1型糖尿病的非胰島素輔助降糖治療 附1型糖尿病患者孕前管理現(xiàn)狀與需求分析

1型糖尿?。═1DM）是一種以自身免疫介導(dǎo)B細(xì)胞破壞，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少或胰島素絕對缺乏為特征的疾病，疾病的發(fā)生可能與自身免疫失調(diào)或環(huán)境因素有關(guān)。從免疫學(xué)角度來看，T1DM是調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg細(xì)胞）功能下降與炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-10,IL-6,IL-17和干擾素（IFN）-y產(chǎn)生增加導(dǎo)致Thl7細(xì)胞的炎性活性增加之間的失衡導(dǎo)致的［1］。另一方面是由于帶有B細(xì)胞抗原肽的抗原提呈細(xì)胞（APC）遷移到胰腺淋巴結(jié)后與自身反應(yīng)性CD4+T淋巴細(xì)胞相互作用，進(jìn)而介導(dǎo)自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的活化?；罨腃D8+T細(xì)胞返回胰島，裂解B細(xì)胞，并且在主要組織相容性復(fù)合體I（MHCI）類分子上表達(dá)自身抗原。固有免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）釋放的促炎性細(xì)胞因子和活性氧，進(jìn)一步加劇了B細(xì)胞的破壞［2］。胰島B細(xì)胞特異性自身免疫抗體谷氨酸脫竣酶抗體（GADA）、胰島素自身抗體（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA2A）、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8自身抗體（ZnT8A）等是目前診斷該疾病的重要血清學(xué)標(biāo)志物，并且自身抗體陽性的數(shù)量與1型糖尿病的病程進(jìn)展呈現(xiàn)正相關(guān)［2］。各個(gè)國家或地區(qū)的T1DM發(fā)病率差異很大，據(jù)統(tǒng)計(jì)，東亞人和美洲印第安人的發(fā)病率最低，為（0.1?8）/10萬人年，芬蘭人發(fā)病率最高，為64.2/10萬人年［3］。根據(jù)翁建平教授團(tuán)隊(duì)的全國性流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在中國1型糖尿病的發(fā)病率為1.01/10萬人年（95%CI0.18-1.84）,其中0?14歲人群中發(fā)病率為1.93/10萬人年（95%CI0.83?3.03C15?29歲發(fā)病率為1.28/10萬人年（95%CI0.45-2.11）,30歲及以上是0.69/10萬人年（95%CI0.00-1.51）,據(jù)估計(jì)每年中國將新增1.3萬余例新診斷T1DM患者［4］。由翁教授團(tuán)隊(duì)研究數(shù)據(jù)可見，在全世界范圍內(nèi)，中國的1型糖尿病發(fā)病率很低，盡管如此與20年前相比發(fā)病率還是有所增加。相較于成人，兒童及青少年T1DM患者依從性差，因此家長和醫(yī)療機(jī)構(gòu)面臨著更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。T1DM起病急劇，且患者體內(nèi)胰島素絕對缺乏，因此，胰島素治療是目前最廣泛認(rèn)可的治療方式。但是胰島素治療仍存在一定不足，不僅存在著體重增加、低血糖發(fā)生、胰島素需要量增加等副反應(yīng)，而且不能阻止或延緩胰島功能進(jìn)行性破壞，從而導(dǎo)致T1DM患者難以維持理想的血糖控制目標(biāo)。嚴(yán)格的血糖控制可以減少大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但是糖尿病患者的治療目標(biāo)不應(yīng)只局限于血糖控制效果，還應(yīng)注重生活質(zhì)量的提高，因此減少心血管高危因素、避免心血管事件發(fā)生、延緩微血管并發(fā)癥進(jìn)展等指標(biāo)也應(yīng)納入評估治療方式優(yōu)劣的范圍之內(nèi)［5］。在本文中，我們提出了胰島素治療外的非胰島素輔助降糖治療方式，通過總結(jié)其降糖機(jī)制分類，詳細(xì)闡述了它們在T1DM輔助治療中所起的作用。