散劑(案例版)課件

19/11/20221第五章散劑藥劑學(xué)教研室趙子明

Chapter5Powders19/11/20222Ⅰ固體制劑概述Ⅱ粉體學(xué)基礎(chǔ)Ⅲ

散劑Ⅳ固體制劑中間體Contents19/11/20223第一節(jié)固體制劑概述一、固體制劑的分類(lèi)在臨床應(yīng)用的劑型中，固體制劑占較大的比例，約70%。按形態(tài)分類(lèi)：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膜劑等。按給藥方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜劑等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜劑、溶液片）。常用固體制劑：散劑(powders)顆粒劑(granules)片劑(tablets)膠囊劑(capsules)滴丸劑(guttatepills)膜劑(films)第一節(jié)固體制劑概述固體制劑的共性：（1）理化穩(wěn)定性比液體制劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過(guò)程前處理的單元操作經(jīng)歷相同（3）藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜，被吸收入血.一、固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過(guò)篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑二、固體制劑的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)劑型崩解或分散溶解過(guò)程吸收片劑+++膠囊劑+++顆粒劑-++散劑-++混懸劑-++溶液劑--+不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑19/11/202210藥物吸收與溶出、跨膜的關(guān)系溶出好有利于吸收，但胃腸上皮細(xì)胞膜也是影響吸收的屏障。根據(jù)藥物的溶解度和透膜性可將藥物分成以下四種類(lèi)型（BCS分類(lèi)）：Ⅰ型：高溶解度、高透膜性；Ⅱ型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步驟；Ⅲ型：高溶解度、低透膜性，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收限速步驟；Ⅳ型：低溶解度、低透膜性。適當(dāng)?shù)挠?水分配系數(shù)很重要。19/11/202211四、藥物的溶出速度★Noyes-Whitney方程溶出速度：dC/dt=kS(Cs-C)Cs為固體藥物表面的飽和濃度，C為溶液中藥物的濃度，S為固體表面積，k為溶出速度常數(shù)，D為藥物的擴(kuò)散系數(shù)，h為擴(kuò)散邊界厚度。Noyes-Whitneyequationwasfoundedin1897,whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium.Where:istherateofdissolution.Aisthesurfaceareaofthesolid.Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium.Cs

istheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid.Disthediffusioncoefficient.Listhediffusionlayerthickness.A.Noyes

(1866–1936)W.Whitney(1868-1958)難溶性藥物增加藥物溶出表面積制成固體分散體環(huán)糊精包合物OstwaldFreundlichequation19/11/202215第二節(jié)粉體學(xué)基礎(chǔ)19/11/202217二、粉體的性質(zhì)（一）粒徑與粒度分布粒子的大小對(duì)粉體的性質(zhì)有重要影響，是基本的、決定性的指標(biāo)。粒子大小用粒徑來(lái)表示；粒度含有粒子大小和粒徑分布的雙重意義。通常粒子形態(tài)很不規(guī)則，可采用不同方法測(cè)定其粒徑，其物理意義不同，測(cè)定值也不同。19/11/202218（一）粒徑與粒度分布1、粒徑的表示方法平均粒徑（meandiameter）測(cè)定若干粒子的粒徑，然后用它們的平均粒徑來(lái)表示粉體的大小。平均粒徑的表示方法有多種，如算術(shù)平均徑、幾何平均徑、體面積平均徑、重量平均徑等，其中最常用的是中位徑D50。

