第3、4講藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其藥理活性或毒性之間的這種關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系。化學(xué)構(gòu)型的專一性形成了藥物的特異性和選擇性化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，作用可能相似或相反，如作用于同一受體的激動(dòng)藥與拮抗藥

腎上腺素受體興奮劑---β-苯乙胺骨架結(jié)構(gòu)相同的光學(xué)異構(gòu)體，藥理活性有很大差異：多數(shù)藥物左旋體活性強(qiáng)（左氧氟沙星、左西替利嗪），右旋體弱或無活性，但右旋筒箭毒堿活性強(qiáng)。構(gòu)效關(guān)系第一頁，共六十七頁。特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切關(guān)系：1.結(jié)構(gòu)相似，作用相似或相反。如作用于同一受體的激動(dòng)藥與拮抗藥；2.

光學(xué)異構(gòu)體的作用不同。如奎寧(左旋)與奎尼丁(右旋)。第二頁，共六十七頁。藥物劑量：一般指日劑量，可分次使用。1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。2.最小有效量（閾劑量）：剛引起藥理效應(yīng)的劑量（或最小濃度）。量效關(guān)系第三頁，共六十七頁。最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。6.最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量。7.致死量（lethaldose）:導(dǎo)致死亡的劑量。

第四頁，共六十七頁。作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍治療量中毒量極量最小致死量

第五頁，共六十七頁。什么是量效關(guān)系？在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度成正比，與藥物效應(yīng)成正比第六頁，共六十七頁。如何反應(yīng)量效關(guān)系？以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)，即為量效曲線第七頁，共六十七頁。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示，如血壓、心率、血脂濃度等指標(biāo)。質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示，如死亡、麻醉、驚厥等出現(xiàn)或不出現(xiàn)。第八頁，共六十七頁。CEffect%直方雙曲線量反應(yīng)的量效曲線第九頁，共六十七頁。Effect%lgC量反應(yīng)的量效曲線最低有效濃度

minimaleffectiveconcentration最大效應(yīng)MaximaleffectEC5010050第十頁，共六十七頁。量反應(yīng)量效曲線規(guī)律藥物必須達(dá)到一定劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增加效應(yīng)增加不是無限的量效曲線的對(duì)稱點(diǎn)在50%處，對(duì)劑量的變化最為靈敏量反應(yīng)所研究的對(duì)象是個(gè)體第十一頁，共六十七頁。Effect%lgC呋塞米環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪氯噻嗪各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較誰最強(qiáng)？第十二頁，共六十七頁。效能和強(qiáng)度

效能(efficacy)或稱最大效應(yīng)，為藥物的藥理效應(yīng)的最大值(Y軸最高點(diǎn))。反映藥物的內(nèi)在活性。強(qiáng)度

(potency)或稱效價(jià)強(qiáng)度，能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量，又稱等效劑量。其值越小則強(qiáng)度越大。反映藥物與受體的親和力。第十三頁，共六十七頁。Effect%lgC環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪誰最強(qiáng)？效能效價(jià)強(qiáng)度第十四頁，共六十七頁。效價(jià)強(qiáng)度高的藥物其效能一定高TRUEORFALSE?第十五頁，共六十七頁。量效變化速度：以曲線的坡度（即斜率）表示，曲線越陡，變化趕快，治療量與中毒量間的范圍越小。半數(shù)效應(yīng)濃度（ED50）：50%效應(yīng)濃度或劑量，反映藥物的作用強(qiáng)度。第十六頁，共六十七頁。lgCEffect%slope2080第十七頁，共六十七頁。質(zhì)反應(yīng)的量效曲線lgCEffect%常態(tài)分布曲線100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖

第十八頁，共六十七頁。lgCCumulativeEffect%近似對(duì)稱的S形曲線質(zhì)反應(yīng)的量效曲線第十九頁，共六十七頁。質(zhì)反應(yīng)幾點(diǎn)說明質(zhì)反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是個(gè)體反應(yīng)的差異性質(zhì)反應(yīng)的量效曲線是測定某一劑量下某種效應(yīng)發(fā)生頻數(shù)的指標(biāo)質(zhì)反應(yīng)所研究的對(duì)象是群體從質(zhì)反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)第二十頁，共六十七頁。lgCCumulativeEffect%效應(yīng)曲線毒性曲線10050ED50LD50第二十一頁，共六十七頁。量效曲線反映藥物的50%效應(yīng)可以是：

