2020癲癇領(lǐng)域治療新進(jìn)展(全文)

2020癲癇領(lǐng)域治療新進(jìn)展（全文）2020癲癇領(lǐng)域治療新進(jìn)展（全文）癲癇（Epilepsy）是多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過癲癇（Epilepsy）是多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。癲癇的治療無外乎藥物治療和非藥物治療。藥物治療——新型藥物近兩年（2018年后）經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗癲癇藥物：大麻二酚（cannabidiol，簡稱CBD）:適用于治療≥2歲的Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征和頑固性癲癇患者。司替戊醇（司替戊醇（stiripentol）：可與氯巴占（ clobazam）聯(lián)用療≥2歲的Dravet綜合征患者。依維莫司（依維莫司（everolimus）:該藥用于治療≥ 2歲患有結(jié)節(jié)性化癥關(guān)聯(lián)的部分性癲癇患者。Xcopri（Xcopri（cenobamate韓國SK生物制藥公司生產(chǎn)，20192020年獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，用于輔助治療成人局灶性發(fā)作，抑制電壓門控鈉電流，也是GABAA離子通道的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。內(nèi)源大麻素系統(tǒng)樣化合物的藥理學(xué)靶點(diǎn)研究內(nèi)源大麻素系統(tǒng)樣化合物的藥理學(xué)靶點(diǎn)研究研究表明，大麻二酚在癲癇、心血管疾病、炎癥、自身免疫疾病、神經(jīng)退行性、腎臟疾病和癌癥等多種疾病中發(fā)揮作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)大麻二酚藥物是一種多靶點(diǎn)藥物，其主要作用靶點(diǎn) 為CB1和CB2受體對(duì)TRPV1通道、BKCa通道、GPR家族受體（GPR18GPR55、GPR119GPR92）和PPARα核受體也有靶點(diǎn)作用，并且對(duì)細(xì)胞內(nèi)的ERK、Akt和RhoA傳導(dǎo)通路有著激活作用。內(nèi)源大麻素系統(tǒng)樣化合物的藥理學(xué)靶點(diǎn)研究內(nèi)源大麻素系統(tǒng)與癲癇研究 在多種顳葉癲癇動(dòng)物模型中， CB1CB2激動(dòng)劑具有抗癲癇作用，而 CB1和CB2拮抗劑具有產(chǎn)生癲癇作用。CB1拮抗劑SR141716A 具有抗癲癇作用，特別是在外傷誘發(fā)的癲癇或熱性驚厥。戊四唑點(diǎn)燃動(dòng)物癲癇模型，激活 CB1具有抗急性癲癇發(fā)作作用；激活PPARγ具有協(xié)同效應(yīng)。內(nèi)源大麻素系統(tǒng)動(dòng)物模型研究大麻二酚在臨床中的安全性和療效研究 在臨床治療癲癇的研究中，大麻二酚用于治療難治性癲癇人群、 Dravet綜合征、LGS，發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征、 Doose綜合征、Aicardl綜合征。大麻二酚在臨床中的研究國內(nèi)新藥——派恩加濱（Pynegabine）2018年11月7獲得國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局核準(zhǔn)簽發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批件， 獲準(zhǔn)展臨床研究。派恩加濱是克服了瑞替加濱化學(xué) 結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和代謝特性不佳、靶向鉀通道 KCNQ的新一代抗癲癇候選新藥，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。臨床前研究顯示，與瑞替加濱相比，派恩加濱具有化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)良、腦內(nèi)高分布等特點(diǎn)，不僅降低了色素沉著風(fēng)險(xiǎn)，還顯著提高了體內(nèi)抗癲癇藥效， 在包括難治性癲癇模型等多種動(dòng)模型上顯示出良好抗癲癇效應(yīng)。