1降低血糖，減少血糖波動(dòng)1.1抑制腎小管葡萄糖重吸收鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）是介導(dǎo)小腸和腎臟葡萄糖重吸收的重要轉(zhuǎn)運(yùn)載體，其中SGLT-1、SGLT-2位于腎臟的近端小管，它介導(dǎo)鈉、葡萄糖從腎小管腔共轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管細(xì)胞中，已有實(shí)驗(yàn)表明SGLT2在該過程中起主導(dǎo)作用。SGLT-2抑制劑是一種非胰島素依賴性降糖藥，它通過阻斷近端腎小管的SGLT-2而抑制葡萄糖再吸收，增加尿糖排出，從而降低血糖。有研究認(rèn)為，使用這類藥可以減少T1DM患者外源性胰島素需要量，從而減少胰島素治療的副反應(yīng)，改善生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)更嚴(yán)格的血糖控制。依帕列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、埃格列凈是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療2型糖尿?。═2DM）的SGLT2抑制齊下文將就這些降糖藥在T1DM治療中的相關(guān)研究成果進(jìn)行介紹。依帕列凈Luippold等［6］研究表明，依帕列凈聯(lián)合1.5U胰島素治療T1DM大鼠模型的降糖效果與單獨(dú)接受6U胰島素注射的效果相似。除此之外，在胰島素預(yù)處理的大鼠上加用依帕列凈可以使高血糖狀態(tài)得到長期緩解，并且減少低血糖事件的發(fā)生。為評估依帕列凈是否可以長期改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，他們對T1DM大鼠的頸部植入了能夠持續(xù)釋放胰島素的植入物，該植入物每天能夠釋放2U的胰島素，且持續(xù)釋放40do依帕列凈在28d內(nèi)每天給藥2次聯(lián)合插入1個(gè)植入物治療，與插入2個(gè)植入物的大鼠相比產(chǎn)生了相似的葡萄糖分布，并且聯(lián)合用藥組的糖化血紅蛋白（HbAlc）明顯降低，幾乎達(dá)到了2個(gè)胰島素植入物治療組水平。此項(xiàng)研究證實(shí)依帕列凈在T1DM動(dòng)物模型中有效，但是否能在臨床患者中使用還需要進(jìn)一步評估。隨后，Pieber等［7］對T1DM患者開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。75例平均年齡41歲，平均HbAlc8.24%,腎功能和血壓均正常的T1DM患者被隨機(jī)分配到2.5mg、10mg或25mg依帕列凈治療組或安慰劑組聯(lián)合胰島素治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，在治療28d后,依帕列凈不同劑量治療組的HbAlc較安慰劑組下降更明顯（治療后各組與基線的差值為：2.5mg,-0.35%；10mg,-0.36%；25mg,-0.49%；P<0.01）,各組體重也均有下降。然后，作者對受試者進(jìn)行連續(xù)葡萄糖監(jiān)測，監(jiān)測數(shù)據(jù)提示，依帕列凈聯(lián)合胰島素治療可降低24h血糖平均曲線下面積和血糖變異性。但是，這些試驗(yàn)周期短且具有局限性，因此需要更多長期臨床試驗(yàn)來證實(shí)依帕列凈能使得HbAlc長期降低這一結(jié)論。達(dá)格列凈一項(xiàng)為期2周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，隨機(jī)分配70例HbAlc為7%?10%的T1DM患者接受達(dá)格列凈1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰劑治療［8］。與胰島素用量下降小于20%的達(dá)格列凈試驗(yàn)組相比，胰島素用量下降大于20%的達(dá)格列凈受試者的伏羥丁酸［糖尿病酮癥和（或）酮癥酸中毒的標(biāo)志物］水平明顯升高，并且每日10mg的達(dá)格列凈輔助治療顯著改善了12例T1DM患者24周內(nèi)的HbAlc、空腹及餐后血糖、低密度脂蛋白（LDL）和三酰甘油水平［9］。這為達(dá)格列凈適用于T1DM患者的胰島素輔助治療提供了的臨床證據(jù)。目前，對T1DM患者的臨床試驗(yàn)仍在不斷進(jìn)行中?？ǜ窳袃粼谝豁?xiàng)為期18周的多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，研究了卡格列凈聯(lián)合胰島素治療成人T1DM的有效性和安全性。該研究納入了351例平均患病時(shí)間為22年的T1DM患者，其平均HbAlc為7.9%o他們隨機(jī)接受100mg或300mg卡格列凈或安慰劑聯(lián)合胰島素治療。與胰島素單藥治療的對照組相比，加用卡格列凈的患者HbAlc降低川.4%。