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。第二十二頁，共六十七頁。

治療指數(shù)(TI)therapeuticindexTI=LD50/ED50是藥物安全性的指標(biāo)之一相對(duì)而言，該值越大越安全變態(tài)反應(yīng)，其反應(yīng)的嚴(yán)重程度與藥物的劑量無關(guān)第二十三頁，共六十七頁。24

治療指數(shù)(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)

死亡

治療指數(shù)

第二十四頁，共六十七頁。lgCCumulativeEffect%10050ED50LD50A1A2B1B2第二十五頁，共六十七頁。安全范圍（治療窗）：指最小有效量和最小中毒量之間的距離，反映藥物安全性的另一參數(shù)。安全指數(shù)：

LD5/ED95安全界限：（

LD1-ED99）/ED99*100%第二十六頁，共六十七頁。lgCCumulativeEffect%10050ED95LD5A1A2B1B2第二十七頁，共六十七頁。第三節(jié)藥物作用機(jī)制

藥物藥理效應(yīng)藥物的作用機(jī)制靶點(diǎn)結(jié)合機(jī)體生理、生化功能的改變第二十八頁，共六十七頁。藥物從四個(gè)水平影響機(jī)體的功能而產(chǎn)生藥理作用分子水平細(xì)胞水平組織水平系統(tǒng)水平一、藥物作用的主要機(jī)制第二十九頁，共六十七頁。大多數(shù)藥物通過和生物機(jī)體的大分子成分的相互作用，選擇性地改變機(jī)體原有的生理或生化過程而產(chǎn)生藥理學(xué)作用。受體是大多數(shù)藥物的作用靶點(diǎn)。（一）通過受體產(chǎn)生藥理效應(yīng)第三十頁，共六十七頁。（二）非受體機(jī)制產(chǎn)生藥理學(xué)效應(yīng)

1.理化反應(yīng)改變細(xì)胞周圍的環(huán)境的理化性質(zhì)。抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等。第三十一頁，共六十七頁。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。2.參與或干擾細(xì)胞代謝

（1）補(bǔ)充生命代謝物質(zhì)，以治療相應(yīng)缺乏癥。（2）抗癌藥通過干擾細(xì)胞DNA或RNA代謝過程；還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細(xì)胞核酸代謝過程。第三十二頁，共六十七頁。5．影響免疫機(jī)制

免疫增強(qiáng)藥如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。4.對(duì)酶的影響抑制：如新斯的明競爭性抑制AchE；奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶;復(fù)活：如碘解磷定能使AchE復(fù)活。第三十三頁，共六十七頁。7.補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。6．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻礙鈣離子內(nèi)流，緩解腦血管痙攣。第三十四頁，共六十七頁。二、受體理論

受體研究的由來

1908年，Ehrlich首先提出受體(receptor)概念，提出藥物：

1.必須與受體進(jìn)行可逆性和非可逆性結(jié)合才可產(chǎn)生作用。

2.受體應(yīng)具有兩個(gè)基本特點(diǎn)：特異性識(shí)別與之相結(jié)合的配體(ligand)或藥物的能力；藥物-受體復(fù)合物可引起生物效應(yīng)。第三十五頁，共六十七頁。（一）受體的概念1、受體細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與之結(jié)合，通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng).2、受點(diǎn)(receptorsite)受體大分子中能與配體特異性結(jié)合的部位第三十六頁，共六十七頁。3、配體能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)（1）內(nèi)源性配體機(jī)體內(nèi)本來存在的配體（激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）（2）外源性配體來自體外的配體（藥物、毒物等）第三十七頁，共六十七頁。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張（二）藥物與受體結(jié)合的特性

藥物能準(zhǔn)確識(shí)別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而藥物-受體（D-R）復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性（6）內(nèi)在活性

配體須具有內(nèi)在活性第三十八頁，共六十七頁。（三）作用于受體的藥物分類多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件—親和力和內(nèi)在活性。第三十九頁，共六十七頁。親和力（效價(jià)強(qiáng)度）：

是指藥物與受體結(jié)合的能力大小。親和力指數(shù)pD2：引起最大效應(yīng)的一半時(shí)（50%效應(yīng)）所需的藥物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。

內(nèi)在活性（

效能）：

指藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。

親和力與內(nèi)在活性的關(guān)系內(nèi)在活性相等：藥物的強(qiáng)度取決于親和力親和力相等：藥物的效能取決于內(nèi)在活性第四十頁，共六十七頁。第四十一頁，共六十七頁。

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類型：（1）激動(dòng)劑（興奮藥）：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物。不同藥物比較:

效能看曲線高度（效應(yīng)力）

強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)（親和力）第四十二頁，共六十七頁。（2）部分激動(dòng)藥：有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體（0<α<1）具有激動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性單獨(dú)存在為弱激動(dòng)劑，與一定量激動(dòng)劑同時(shí)存在時(shí)為拮抗劑第四十三頁，共六十七頁。（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。①競爭性拮抗藥：可與激動(dòng)藥競爭相同受體，產(chǎn)生競爭性抑制作用，使激動(dòng)藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變?？赏ㄟ^增加激動(dòng)藥濃度恢復(fù)到原先單用激動(dòng)藥時(shí)的水平，保持最大效應(yīng)不變。②非競爭性拮抗藥：與激動(dòng)藥并用，雖不爭奪相同的受體，但他與受體結(jié)合后，使激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合多是不可逆的，即使增加激動(dòng)藥的濃度也不能達(dá)到最大效應(yīng)水平。第四十四頁，共六十七頁。45

親和力內(nèi)在活性效應(yīng)完全激動(dòng)藥+

=1+

部分激動(dòng)藥+0＜＜1±拮抗藥+

＝0

－第四十五頁，共六十七頁。拮抗參數(shù)pA2：在競爭性拮抗藥存在時(shí)，若2倍濃度的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗劑時(shí)激動(dòng)藥的效應(yīng)，則所加入拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值就是pA2值。pA2值越大，拮抗作用越強(qiáng)第四十六頁，共六十七頁。47

激動(dòng)藥

藥物的對(duì)數(shù)濃度

最大效應(yīng)（%）

＋競爭性拮抗藥

＋非競爭性拮抗藥

第四十七頁，共六十七頁。（四）受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列四類：

第四十八頁，共六十七頁。G蛋白偶聯(lián)型受體配體門控離子通道型受體具有酪氨酸激酶活性受體細(xì)胞內(nèi)受體第四十九頁，共六十七頁。1.G-蛋白偶聯(lián)受體（鳥甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白受體）是由一大類通過G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體需要Gpr的介導(dǎo)其細(xì)胞作用，GPr分Gs、Gi，可激活A(yù)C、磷酯酶C（PLC）及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。配體：腎上腺素、多巴胺、5-HT、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素類及多肽激素等受體。第五十頁，共六十七頁。第五十一頁，共六十七頁。肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)第五十二頁，共六十七頁。2.門控離子通道型受體（離子通道型受體）存在于快反應(yīng)細(xì)胞膜上，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制。配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）第五十三頁，共六十七頁。4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化第五十四頁，共六十七頁。第五十五頁，共六十七頁。3.具酪氨酸激酶活性的受體是結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶范圍（通常為酪氨酸激酶）的膜受體，是一種跨膜糖蛋白。當(dāng)該受體被激動(dòng)后，能促進(jìn)酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶，增加蛋白合成，產(chǎn)生細(xì)胞的生長分化等效應(yīng)。

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子第五十六頁，共六十七頁。配體與細(xì)胞外段結(jié)合

構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化

殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第五十七頁，共六十七頁。4.細(xì)胞內(nèi)受體

配體---細(xì)胞內(nèi)受體-----磷酰化蛋白（DNA結(jié)合區(qū)段）---細(xì)胞核—識(shí)別DNA特異堿基區(qū)段---效應(yīng)（轉(zhuǎn)錄或蛋白增生）Effect配體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D第五十八頁，共六十七頁。

（五）第二信使的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)生物信號(hào)傳導(dǎo)的基本過程是將細(xì)胞外的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，使之產(chǎn)生生理效應(yīng)。多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使：指激素、遞質(zhì)和細(xì)胞因子等，能與特異性R結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。第五十九頁，共六十七頁。2、第二信使：將細(xì)胞外信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，使之產(chǎn)生重量效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，稱第二信使。小分子或離子，共五種重要的信使：（1）cAMP（環(huán)磷酸腺苷）

（2）cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）（3）1，2-二酰甘油（4）1，4，5-三磷酸肌醇（5）Ca2+

第六十頁，共六十七頁。第二信使在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，它們能夠激活級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中酶的活性,以及非酶蛋白的活性。第二信使在細(xì)胞內(nèi)的濃度受第一信使的調(diào)節(jié),它可以瞬間升高、且能快速降低,并由此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝系統(tǒng)的酶活性,控制細(xì)胞的生命活動(dòng),包括:葡萄糖的攝取和利用、脂肪的儲(chǔ)存和移動(dòng)以及細(xì)胞產(chǎn)物的分泌。第二信使也控制著細(xì)胞的增殖、分化和生存,并參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。第六十一頁，共六十七頁。3、第三信使指細(xì)胞核