歐盟醫(yī)療器械上市后風險趨勢分析方法研究

14/14歐盟醫(yī)療器械上市后風險趨勢分析方法研究國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)于2019年1月1日改版上線，2020年度全國共收到醫(yī)療器械不良事件報告536055份[1]。與此前不同的是，所有不良事件報告均根據(jù)注冊證號或備案證號主動流轉(zhuǎn)到生產(chǎn)企業(yè)賬戶，企業(yè)需主動開展調(diào)查評價以履行主體責任。本研究以浙江省為例，單個企業(yè)每年收到報告數(shù)可達數(shù)千份。如何科學分析、評價和利用大量不良事件積累形成的風險“大數(shù)據(jù)”，是目前不良事件監(jiān)測工作的難點，因此迫切需要引入適宜的科學統(tǒng)計學方法。2021年6月1日開始實施的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第739號）要求企業(yè)建立醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測體系，給企業(yè)提出了更高的要求[2]。本研究參考歐盟醫(yī)療器械新法規(guī)的要求，研究了基于統(tǒng)計學的趨勢分析方法，以期為醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后的監(jiān)測評價和風險預(yù)警提供借鑒。

歐盟醫(yī)療器械上市后風險趨勢分析方法研究

歐盟新法規(guī)關(guān)于趨勢報告的要求

2017年，歐盟頒布的新《醫(yī)療器械法規(guī)》和《體外診斷試劑法規(guī)》中，第88條和第83條明確了趨勢報告（trendreporting）的要求[3]。對于醫(yī)療器械上市后監(jiān)管，歐盟一方面要求企業(yè)在規(guī)定的時限內(nèi)報告嚴重事件，另一方面要求提交針對非嚴重事件或預(yù)期不良副作用的趨勢報告。歐盟將嚴重事件和非嚴重事件區(qū)分對待有其合理性，主管當局日常收集評估嚴重事件，既可緩解人力資源的不足也可提高針對性，非嚴重事件則由企業(yè)開展趨勢分析，引入的統(tǒng)計學方法有助于企業(yè)和主管當局科學的判斷產(chǎn)品風險。歐盟《醫(yī)療器械法規(guī)》于2021年5月實施，相關(guān)企業(yè)需向主管當局上報趨勢報告，包括出口歐盟的國內(nèi)企業(yè)。

趨勢報告的歷史

醫(yī)療器械全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）于2003年發(fā)布了《制造商不良事件趨勢報告》（Manufacturer’sTrendReportingofAdverseEvents），2005年將趨勢報告的內(nèi)容整合進《不良事件報告全球指南》（GlobalGuidanceforAdverseEventReporting）中[4]，此后歐盟在《醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)指南》（GuidelinesOnAMedicalDevicesVigilanceSystem）中引入了趨勢報告。雖然趨勢報告早就已提出，由于未寫入法規(guī)，無法強制企業(yè)執(zhí)行。根據(jù)本研究與部分外企的溝通交流，歐盟《醫(yī)療器械法規(guī)》在2021年實施前極少有企業(yè)主動向主管當局提交趨勢報告，但新法規(guī)實施后趨勢報告將成為企業(yè)的法定責任[3]。

趨勢分析方法

控制圖

趨勢分析采用的統(tǒng)計學工具是控制圖，可參考國家標準《控制圖第2部分：常規(guī)控制圖》（GB/T17989.2-2020）[5]和統(tǒng)計質(zhì)量控制相關(guān)文獻?？刂茍D是一種基于統(tǒng)計顯著性原則進行過程控制的圖形工具，廣泛應(yīng)用于產(chǎn)品、過程、服務(wù)等的質(zhì)量控制[6-7]。應(yīng)用控制圖首先有助于評估過程是否已經(jīng)達到或持續(xù)處于“受控”狀態(tài)，再持續(xù)提供過程質(zhì)量特性的連續(xù)記錄，識別異常趨勢，給出有價值的改進措施。在醫(yī)療領(lǐng)域，控制圖常見于醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制[8-9]、醫(yī)療器械產(chǎn)品使用過程的性能評估[10]、以及醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的評估和控制[11-12]等，目前尚未見用于產(chǎn)品上市后風險評估和預(yù)警的報道。GHTF的文件中僅給出了趨勢分析過程的簡要描述，但實踐運用時，各企業(yè)還需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特點建立更加細致的分析程序，如何在實踐中應(yīng)用是本研究目的。