與安慰劑組相比,加用卡格列凈100mg和300mg后,HbAlc分別降低0.29%（95%CI0.43-0.14）和0.25%（95%CI0.4-0.11）,空腹血糖也相應(yīng)有所降低［10］。但在另一項(xiàng)有關(guān)卡格列凈聯(lián)合胰島素治療的酮癥酸中毒（DKA）發(fā)生率及誘發(fā)因素分析研究中發(fā)現(xiàn)，酮癥相關(guān)不良事件和DKA僅發(fā)生在接受SGLT-2抑制劑組患者中（安慰劑組未見報(bào)道），這一結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療T1DM患者的安全性需要進(jìn)一步評估，同時(shí)需要選擇合適的患者使用該類降糖藥［11］。綜上，SGLT-2抑制劑不依賴于胰島素降糖，因此它可以讓更多的患者在不增加體重或增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下實(shí)現(xiàn)控糖目標(biāo)，SGLT-2抑制劑也有通過降低腎小球?yàn)V過、血壓和血容量負(fù)荷，從而減輕體重，為T1DM患者降低腎臟和心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的潛力。但是其可能引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染的用藥風(fēng)險(xiǎn)不容小覷，尤其是對于使用胰島素泵的患者［12］。因此建議T1DM患者咨詢?？漆t(yī)師后再使用這類藥物。但是Patel等［13］認(rèn)為，DKA風(fēng)險(xiǎn)的增加主要是由于患者沒有意識(shí)到較以往更低的血糖水平也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的代謝紊亂，而不是由于使用SGLT-2抑制劑后中斷了基礎(chǔ)胰島素的注射。在接受SGLT-2抑制劑治療的T1DM患者中發(fā)現(xiàn)，即使存在明顯的酮癥或DKA,但毛細(xì)血管葡萄糖濃度可能不會(huì)超過11?12mmol/L。因此，對此類患者進(jìn)行DKA風(fēng)險(xiǎn)的教育，提供血酮檢測十分重要［13］。胰島素分泌胰高血糖素樣肽?1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，它主要通過增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，增加飽腹感來調(diào)節(jié)血糖和體重，二肽基肽酶-4（DPP-4）是一種能夠降解GLP-1的酶。腸促胰島素類似物GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑，則分別通過調(diào)節(jié)餐后胰高血糖素分泌和抑制GLP-1降解起到降糖作用。雖然這兩類藥均存在著胃腸道不適、誘發(fā)胰腺炎等副反應(yīng)，但是因其能減少低血糖事件、減輕體重，依舊被推薦用于T2DM患者降糖治療［14］。對于T1DM患者來說，腸促胰島素類似物也是值得關(guān)注與使用的。研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠促進(jìn)胰島素合成和分泌，刺激B細(xì)胞增殖分化，減少B細(xì)胞凋亡，雖然沒有提高C肽水平，但是它減少了患者的胰島素用量、降低了餐后血糖和體重，并且與安慰劑組相比增加了患者的胰島素敏感性，因此腸促胰島素類似物可以作為T1DM患者的非胰島素輔助治療GLP-1受體激動(dòng)劑目前GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽和利西那肽已被美國FDA、歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于成人T2DM治療。同樣的，研究已經(jīng)表明GLP-1受體激動(dòng)劑可用于治療有或無殘余胰島功能的成人T1DM［14］。Kuhadiya等［17］將72例T1DM受試者隨機(jī)分配到0.6mg、L2mg、l.8mg利拉魯肽治療組和安慰劑組，進(jìn)行為期12周的觀察。研究結(jié)果表明，利拉格魯肽l.2mg,L8mg治療組的每周平均血糖與其他組相比顯著降低(治療12周后兩組與基線的差值均為-0.55mmol/L),但0.6mg治療組(-0.03mmol/L)和安慰劑組(+0.04mmol/L)沒有改變。觀察結(jié)束時(shí)所有組的HbAlc均下降，尤其是1.2mg治療組與安慰劑組相比出現(xiàn)了顯著降低［(0.78±0.15)(0.3+0.15)%,P<0.01］o與此同時(shí)，90%接受利拉魯肽L2mg、1.8mg治療的受試者出現(xiàn)了體重減輕，平均減重(5±1)kg(P<0.001),多于0.6mg治療組的3kg,因此研究認(rèn)為體重減輕的程度與藥物劑量相關(guān)。