創(chuàng)新藥研發(fā)的原輔料相容性的一些考慮

7/7創(chuàng)新藥研發(fā)的原輔料相容性的一些考慮1、引言原輔料相容性是創(chuàng)新藥開發(fā)的必需內(nèi)容，對(duì)于監(jiān)管而言，原輔料相容性結(jié)果是支撐輔料選擇的重要依據(jù)。對(duì)于制劑開發(fā)者而言，原輔料相容性試驗(yàn)可以為處方設(shè)計(jì)、工藝選擇等提供重要的參考。本文將探討創(chuàng)新藥制劑開發(fā)過程中，關(guān)于原輔料相容性的一些實(shí)踐考慮。

2、原輔料相容性研究的目的

不同的研發(fā)結(jié)構(gòu)可能會(huì)選擇不同的研發(fā)策略，對(duì)于原輔料相容性研究的考慮也不盡相同。在整個(gè)創(chuàng)新藥開發(fā)的早期，根據(jù)項(xiàng)目開發(fā)策略，制劑開發(fā)投入資源的可調(diào)節(jié)性是最強(qiáng)的。拋開在臨床研究中心的實(shí)操性不談，直接采用原料藥進(jìn)行給藥在理論上也是可以接受的，這種情況幾乎不需要制劑研發(fā)。具體到原輔料相容性，雖然法規(guī)固定了創(chuàng)新藥必須要開展原輔料相容性研究，但也沒有明確規(guī)定原輔料相容性在藥物開發(fā)的哪個(gè)階段進(jìn)行，原輔料試驗(yàn)如何設(shè)計(jì)。由于新藥研發(fā)時(shí)間漫長(zhǎng)且失敗率極高，在過去的時(shí)間中逐漸獲得認(rèn)可的一個(gè)新藥開發(fā)策略是優(yōu)先采用簡(jiǎn)單處方在早期臨床中確認(rèn)化合物的安全性和療效，然后再進(jìn)行商業(yè)化制劑的開發(fā)。然而，在創(chuàng)新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)加劇的今天，尤其是靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重的中國(guó)，這種開發(fā)策略可能會(huì)造成藥物上市遲緩而導(dǎo)致前期投入無法獲得回報(bào)。事實(shí)上，在藥物開發(fā)的伊始就走在正確的道路上無疑會(huì)大幅度提高藥物開發(fā)的效率。顯然，合理的制劑設(shè)計(jì)可以提高藥物開發(fā)的順暢性，大大減少藥物開發(fā)過程中重大變更，進(jìn)而有效地節(jié)約時(shí)間成本，也能避免研究結(jié)果難以橋接的風(fēng)險(xiǎn)，能夠極大的促進(jìn)藥物的快速上市。更為重要的一點(diǎn)，“初始即正確”的理念在實(shí)踐上確實(shí)可行。正如越來越多的創(chuàng)新藥研究機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)化合物分子本身的理化性質(zhì)，晶型鹽型進(jìn)行更為詳盡篩選或研究，以期獲得更好地化合物分子和物理形態(tài)，以避免后期開發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于制劑研究，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)耐度搿０l(fā)展多年的制劑技術(shù)已經(jīng)能夠在制劑開發(fā)早期充分評(píng)估來自于穩(wěn)定性、生產(chǎn)或生物利用度方法的風(fēng)險(xiǎn)，這使制劑研究者可以基于早期的處方前研究成果，設(shè)計(jì)更為恰當(dāng)?shù)闹苿┨幏胶凸に?。原輔料相容性研究則是處方前研究的重要內(nèi)容，能給處方工藝的設(shè)計(jì)提供極有價(jià)值的信息。在筆者看來，創(chuàng)新藥的原輔料相容性應(yīng)當(dāng)盡快開展。一般情況下，在化合物的分子結(jié)構(gòu)、晶型、鹽型等已經(jīng)基本確定時(shí)即可考慮開展原輔料相容性試驗(yàn)。原輔料相容性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面主要應(yīng)當(dāng)考慮的因素是盡可能暴露相容性風(fēng)險(xiǎn)、利用有限的原料藥盡可能收集相關(guān)數(shù)據(jù)。只有這樣，才能夠更好地減小或規(guī)避制劑開發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，減小變更和不確定性，提供制劑開發(fā)效率，促使藥物更快上市。