評估周期和數(shù)據(jù)來源趨勢分析通常由生產(chǎn)企業(yè)選擇某個醫(yī)療器械產(chǎn)品來開展，評估周期根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)特點自主選擇，如周度、月度、季度等。評估周期設(shè)置過長，不利于異常趨勢及風險的及時發(fā)現(xiàn)和控制。評估周期設(shè)置偏短可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)量偏少，不利于統(tǒng)計分析。

醫(yī)療器械投訴指宣稱已從企業(yè)的控制中放行的醫(yī)療器械存在與標識、質(zhì)量、耐用性、可靠性、可用性、安全或性能有關(guān)的缺陷或宣稱影響這些醫(yī)療器械性能的服務(wù)存在不足的書面、電子或口頭的溝通[13]。醫(yī)療器械不良事件是指已上市的醫(yī)療器械，在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件[14]?？紤]到投訴處置是質(zhì)量管理體系中不可或缺的部分[13]，且不少企業(yè)將上市后的不良事件視作投訴的表現(xiàn)形式之一，建議將包含不良事件在內(nèi)的投訴作為趨勢分析的數(shù)據(jù)來源，以確保有效數(shù)據(jù)都在風險評估范圍內(nèi)。參考歐盟《醫(yī)療器械法規(guī)》對趨勢報告的要求[3]，建議先制定嚴重和非嚴重事件的劃分原則，再對其中的非嚴重事件開展趨勢分析。

控制圖類型和發(fā)生率醫(yī)療器械上市后風險趨勢分析的控制圖，可視為監(jiān)測產(chǎn)品在上市后是否發(fā)生投訴事件的屬性，采用計數(shù)類屬性控制圖中的不合格品率圖（P圖）或平均不合格數(shù)圖（U圖）[5]。每個評估周期內(nèi)的監(jiān)測為1個子組，子組內(nèi)監(jiān)測數(shù)為該時間段內(nèi)使用產(chǎn)品的數(shù)量或次數(shù)，變量數(shù)為發(fā)生投訴的次數(shù)。繪制控制圖的樣本值為投訴數(shù)量除以產(chǎn)品使用數(shù)量或次數(shù)，即投訴的發(fā)生率[4]。

投訴數(shù)量的統(tǒng)計較為明確，國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)及企業(yè)質(zhì)量管理體系中有相關(guān)記錄。評估周期內(nèi)產(chǎn)品的使用數(shù)量或次數(shù)則存在一定的不確定性，通常采用估算的方式，如某醫(yī)用耗材的生產(chǎn)銷售及使用相對穩(wěn)定，則可以用銷售數(shù)量估算；某大型設(shè)備的裝機量和日平均使用量相對穩(wěn)定，則可以用平均使用次數(shù)估算。企業(yè)若能確定適宜的估算公式，則可以相對科學地計算發(fā)生率并實施趨勢分析。

控制限趨勢分析的控制限包括中心線（CL）、上控制限（UCL）、下控制限（LCL）。首次建立趨勢分析方法時，可通過歷史數(shù)據(jù)或在嘗試建立控制圖之前獲取一系列新數(shù)據(jù)來確定適宜的控制限[5]（表1），在控制限計算公式中，①n為每個評估周期內(nèi)產(chǎn)品的使用量或次數(shù)，如果每個評估周期內(nèi)產(chǎn)品使用量相同，則n為常量，反之n為變量；②以投訴為例，P和U為多個評估周期內(nèi)投訴的平均發(fā)生率，即投訴的總數(shù)除以總產(chǎn)品數(shù)或使用數(shù)[5]。由于部分數(shù)據(jù)可能是在未處于受控狀態(tài)的基礎(chǔ)上建立的，如果能識別出異常原因并采取糾正措施，則要剔除異常數(shù)據(jù)，重復(fù)迭代計算控制限，直到控制圖不再發(fā)出異常警報。過程處于受控狀態(tài)，計算的控制限才能用于對未來趨勢的監(jiān)測和分析。由于投訴率越低越好，醫(yī)療器械的趨勢分析僅考慮上控制限。