一項(xiàng)有關(guān)GLP-1受體激動(dòng)劑治療T1DM患者的Meta分析顯示,GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合胰島素治療對HbAlc的控制優(yōu)于單胰島素治療,此外，聯(lián)合治療方式還能降低體重、減少每日胰島素用量，有利于解決肥胖的問題。受試者均表示，即便有胃腸道不適的表現(xiàn)，也是可以耐受［16］。除了在血糖和體重上的作用外,GLP-1受體激動(dòng)劑對血壓也有一定影響。Kuhadiya等［17］研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素聯(lián)合治療后，與對照組相比，受試者的收縮壓(SBP)平均減少了3mmHg。但是，GLP-1受體激動(dòng)劑在心血管方面的作用還需進(jìn)一步研究［14］。DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑通過競爭性抑制二肽基肽酶W肽酶延長內(nèi)源性GLP-1的半衰期，其抑制時(shí)間能長達(dá)16比18-20|。這類藥，如西格列汀、沙格列汀、利格列汀和維格列汀已經(jīng)被批準(zhǔn)用于成人T2DM的治療，目前針對T1DM的治療正處于研究中。DPP-4抑制劑，尤其是西格列汀和維格列汀已被證實(shí)可以降低餐后胰高血糖素分泌和增加GLP-1水平［21］。一項(xiàng)有關(guān)DPP-4抑制劑應(yīng)用于T1DM患者的meta分析證實(shí)，使用DPP-4抑制劑治療的受試者HbAlc無明顯改善(95%CI-0.16-0.15,P=0.97),異質(zhì)性低(12=17%,P=0.31),且亞洲人和白種人在療效上并無差別。但是，使用DPP-4抑制劑后，受試者每日胰島素劑量平均減少2.41U(95%CI-3.87?-0.94,P=0.001)o在副反應(yīng)方面，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)增加DPP-4抑制劑的治療并沒有降低嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率(RR=0.81,95%CI0.34-1.93,P=0.64)［22］o由此可見，該藥對于改善T1DM患者的HbAlc并無明顯益處，但是它作為輔助治療并不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。已有研究表明，維生素D在免疫系統(tǒng)中具有保持樹突狀細(xì)胞未成熟狀態(tài)，減少M(fèi)HCII類分子表達(dá)和協(xié)同刺激的免疫調(diào)節(jié)作用［23］。并且已經(jīng)有研究證實(shí)預(yù)防性補(bǔ)充維生素D可以降低T1DM發(fā)病率。因此將DPP-4抑制劑與維生素D聯(lián)合使用可以為T1DM輔助治療提供新思路。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，西格列汀100mg/d與維生素D35000U/d的聯(lián)合使用可延長T1DM患者的臨床緩解時(shí)間［平均(27.1±18.9)個(gè)月］,并且使用此聯(lián)合治療的患者血清CD8+CD26+T細(xì)胞顯著降低”］。1.3改變營養(yǎng)吸收a-葡萄糖甘酶抑制劑a-葡萄糖甘酶抑制劑主要通過抑制小腸黏膜上雙糖向單糖的轉(zhuǎn)化，來達(dá)到延緩碳水化合物的吸收，降低餐后血糖的作用。一項(xiàng)為期36周、評估第一代藥物阿卡波糖在T1DM受試者中安全性和有效性的多中心雙盲安慰劑對照研究表明，阿卡波糖治療組與安慰劑組相比，HbAlc降低了0.48%,餐后60min血糖平均降低3.28mmol/L,但是阿卡波糖治療組增加了胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率［24］。另一項(xiàng)多中心雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究中，121例T1DM患者被隨機(jī)分為阿卡波糖組、安慰劑組和高纖維或低纖維飲食組。阿卡波糖的初始劑量為1次50mg,每日3次；2周后改為1次100mg,每日3次。