2、原輔料相容性研究的實(shí)踐考慮

原輔料相容性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)目前還沒有通用的標(biāo)準(zhǔn)，但是在FDA發(fā)布的用于指導(dǎo)“QbD”研發(fā)的案例(QbD)里面提及了二元混合法和n-1法。目前最為常見的方法是二元混合，即選取不同的輔料與原料藥二元混合，將混合物在常規(guī)的影響因素條件下進(jìn)行考察，考察輔料及原料的變化，一般重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、此外還可以考慮性狀、含量、晶型等指標(biāo)。然而，在試驗(yàn)細(xì)節(jié)的設(shè)計(jì)考慮方面則需要更多的思考。總體上看，筆者認(rèn)為原輔料相容性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮以下內(nèi)容。首先應(yīng)當(dāng)考慮的是輔料的選擇。總體上說，原輔料相容性是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作，主要用于輔料的初步篩選。當(dāng)開發(fā)早期資源有限時(shí)，應(yīng)當(dāng)著重考慮最大程度地利用已有資源，盡可能獲得有用數(shù)據(jù)。因此，在輔料種類和型號(hào)的選擇方面，應(yīng)當(dāng)注意選取具有代表性的輔料。這些選擇標(biāo)準(zhǔn)可以以功能性或化學(xué)成分為指標(biāo)。例如，除非特殊原因，同時(shí)選取不同型號(hào)的微晶纖維素是沒有必要的；羥丙甲纖維素（HPMC）或羥丙纖維素（HPC）化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能基本類似，也沒有必要在初始的篩選階段同時(shí)考察。此外，化合物已有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析也可以作為輔料類型選擇的依據(jù)。例如，帶有一級(jí)氨的化合物可能需要避免乳糖的使用，原輔料相容性考察的必要性也不大。另外，輔料種類的選還應(yīng)當(dāng)基于工藝路線選擇、劑型等因素的考慮。雖然創(chuàng)新藥的工藝路線和劑型選擇可以很寬泛，但其實(shí)在開發(fā)早期一些特殊的因素即制約了工藝和劑型的選擇。雖然基于所開發(fā)的化合物的性質(zhì)是制劑開發(fā)最為合理的因素，但是工藝路線/處方的選擇在更多的時(shí)候取決于已有的生產(chǎn)線情況、研發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)積累等。在制劑開發(fā)早期即對(duì)這些因素進(jìn)行分析，盡早的確定工藝和劑型方向，對(duì)于更為合理地利用資源無疑是更為有益。當(dāng)然，確定了工藝和劑型方向，原輔料相容性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)與之匹配。例如，擬定開發(fā)為固體分散體的化合物，仍然采用簡(jiǎn)單的原輔料二元混合物進(jìn)行考察，顯然可能不會(huì)獲得有價(jià)值的信息。原輔料相容性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)也應(yīng)當(dāng)基于原料藥的相關(guān)信息。原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和已有的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)結(jié)果都是原輔料試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮的重要內(nèi)容。明顯存在相容性風(fēng)險(xiǎn)的輔料可以不再考察。如果原料藥穩(wěn)定性較差，需要在處方中添加額外的穩(wěn)定劑，在樣品中直接加入穩(wěn)定劑同步考察可能提供的信息更有意義。此外，原料藥的生產(chǎn)工藝也是不斷改進(jìn)的，在這個(gè)制劑開發(fā)過程中應(yīng)當(dāng)注意原料藥變化，以及這種變化對(duì)數(shù)據(jù)解讀帶來的影響，原輔料相容性研究試驗(yàn)更是如此。