判異準則

確定控制限的同時，可參考《控制圖第2部分：常規(guī)控制圖》（GB/T17989.2-2020）[5]并結(jié)合產(chǎn)品特點給出控制圖中異常趨勢的判斷準則，如單個樣本值落在上控制限外側(cè)、連續(xù)多個樣本值處于中心線上側(cè)、連續(xù)多個樣本值持續(xù)上升等。對每一類異常趨勢，需給出相應(yīng)的處置方式。

趨勢分析的更多形式對于所有上市后的非嚴重事件，還可根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)特點將風險數(shù)據(jù)進一步分類，如失效模式、關(guān)鍵部件、危險情況等，開展更細致的分類趨勢分析，以實現(xiàn)對產(chǎn)品風險的精確監(jiān)測和預(yù)警。此外，可應(yīng)用指數(shù)加權(quán)移動平均法(EWMA)控制圖[15]，通過指數(shù)加權(quán)因子平滑數(shù)據(jù)中已知、不可控的噪聲影響，監(jiān)測相對真實的趨勢變化。

醫(yī)療器械上市后風險趨勢分析方法的應(yīng)用示例

歷史數(shù)據(jù)確定控制限

在初次建立趨勢分析方法時，《控制圖第2部分：常規(guī)控制圖》（GB/T17989.2-2020）[5]中推薦的初始數(shù)據(jù)采集為25個子組，結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)狀，考慮以24個月度評估為基礎(chǔ)確定控制限。假設(shè)一個虛擬案例，某企業(yè)收集了某醫(yī)療器械產(chǎn)品2019年1月1日至2020年12月31日的包含不良事件在內(nèi)的非嚴重投訴數(shù)據(jù)進行趨勢分析,以24個月度的投訴率確定趨勢分析的控制限；每個月的產(chǎn)品使用數(shù)量和投訴數(shù)量存在差異，24個月累計產(chǎn)品使用量為2763000，累計投訴數(shù)量為637，平均投訴率約為0.0002305；部分統(tǒng)計質(zhì)量控制軟件可用于控制圖的數(shù)據(jù)分析和繪圖，如Minitab19繪制的U控制圖（圖1）。每個月的產(chǎn)品數(shù)量為變量，上下控制限動態(tài)變化，使用不相等樣本量進行檢驗。圖中24個月度評估周期的投訴率都在控制限的范圍內(nèi)，可作為對未來趨勢持續(xù)監(jiān)測的基礎(chǔ)。

假設(shè)自2021年1月1日起，以過去2年歷史數(shù)據(jù)計算得到的控制限為基礎(chǔ)，對投訴率的趨勢開展持續(xù)監(jiān)測；依據(jù)圖1將中心線設(shè)置為固定的U=0.0002305，持續(xù)監(jiān)測2021年前3個月的投訴率，利用Minitab19繪制滾動顯示24個月的U控制圖（圖2）。每個月的產(chǎn)品數(shù)量為變量，使用不相等樣本量進行檢驗，在計算中使用估計的歷史參數(shù)。2021年1月和2月的投訴率處于控制限的范圍內(nèi)，2021年3月的投訴率則超出了控制上限，圖中顯示了預(yù)警。

異常趨勢處置

針對2021年3月的異常投訴數(shù)據(jù)，開展更深入分析，如生產(chǎn)數(shù)據(jù)回顧、設(shè)計開發(fā)回顧、分類投訴分析、異常故障分析、使用狀況分析等，找出投訴率異常的根本原因。此外，需仔細評估異常投訴率背后的風險水平是否可接受，可結(jié)合風險矩陣[16-17]、失效模式[18]等方法評估相應(yīng)的風險程度，然后決定采取何種具體的風險控制措施，并扭轉(zhuǎn)投訴率的異常趨勢。