研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，阿卡波糖顯著降低了餐后2h血糖水平[(12.23±0.83)mmol/L對(14.93±0.87)mmol/L；F=6.1,P<0.02],但是對HbAlc和低血糖事件發(fā)生率無顯著影響[25]oNagai等[26]在二代藥物米格列醇對T1DM患者治療的研究中，探索了米格列醇對每日胰島素劑量、體重、低血糖和混合餐糖耐量試驗(yàn)(MTT)中腸促胰島素的影響。結(jié)果表明，米格列醇聯(lián)合胰島素治療改善了患者的體重指數(shù)、每日胰島素用量、胰島素總劑量。MTT顯示，碳水化合物的吸收延遲，但葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)分泌減少，GLP-1分泌增加。由此可以推測，米格列醇聯(lián)合胰島素治療通過延緩碳水化合物的吸收和改變腸促胰島素、GIP和GLP-1的反應(yīng)來改善血糖控制。綜上，a-葡萄糖昔酶抑制劑可以在一定程度上通過改變營養(yǎng)吸收，達(dá)到減輕體重、降低T1DM患者胰島素用量的作用。但是這類藥在青少年中是否有效依然需要更多的研究來探索[14]o普蘭林肽胰淀粉樣多肽是一種由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，它與胰島素共同存在于胰腺B細(xì)胞中，當(dāng)人體攝入營養(yǎng)時(shí)，與胰島素共同分泌。胰淀粉樣多肽分泌后會(huì)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特定的受體相結(jié)合，與胰島素共同進(jìn)行血糖調(diào)節(jié)。T1DM患者體內(nèi)胰淀粉樣多肽絕對缺乏，普蘭林肽就是這樣一類胰淀粉樣多肽類似物，它主要通過延緩胃排空，抑制食欲，抑制餐后胰高血糖素分泌從而達(dá)到降低外周循環(huán)中葡萄糖濃度的目的。普蘭林肽在2005年被美國FDA證實(shí)批準(zhǔn)用于治療T1DM,但目前在國內(nèi)應(yīng)用并不廣泛。一些實(shí)驗(yàn)研究表明，普蘭林肽在降低HbAlc、減輕體重以及改善胰島素用量上均有一定的作用。在注射餐時(shí)胰島素前使用普蘭林肽，并主動(dòng)減少胰島素劑量可以避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生[27]。此外也有研究表明使用普蘭林肽后能夠改善患者的氧化應(yīng)激和心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，但是其長期影響需要進(jìn)一步研究。普蘭林肽最常見的副反應(yīng)是胃腸道不適，約63%的患者出現(xiàn)惡心的癥狀，但是程度不劇烈，并且會(huì)隨著用藥時(shí)間的推移而消失[28]?？偠灾?增加普蘭林肽劑量并主動(dòng)減少餐時(shí)胰島素劑量為T1DM的強(qiáng)化治療提供了新方法。2增加胰島素敏感性二甲雙胭二甲雙胭是一種天然產(chǎn)物山羊豆的衍生物，它通過延緩葡萄糖在腸道的吸收，降低肝葡輸出，增加骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，從而改善胰島素敏感性，最終降低外周血葡萄糖濃度。由于二甲雙月瓜的降糖機(jī)制不依賴于胰島素，安全性較好，且價(jià)格低廉，因此它被作為糖尿病的一線用藥。對于T1DM患者而言，二甲雙胭被認(rèn)為可以改善胰島素抵抗，減輕體重，因此也是胰島素輔助治療的候選降糖藥之一。在一項(xiàng)隨機(jī)、單中心、雙盲、平行試驗(yàn)中，100例HbAlcN8.5%的T1DM受試者被隨機(jī)分配至2g/d的二甲雙服治療組和同等劑量的安慰劑組。研究結(jié)果表明，二甲雙服治療組與安慰劑組相比，HbAlc并沒有顯著降低(治療組與基線的差值：-0.1%對-0.23%,P=0.422)[29]o但是一項(xiàng)評估二甲雙呱對超重或肥胖的T1DM患者胰島素輔助治療作用的研究表明，與安慰劑組相比,二甲雙胭治療組顯著降低了空腹血糖[(8.3±2.8)mmol/L對(12.6±3.4)mmol/L,P<0.001]和HbAlc[(7.8+1.1)%對(8.6+1.2)%,P<0.005],患者使用的胰島素的劑量也得到了顯著減少[(50±13)U對(58±12)U,P<0.05][30]o由此可見，二甲雙服對于肥胖或超重的T1DM患者受益更大。雖然二甲雙服在降低HbAlc上效果不顯著，但是可以在心血管方面獲益。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)評估了持續(xù)3年的二甲雙服聯(lián)合胰島素治療是否能夠減小頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT),從而降低40歲及以上T1DM患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙加沒有減少CIMT的平均水平(-0.005mm/年，95%CI-0.012~0.002,P=0.1664),但是它顯著降低了平均最大CIMT(-0.013mm/年，95%CI-0.024?