經(jīng)過進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，派恩加濱有望成為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癲癇新藥， 為眾多難治性癲癇患者供藥物治療新選擇。目前已經(jīng)轉(zhuǎn)化給海南海藥集團(tuán)，在華山醫(yī)院進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。派恩加濱通過增強(qiáng)鉀通道 KCNQ發(fā)揮抗癲癇效用藥物治療——老藥新談托吡酯（妥泰） 一種新型的多靶點(diǎn)廣譜抗癇藥物，1999年獲準(zhǔn)在我國上市。臨床中用于控制部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，對(duì)于難治性癲癇及癲癇綜合征都有明顯的療效。該藥具有五重作用機(jī)制：① Na+通道阻斷劑；②Ca2+通道阻斷劑；③增強(qiáng)神經(jīng)抑制性傳遞： GABAA受體動(dòng)劑；④降低神經(jīng)興奮傳遞： AMPA/KA受體抑制劑；⑤碳酸酐酶抑制劑。目前托吡酯新的關(guān)注點(diǎn)是在碳酸酐酶抑制劑的作用機(jī)制中，由此可知該藥對(duì)于治療急性期的腦水腫和腦積水伴癲癇發(fā)作也有療效。托吡酯單藥治療肌陣攣發(fā)作的療效與丙戊酸相當(dāng)一項(xiàng)關(guān)于循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)綜述中，納入3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共83例青少年肌陣攣性癲癇（JME）患者，評(píng)估托吡酯單藥治療JME的療效及耐受性。結(jié)果顯示，托吡酯單藥治療有效控制肌陣攣發(fā)作或?qū)崿F(xiàn)無發(fā)作的療效與丙戊酸相當(dāng)?！巴羞刘サ呐R床應(yīng)用和安全性管理的研究進(jìn)展”這篇文章中介紹了癲癇患者發(fā)生認(rèn)知損害的原因是多方起癲癇患者發(fā)生認(rèn)知損害。托吡酯認(rèn)知不良反應(yīng)的特點(diǎn)托吡酯認(rèn)知方面的不良反應(yīng)是劑量依賴性，知方面的不良反應(yīng)是劑量依賴性，較低劑量托吡酯治療癲癇未顯著影響患兒認(rèn)知功能，以＜25mg/周的劑量增量對(duì)認(rèn)知功能損害可能性極小。托吡酯只影響認(rèn)知測(cè)試8個(gè)維度中的 3個(gè)，即數(shù)字廣度、數(shù)字符號(hào)和語言流暢性。僅5.8%的患者因?yàn)檎J(rèn)知不良反應(yīng)退出治療，導(dǎo)致認(rèn)知下降均隨治療持續(xù)時(shí)間的延長而逐漸恢復(fù)。認(rèn)知不良反應(yīng)多發(fā)生在服藥后最初2性。托吡酯藥物臨床治療決策起初劑量過大，加量速度太快是引起認(rèn)知損害的主要原因。 建議在臨床治療中對(duì)于老年患者可調(diào)整目標(biāo)劑量為100~200mg/d；對(duì)于兒童患者，有研究采用目標(biāo)劑量6mg/（影響患兒認(rèn)知功能，以＜25mg/周的劑量增量對(duì)認(rèn)知功能損害可能性極小。托吡酯只影響認(rèn)知測(cè)試8個(gè)維度中的 3個(gè)，即數(shù)字廣度、數(shù)字符號(hào)和語言流暢性。僅5.8%的患者因?yàn)檎J(rèn)知不良反應(yīng)退出治療，導(dǎo)致認(rèn)知下降均隨治療持續(xù)時(shí)間的延長而逐漸恢復(fù)。認(rèn)知不良反應(yīng)多發(fā)生在服藥后最初2性。托吡酯藥物臨床治療決策起初劑量過大，加量速度太快是引起認(rèn)知損害的主要原因。 建議在臨床治療中對(duì)于老年患者可調(diào)整目標(biāo)劑量為100~200mg/d；對(duì)于兒童患者，有研究采用目標(biāo)劑量6mg/（kg·d）未出現(xiàn)因不良反應(yīng)中斷治療。成人患者劑量調(diào)整應(yīng)從每晚25mg開始服用1周隨后每間隔 1或2周增加劑量25~50mg/d（2次服用）。兒童患者劑量應(yīng)從每晚0.5~1mg/kg 開始，服用1周，間隔1或2周增加劑量 0.5~1mg/kg/d（分2次服用短時(shí)間癲癇發(fā)作頻繁的患者， 給予較大的初始劑量50mg/d和較快的加量速度25mg，每周2次，可以取得更快的治療效果，對(duì)于身體較差或癲癇發(fā)作間歇期較長的患者，采用初始劑量25mg/d，緩慢加量 25mg/周至治療量。