基于不同的目的可以選擇不同的來源的原料。但是需要注意對(duì)初始物料進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋碚?，一般?yīng)當(dāng)包括含量、有關(guān)、晶型、粒徑、水分、殘留溶劑等，基于原料藥的這些性質(zhì)，能夠更好地支撐原輔料相容性數(shù)據(jù)的解讀。此外需要注意的是原料藥的預(yù)處理，一般可以采用過篩或粉碎等手段，這有利于保證原料藥批內(nèi)一致性，也有利于實(shí)現(xiàn)原輔料的混合。此外，從理論上看，當(dāng)原料藥的占比較小時(shí)，只有原料藥的粒徑足夠小才能實(shí)現(xiàn)均勻混合。一般而言，容易結(jié)團(tuán)的原料藥需要過篩；粒徑較大的原料藥需要考慮粉碎。原輔料二元混合是最為常見的原輔料相容性考察方法，原輔料的混合比例設(shè)置需要仔細(xì)考慮。原輔料的比例越小，二者表面接觸越充分，相容性問題可能表現(xiàn)得更突出。根據(jù)最終處方中原輔料的比例確定試驗(yàn)中原輔料相容性的比例是常見的做法。但對(duì)于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)早期往往只能獲得大致的劑量范圍，通?？疾熳钚〉脑o料比例，以考察最差情況。此外，原輔料比例設(shè)置也應(yīng)當(dāng)考慮分析檢測(cè)因素，需要能夠制備出適用相關(guān)儀器檢測(cè)的樣品。原輔料相容性的考察條件一般選擇影響因素條件，當(dāng)然針對(duì)不同的試驗(yàn)?zāi)康幕蚋鶕?jù)原料藥的性質(zhì)也可以適當(dāng)?shù)倪x擇不同的條件。例如，對(duì)光敏感的化合物可以考慮原輔料相容性試驗(yàn)不進(jìn)行光照的考察。此外還應(yīng)當(dāng)注意的包裝（是否密封）的問題。樣品中的物質(zhì)出現(xiàn)揮發(fā)或者升華是可能的，水在高溫下?lián)]發(fā)是最為常見的現(xiàn)象。此外，為了考察高溫和水的疊加作用，可以考慮選擇常用的加速條件（40±2℃/75±5%RH），也可以考慮在樣品中加入一定量的水并將樣品密封。原輔料的二元混合物的制備可以首先采用一定量的原輔料混合，再分成多份樣品置于不同條件下考察。這種情況下，需要考慮原輔料混合均勻。如果混合不均勻，每份樣品中的原輔料可能存在差異，含量/有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果可能無法準(zhǔn)確反映變化規(guī)律。由于原輔料相容性樣品制備一般采用手工進(jìn)行，可以考慮采用多次過篩的方式，這能夠較好地實(shí)現(xiàn)均勻混合。此外，也有研究者在樣品制備時(shí)，逐一稱量制備每一份樣品，在容器中進(jìn)行混合。除去常規(guī)的考察條件，為了探究或確證特殊環(huán)境下的穩(wěn)定性，可以考慮額外加入物質(zhì)，水常用于模擬一些可能用到水溶液的工藝。除去制備簡(jiǎn)單的二元混合樣品，也可以初步設(shè)計(jì)原型處方進(jìn)行考察，這可以進(jìn)一步了解多重輔料對(duì)原料藥的影響。除去采用簡(jiǎn)單的混合粉末進(jìn)行考察，也可以根據(jù)需要制備成片進(jìn)行考察。粉末的壓制過程有利于了解原料藥對(duì)機(jī)械應(yīng)力的影響，其中晶型轉(zhuǎn)變可能是最為常見的問題。分析檢測(cè)方法也是原輔料相容性試驗(yàn)的需要考慮的重要內(nèi)容。由于原輔料相容性試驗(yàn)的核心內(nèi)容實(shí)際上是考察輔料對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法極為重要。通常對(duì)原輔料相容性的樣品的檢測(cè)，首先需要開發(fā)合適的提取方法。輔料中的雜質(zhì)峰峰可能對(duì)原料藥的檢測(cè)造成干擾，可能需要優(yōu)化原料藥的檢測(cè)方法使其逐步適用于制劑檢測(cè)。如果某些輔料可能對(duì)制劑的質(zhì)量分析帶來困難，最好的方法其實(shí)是避免使用。