-0.003,P=0.0093)［31］。同樣，在一項(xiàng)糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)以及糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究(DCCT/EDIC)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過30年的二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療，T1DM患者的心血管事件發(fā)生率降低了30%［32］。因此得出結(jié)論，二甲雙麻對T1DM患者有心血管獲益，但這種益處需要多年才能顯著地體現(xiàn)。一項(xiàng)有關(guān)二甲雙弧對T1DM患者療效的meta分析顯示，1183例T1DM患者的BMI(-1.14,95%CI-2.05?-0.24,P=0.01)、胰島素需求量(-0.47,95%CI-0.70?-0.23,P=0.0001)>總膽固醇(TO(-0.23,95%CI-0.34-0.12,P<0.0001)和低密度脂蛋白c(LDLc)(-0.20,95%CI0.29-0.11,P<0.0001)均有所降低,低血糖(1.23,95%CI1.00-1.52,P=0.05)和胃腸道不良事件(2.67,95%CI2.06-3.45,P<0.00001)的發(fā)生率增加。因此,在使用二甲雙胭時(shí)，也要充分考慮其副反應(yīng)帶來的不良影響［33］。睡喋烷二酮哩噗烷二酮通過激活核受體過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)的丫亞型來降低血糖［34］。目前市場上的羅格列酮和毗格列酮，他們通過增加外周組織對胰島素的敏感性，減少肌肉、肝臟和脂肪組織的胰島素抵抗，如上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)增加肌肉葡萄糖攝取，通過增加游離脂肪酸氧化減輕骨骼肌細(xì)胞的脂毒性，并將游離脂肪酸轉(zhuǎn)移到脂肪細(xì)胞從而增加肌肉對葡萄糖的利用，抑制肝糖輸出等途徑間接地調(diào)節(jié)血糖［35］。因此，噬唾烷二酮在降血糖的同時(shí)可以改善代謝綜合征和胰島素抵抗綜合征。Strowig等［36］在一項(xiàng)有關(guān)羅格列酮應(yīng)用于超重T1DM患者的研究中，將50位BMI>27的T1DM成人受試者隨機(jī)分配到胰島素聯(lián)合安慰劑治療組和胰島素聯(lián)合羅格列酮治療組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑組相比，羅格列酮治療組能在不增加胰島素用量的情況下改善血糖和血壓。盡管兩組受試者均出現(xiàn)了體重增加與低血糖事件，但是羅格列酮在胰島素抵抗更明顯的T1DM患者身上療效更為顯著。一項(xiàng)使用此格列酮作為消瘦T1DM青少年患者的胰島素輔助治療的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)表明，在為期6個(gè)月的研究中，毗格列酮治療組受試者的餐后血糖顯著下降，HbAlc輕度改善。但與安慰劑組相比，叱格列酮治療組患者的血壓、胰島素用量、血脂、體重均未發(fā)生明顯變化，且兩組總體低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似［37］。由上述研究結(jié)果可以得出結(jié)論，超重或肥胖的T1DM患者使用曝唾烷二酮類藥物獲益較消瘦的T1DM患者更多，它不僅能幫助控制血糖，還能夠改善代謝，改善胰島素抵抗。但是由于其在老年人的研究中發(fā)現(xiàn)對骨代謝產(chǎn)生不良影響，因此為避免影響生長發(fā)育，兒童使用這類藥需非常謹(jǐn)慎［14］。因此，超重或肥胖的T1DM患者，尤其是伴有胰島素抵抗者，可以首先考慮二甲雙弧或睡睫烷二酮這類胰島素增敏劑作為胰島素輔助治療的藥物選擇。3病因治療——免疫治療T1DM患者由于自身免疫反應(yīng)破壞胰島B細(xì)胞，導(dǎo)致其體內(nèi)胰島素缺少或胰島素絕對缺乏。為了預(yù)防高血糖帶來的大血管、微血管并發(fā)癥，嚴(yán)格而規(guī)律地外源性胰島素注射治療是必不可少。但是一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，殘存B細(xì)胞功能的T1DM患者微血管并發(fā)癥和低血糖事件發(fā)生率顯著降低，這很可能是由于這類患者保留了胰島對低血糖的反饋調(diào)節(jié)作用［38］o減少低血糖發(fā)作次數(shù)還可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。