非藥物治療——神經(jīng)調(diào)控神經(jīng)調(diào)控-電子藥（Electroceuticals ）對(duì)抗疾病 電子藥物的出現(xiàn)可以說是人類和疾病斗爭(zhēng)的第三次革命，在經(jīng)歷了使用疫苗，抗生素，分子、基因、細(xì)胞療法的階段后，以腦科學(xué)發(fā)展為基礎(chǔ)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的出現(xiàn)，讓我們擁有了操控神經(jīng)系統(tǒng)的能力，從而能夠治療疾病和實(shí)現(xiàn)腦功能增強(qiáng)。最新研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)調(diào)控治療除了減少癲癇的發(fā)作，還可以改善認(rèn)知。用神經(jīng)調(diào)控的方法來治療抑郁、焦慮等的發(fā)作，還可以改善認(rèn)知。用神經(jīng)調(diào)控的方法來治療抑郁、焦慮等認(rèn)知障礙方面的疾病有很大的改善作用。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（ VNS認(rèn)知障礙方面的疾病有很大的改善作用。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（ VNS）主要分類植入式迷走神經(jīng)刺激（i-VNS）：1997年通過美國植入式迷走神經(jīng)刺激（i-VNS）：1997年通過美國FDA認(rèn)證，用于難治性癲癇患者的輔助治療，目前全球已超過10萬例患證，用于難治性癲癇患者的輔助治療，目前全球已超過10萬例患者接受了該種療法。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（ t-VNS經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（ t-VNS）：2000年首次被加拿大學(xué)者提出，2010年被歐洲批準(zhǔn)用于治療癲癇和抑郁，主要為耳迷走神經(jīng)刺激出，2010年被歐洲批準(zhǔn)用于治療癲癇和抑郁，主要為耳迷走神經(jīng)刺激（tn-VNS）。無創(chuàng)性經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（ta-VNS）是治療難治性癲癇的無創(chuàng)性經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（ta-VNS）是治療難治性癲癇的一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的方法。非藥物治療——微創(chuàng)激光消融 傳統(tǒng)的開放性手術(shù)（如開顱手術(shù)、前顳葉切除術(shù)）一直以來是癲癇手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于患者和醫(yī)生的不情愿，成本高，以及可察覺的合并癥導(dǎo)致手術(shù)未充分利用。癲癇外科近幾年基于精準(zhǔn)和微創(chuàng)的治療原則尋找替代開放性癲癇手術(shù)的治療的新技術(shù)。 磁共振監(jiān)控下激光消融系統(tǒng)（MRgLITT）適應(yīng)顱內(nèi)腫瘤、一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的方法。非藥物治療——微創(chuàng)激光消融 傳統(tǒng)的開放性手術(shù)（如開顱手術(shù)、前顳葉切除術(shù)）一直以來是癲癇手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于患者和醫(yī)生的不情愿，成本高，以及可察覺的合并癥導(dǎo)致手術(shù)未充分利用。癲癇外科近幾年基于精準(zhǔn)和微創(chuàng)的治療原則尋找替代開放性癲癇手術(shù)的治療的新技術(shù)。 磁共振監(jiān)控下激光消融系統(tǒng)（MRgLITT）適應(yīng)顱內(nèi)腫瘤、癲癇灶損毀、其他腦深部損毀的癥狀。 有精準(zhǔn)手術(shù)邊界、精準(zhǔn)適形、實(shí)時(shí)監(jiān)控、最大20cm3產(chǎn)品特色。例如微創(chuàng)性胼胝體切開術(shù)，該手術(shù)是通過不同的入路分別進(jìn)行熱消融將胼胝體切開。包括內(nèi)鏡下前部胼胝體切開術(shù)、放射外科手術(shù)、射頻熱消融、MRI引導(dǎo)下激光空隙熱療法（利用MRI測(cè)溫裝備對(duì)消融量進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，根據(jù)溫度閾值防止脫靶損傷，