推行趨勢分析方法的必要性

當前醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作模式下，企業(yè)可收集到全面的大量上市后風險數(shù)據(jù)，給趨勢分析方法的應(yīng)用奠定了良好的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，成為推廣應(yīng)用該方法的良機。2020年93.83%的不良事件是非嚴重事件[1]，迫切需要引入合適的統(tǒng)計學手段，避免大量的精力耗費在個例的非嚴重報告上，避免遺漏潛在的風險。統(tǒng)計學方法的推行有助于提高生產(chǎn)企業(yè)的上市后風險管理水平，及時有效的控制產(chǎn)品風險。

趨勢分析方法的應(yīng)用場景

目前我國的法規(guī)尚未對趨勢報告做出規(guī)定，但在不良事件監(jiān)測工作的相關(guān)指南文件里提出了類似的要求，如《醫(yī)療器械定期風險評價報告撰寫規(guī)范》[19]明確指出，應(yīng)分析不良事件的報告頻率是否增加、不良事件的特點和頻率變化對產(chǎn)品總體安全性的影響。醫(yī)療器械風險管理體系中，要求收集生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息并定期更新風險管理報告[16]，也可應(yīng)用趨勢分析方法。此外，趨勢分析作為日常風險管理的手段，通過監(jiān)測異常趨勢可有效實現(xiàn)預(yù)警，及時控制潛在風險。

趨勢分析方法的適用性

建立科學的符合產(chǎn)品特點的方法學，才能有效的對風險進行評估和控制，并非每個產(chǎn)品在每個階段都適用。當醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后的銷售、使用、反饋都相對穩(wěn)定和成熟時，趨勢分析方法可以得到更好的應(yīng)用并實現(xiàn)預(yù)期的目的。在產(chǎn)品上市初期，需收集足夠多的數(shù)據(jù)，進行反復(fù)的迭代計算，判斷是否達到“受控”狀態(tài)，以及何時可以開始對未來趨勢的監(jiān)測和控制。若企業(yè)的上市后投訴數(shù)據(jù)偏少，計算的投訴率變化無統(tǒng)計學意義或始終“不受控”，則趨勢分析方法不適用。

趨勢分析方法的局限性

趨勢分析只是風險管理的一部分，需與其他分析方法聯(lián)用實現(xiàn)閉環(huán)。趨勢分析從投訴發(fā)生率著手，反應(yīng)的是產(chǎn)品風險的總體情況，判斷是否處于受控狀態(tài)，但并未識別風險的具體內(nèi)容。當識別到異常趨勢時，還需深入分析找出根本原因，結(jié)合風險矩陣、失效模式等評估方法，判斷風險程度和采取何種風險控制措施。因此，企業(yè)需建立科學的風險管理體系,根據(jù)需要采用趨勢分析、風險矩陣、失效模式等多種統(tǒng)計分析方法。

小結(jié)

隨著我國不斷加強對藥品和醫(yī)療器械的監(jiān)管，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的主體責任日益突出，給企業(yè)的風險管理水平提出了較高的要求。本研究參考歐盟新法規(guī)的要求，研究醫(yī)療器械上市后風險趨勢的具體分析方法及應(yīng)用，供企業(yè)借鑒，同時也為監(jiān)管部門判斷醫(yī)療器械產(chǎn)品風險提供參考?；诳刂茍D的醫(yī)療器械上市后風險趨勢分析方法雖早在十幾年前已被提出，但國內(nèi)運用極少，本研究詳細介紹了這一方法的應(yīng)用過程，以期更多企業(yè)可采用真實世界風險數(shù)據(jù)開展運用，建立適合產(chǎn)品特點的科學方法，切實起到風險監(jiān)測、預(yù)警和控制的目的，不斷提升醫(yī)療器械上市后風險管理水平。

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