因此新型的治療方式，尤其是針對T1DM病因的免疫治療，近些年受到越來越多的關(guān)注。從病理學(xué)角度看，T1DM的發(fā)生和進(jìn)展與胰島炎癥及白細(xì)胞浸潤有關(guān)，白細(xì)胞浸潤通常包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，其中以CD8+T細(xì)胞為主［39］。而從免疫學(xué)角度看，T1DM發(fā)病機(jī)制為某種環(huán)境因素(如病毒感染)引起遺傳易感個(gè)體(如HLA-DR3或DR4攜帶者)胰島細(xì)胞損傷，啟動(dòng)胰島自身免疫進(jìn)程，產(chǎn)生胰島細(xì)胞抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞，造成胰島B細(xì)胞進(jìn)行性損傷，同時(shí)胰島細(xì)胞內(nèi)抗原釋放、暴露，特異性B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，如IAA、GADA、IA-2A和ZnT8A等。糖尿病前期胰島炎癥不斷復(fù)發(fā)與緩解導(dǎo)致B細(xì)胞功能衰竭，而致病性T細(xì)胞抗原表位的擴(kuò)展、B細(xì)胞的增殖以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的失調(diào)導(dǎo)致了T1DM的不斷進(jìn)展［40］。這一系列的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制為免疫治療提供了科學(xué)依據(jù)。理想情況下，免疫治療的目的是為了長期緩解甚至治愈T1DM,但是目前，我們進(jìn)行免疫治療的主要目標(biāo)是為了預(yù)防胰島B細(xì)胞的進(jìn)一步破壞，延緩病程進(jìn)展。現(xiàn)有的免疫治療方案包括了非抗原特異性免疫治療、T細(xì)胞靶向治療、B細(xì)胞靶向治療和細(xì)胞因子靶向治療。非抗原特異性免疫調(diào)節(jié)劑主要通抑制T、B淋巴細(xì)胞或促炎細(xì)胞因子從而抑制自身免疫反應(yīng)。環(huán)抱菌素A、潑尼松、硫哇喋吟均屬于此類免疫調(diào)節(jié)劑，實(shí)驗(yàn)表明以上藥物均能一定程度減少患者胰島素需要量，但是由于其副反應(yīng)，如環(huán)抱菌素A的腎臟毒性等，加之研究表明它們都不能特異性地減少效應(yīng)T細(xì)胞，這類藥已很少在臨床上使用［41］。T細(xì)胞靶向治療中最廣泛應(yīng)用的就是抗CD3靶向療法，研究表明，抗CD3抗體(替利珠單抗、奧昔珠單抗)可以使NOD小鼠胰島B細(xì)胞獲得抗原耐受性。在一項(xiàng)評估替利珠單抗應(yīng)用于新發(fā)T1DM患者的臨床試驗(yàn)中，患者使用替利珠單抗治療后2年，其C肽水平得到改善，HbAlc水平和胰島素需要量得到降低［42］。隨后，該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)隨訪同批受試者至第5年，隨訪研究發(fā)現(xiàn)，增加替利珠單抗的用量并不能提高胰島功能的改善程度，但是在這5年中，受試者內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生的狀態(tài)得以維持［43］。B細(xì)胞靶向治療中最常見的是抗CD20靶向療法。利妥昔單抗用于治療非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但是研究表明，雖然使用利妥昔單抗后患者的HbAlc水平和胰島素用量降低，但是C肽水平與安慰劑組相比并無顯著差別。目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-2對免疫細(xì)胞具有多種作用，包括刺激T細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及Treg細(xì)胞功能的維持。低劑量的IL-2可以誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，而高劑量的IL-2則誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化，因此IL-2具有治療T1DM的潛力［43-44］。在一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲研究中，24例胰