHeartJ.1999;20:58-69.07580859095100060120180240300時(shí)間(天)氟伐他汀(n=409) 6(1.5)安慰劑(n=425) 17(4.0)RR=2.73(95%CI;1.09-6.85)死亡/MI[n(%)]FLARE：來適可顯著降低患者死亡或非致命性心肌梗塞發(fā)生率第三十頁，共四十三頁。PCI,經(jīng)皮冠脈介入;MACE,主要不良心血管事件.LIPS試驗(yàn)：來適可干預(yù)預(yù)防試驗(yàn)LIPS(來適可?

干預(yù)預(yù)防研究)LIPS是目前唯一專門研究他汀藥物對(duì)首次PCI（放置或不放置支架）術(shù)后患者長期臨床療效的安慰劑對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)。1677例首次成功的PCI術(shù)后患者，基線TC135–270mg/dL，隨機(jī)分組進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究，接受氟伐他汀80mg/天或安慰劑治療，3－4年SerruysPWetal.JAMA.2002;287:3215-3222第三十一頁，共四十三頁。LDL-C

(mg/dL)安慰劑6周氟伐他汀隨機(jī)后的年數(shù)3.410010015075130SerruysPWetal.JAMA.2002;287:3215-3222LIPS試驗(yàn)的LDL-C下降情況第三十二頁，共四十三頁。LIPS：PCI術(shù)后患者主要不良心血管事件(MACE)LIPS試驗(yàn)研究了第一次成功PCI術(shù)后患者長期的心血管結(jié)局在膽固醇水平中等的患者，來適可?

顯著減少了主要不良心血管事件的發(fā)生：MACE下降22%(p=0.01)7008090100無MACEs的患者比例(%)0.03.5隨機(jī)入組后的年數(shù)PlaceboLescol?2.03.04.01.0Serruysetal.JAMA2002;287:3215–9n=1,677來適可80mg/天vs.安慰劑22%第三十三頁，共四十三頁。LIPS：糖尿病亞組分析與服用安慰劑的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)性降低了51%Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-33560非糖尿病–氟伐他汀(n=724)非糖尿病–安慰劑(n=751)糖尿病–安慰劑(n=82)糖尿病–氟伐他汀(n=120)無事件發(fā)生率(%)0809010001234時(shí)間(年)70551%第三十四頁，共四十三頁。LIPS：多支血管病變患者亞組服用安慰劑的多支血管病人，事件的發(fā)生率最高，為25％多支血管和單支血管病變的病人，服用來適可后，無事件的發(fā)生率下降幅度相似來適可多血管病變組無事件發(fā)生率與安慰劑的單支血管病變組相似無事件發(fā)生率(%)060809010001234時(shí)間年)70單支血管病變組多支血管病變組無事件發(fā)生率(%)060809010001234時(shí)間(年)70單支血管病變組多支血管病變組p=0.0002(log-ranktest)p=0.19(log-ranktest)安慰劑組來適可l?

組Lemosetal.InternationalJournalofCardiol2005;98:479-486第三十五頁，共四十三頁。LIPS：植入支架亞組的心臟事件風(fēng)險(xiǎn)放置支架后，使用他汀藥物的研究罕見。來適可?對(duì)這類患者的效果在847例患者中進(jìn)行了研究(來適可?,n=417;安慰劑,n=430)，患者的膽固醇水平在中等程度范圍。與安慰劑相比，來適可?

使第一次不良心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)減少30%。(p=0.03)0無事件存活(%)0608090100123時(shí)間

(年)704p=0.03(log-ranktest)來適可安慰劑Saiaetal.AmJCardiol2004;93:92–530%n=417n=430第三十六頁，共四十三頁。LIPS：改善穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛亞組不穩(wěn)定性心絞痛PCI術(shù)后的主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)減低28%穩(wěn)定性心絞痛患者，主要不良心血管事件沒有顯著性差異不穩(wěn)定心絞痛:冠狀動(dòng)脈硬化事件（無狹窄的MACE)下降36%穩(wěn)定性心絞痛6:冠狀動(dòng)脈硬化事件（無狹窄的MACE)下降31%穩(wěn)定性心絞痛，安慰劑

(n=416)穩(wěn)定性心絞痛，氟伐他汀

(n=418)5Time(years)不穩(wěn)定心絞痛，安慰劑

(n=407)不穩(wěn)定心絞痛，氟伐他汀

(n=417)無事件比例

(%)060809010001234705Time(years)06080901000123470Leeetal.Heart2004;90:1156–61第三十七頁，共四十三頁。MACE,majoradversecardiacevent，主要不良心血管事件;ITT,intention-to-treatpopulation，意向治療人群.*ByCoxproportionalhazardmodel.SerruysPWetal.JAMA.2002;287:3215-3222所有患者 0.78(0.64-0.95) 0.013亞組患者

單枝血管病變 0.86(0.66-1.13) 0.278

多枝血管病變 0.66(0.48-0.91) 0.011

無糖尿病 0.83(0.67-1.03) 0.096

糖尿病 0.53(0.29-0.97) 0.041

穩(wěn)定性心絞痛 0.80(0.60-1.07) 0.13

不穩(wěn)定心絞痛 0.72(0.54-0.96) 0.03

球囊PCI 0.57(0.38-0.84) 0.004

支架PCI 0.71(0.54-0.94) 0.02危險(xiǎn)比(95%CI)P

值*有利于氟伐他汀有利于安慰劑0.501.000.250.751.25

危險(xiǎn)比(95%CI)LIPS：MACE的危險(xiǎn)比（ITT)第三十八頁，共四十三頁。LIPS：冠心病患者心源性死亡和所有原因的死亡一項(xiàng)對(duì)LIPS,LCAS,FLARE和LiSA的薈萃分析顯示了來適可?40-80mg對(duì)主要不良心血管事件的影響心源性死亡降低47%各種冠心病死亡降低35%ReferencesBallantyneetal.CardiovascDrugsTher2004;18:67–75LIPS,Lescol?InterventionPreventionStudyLCAS,LipoproteinandCoronaryAtherosclerosisStudyFLARE,FluvastatinAngiographicRestensosisStudyLiSA,Lescol?inSevereAtherosclerosisMACE心源性死亡所有原因死亡心源性死亡/MI所有原因死亡/MI0.85(0.73-0.98)0.53(0.31-0.90)0.65(0.45-0.94)0.66(0.49-0.89)0.69(0.53-0.90)0.026