如果條件允許，針對(duì)化合物的特點(diǎn)可以考慮進(jìn)行晶型檢測(cè)、鹽化合物的酸/堿根進(jìn)行檢測(cè)，這些都需要特定的方法。在一般的開發(fā)流程中，原輔料相容性樣品可能是最開始與制劑相關(guān)聯(lián)的樣品。在這些樣品的檢測(cè)中獲得對(duì)分析方法的認(rèn)知，對(duì)于建立制劑分析方法險(xiǎn)無疑也是有益的。在實(shí)踐中，原輔料相容性最主要的數(shù)據(jù)便是原料藥有關(guān)物質(zhì)的變化。如果可能，可以同步制備原料藥對(duì)照（尤其是原料藥需要采取預(yù)處理的情況），這能夠更好地判斷原料藥的變化是否來自于輔料。輔料的作用可能促使原料藥的雜質(zhì)增長(zhǎng)更快，也可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。如果可能應(yīng)該盡可能確定明顯增長(zhǎng)的雜質(zhì)的機(jī)理（例如質(zhì)譜確定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)）。這些可能的原因是輔料或輔料中的雜質(zhì)直接與化合物反應(yīng)，最為常見例子是美拉德反應(yīng)或一些氧化反應(yīng)；也可能是輔料的微環(huán)境pH造成的影響，例如在酸性環(huán)境不穩(wěn)定的化合物可能會(huì)與甘露醇會(huì)顯示出相容性問題；原料藥中雜質(zhì)與輔料產(chǎn)生反應(yīng)也是可能的原因。針對(duì)不同的機(jī)理，可以考慮在制劑處方工藝中采取控制措施，或?qū)υ纤庍M(jìn)行控制。原輔料相容性的研究結(jié)果能夠?yàn)橹苿┑碾s質(zhì)增長(zhǎng)情況重要參考，這可以為毒理批次的雜質(zhì)水平提供重要的依據(jù)。在創(chuàng)新藥研發(fā)早期，制劑的雜質(zhì)情況往往是不明確的。這些參考數(shù)據(jù)，這對(duì)節(jié)約項(xiàng)目資源和降低制劑開發(fā)難度可能有重要幫助。原輔料相容性考察另外一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目通常是含量。開發(fā)早期有關(guān)物質(zhì)的分析方法往往沒有經(jīng)過驗(yàn)證，可能由于紫外響應(yīng)的差別，無法很好地反映原料藥的降解程度。含量測(cè)定可以為原料藥的穩(wěn)定性提供更好地佐證。此外，對(duì)于一些造成原料藥損失的變化，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)可能無法反映其中的變化，例如原料藥升華，原料藥反映生成不溶物（例如和交聯(lián)聚維酮反應(yīng)）等，但是需要注意的是，含量的數(shù)據(jù)結(jié)果容易受到樣品制備的影響，在結(jié)果解讀時(shí)需要考慮樣品制備的因素。其他一些檢測(cè)項(xiàng)目可以根據(jù)擬定的制劑開發(fā)方向進(jìn)行設(shè)置，盡可能利用已有的樣品收集可能有用的數(shù)據(jù)。最后一個(gè)需要強(qiáng)調(diào)的問題是，原輔料相容性研究結(jié)果只能為制劑提供參考。雖然某些輔料可能顯示出相容性問題，但卻不意味著這些輔料不能使用。合理運(yùn)用這些數(shù)據(jù)的核心在于需要明確相容性問題產(chǎn)生的機(jī)理，并據(jù)此制定相應(yīng)的措施。

3、總結(jié)

對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)而言，在制劑開發(fā)早期暴露風(fēng)險(xiǎn)有利于在初始即確定正確的研發(fā)方向，提高處方和工藝的穩(wěn)健性。因此，盡早開展原輔料相容性無疑是有益的。原輔料相容性試驗(yàn)的核心數(shù)據(jù)是判斷輔料是否對(duì)原料藥的穩(wěn)定性造成影響，能夠?yàn)樘幏焦に嚨倪x擇提供重要的數(shù)據(jù)參考。此外，在制劑開發(fā)早期，可供制劑使用的原料藥相對(duì)不足，應(yīng)當(dāng)充分利用原輔料相容性試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，最大化發(fā)掘原料藥性