19/11/202219（一）粒徑與粒度分布2、粒度分布（particlesizedistribution)不同粒徑的粒子群在粉體中分布的情況。反映粒子大小均勻性。19/11/202220（一）粒徑與粒度分布4、測(cè)定粒徑的方法（1）顯微鏡法：藥典規(guī)定的第一法，幾何學(xué)粒徑。（2）篩分法：藥典規(guī)定的第二法，測(cè)量粒徑和粒徑分布；誤差大；>45m。（3）激光衍射法：藥典規(guī)定第三法，先進(jìn)、應(yīng)用廣泛的新方法。激光粒度測(cè)定儀，操作簡(jiǎn)便、速度快、測(cè)定準(zhǔn)確。范圍：0.01~3000μm。19/11/2022214、測(cè)定粒徑的方法（4）庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法:測(cè)定速度快；可用于混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等。（5）沉降法：Stokes方程，可分Andreasen吸管法、離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測(cè)定法等。（6）比表面積法：氣體吸附法和透過(guò)法。19/11/202222（二）粉體的流動(dòng)性流動(dòng)性粉體的流動(dòng)性（flowability）可用休止角、流出速度和壓縮度來(lái)衡量。休止角（angleofrepose）靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用表示。越小流動(dòng)性越好。θ≤30°流動(dòng)性好，θ≤40°可滿(mǎn)足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性的需求。19/11/202224（二）粉體的流動(dòng)性改善流動(dòng)性的方法1)適當(dāng)增加粒徑；2)控制濕度；3)改善粒子形態(tài)及表面粗糙度；4)添加潤(rùn)滑劑、助流劑。19/11/2022251、吸濕性水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕性急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱(chēng)為臨界相對(duì)濕度（criticalrelativehumidity,CRH）。（三）粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性19/11/202227測(cè)定CRH的意義（1）CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；（2）為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；（3）為選擇防濕性輔料提供參考。（五）粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性19/11/2022282、潤(rùn)濕性（wetting）指粉體表面吸附的空氣被液體置換的現(xiàn)象。粉體的潤(rùn)濕性對(duì)片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。潤(rùn)濕性用接觸角表示。（五）粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性19/11/202229θ=0o，完全潤(rùn)濕；θ=180o，完全不潤(rùn)濕；θ=0-90o，易被潤(rùn)濕；θ=90-180o，不易被潤(rùn)濕。19/11/202230第三節(jié)散劑Powders19/11/202231

一、概述1、定義散劑(powders)是指一種或多種藥物與輔料均勻混合制成的粉末狀制劑?？晒﹥?nèi)服和外用。2、粒徑要求一般散劑能通過(guò)6號(hào)篩的不少95%；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通7號(hào)篩的不少95%

；眼用散應(yīng)能全部通9號(hào)篩。19/11/2022323、特點(diǎn)粒徑小，比表面積大、易分散、吸收迅速、起效快；外用散的覆蓋面積大，具保護(hù)和收斂等作用；劑量易控制，便于嬰幼兒和老人服用；工藝簡(jiǎn)單，儲(chǔ)存、運(yùn)輸、攜帶較方便；不良臭味、刺激性與化學(xué)活性也相應(yīng)增加，揮發(fā)性成分易散失。

一、概述19/11/202233二、散劑的制備制備工藝：物料粉碎過(guò)篩混合分劑量質(zhì)量檢查包裝輔料散劑19/11/202234（一）粉碎

（crushing）1、定義借助機(jī)械力將大塊物料破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。

二、散劑的制備外加力：沖擊壓縮剪切彎曲研磨19/11/202235（一）粉碎2、目的（1）減小粒徑，增加比表面積。（2）改善不同物料粉末混合的均勻性。（3）提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度。（4）調(diào)節(jié)物料粉末的流動(dòng)性。（5）減少外用時(shí)因顆粒大而帶來(lái)的刺激性。（6）加速有效成分的提取。19/11/2022363、常用粉碎方法（1）單獨(dú)與混合粉碎單獨(dú)混合

串研法粉碎

串油法粉碎氧化、還原、貴重、刺激性、毒性藥；性質(zhì)、硬度相似的。（一）粉碎19/11/202237串研法——含糖多的粘性藥物，吸濕性強(qiáng)，須先將處方中其他干燥的藥物粉碎，然后取一部分粉末與此類(lèi)藥物摻研，使成不規(guī)則的碎塊和顆粒，在60℃以下充分干燥后再粉碎。串油法——含脂肪油較多的藥物，需先搗成稠糊狀，再與已粉碎的其他藥物摻研粉碎。含脂肪多的藥材（如杏仁、桃仁等）含糖多的藥材（如桂元肉、熟地、天冬）（一）粉碎19/11/2022383、常用粉碎方法（2）干法與濕法粉碎

干法濕法(加液研磨)

水飛法

低溫粉碎

干燥使水分＜5%非極性，晶型藥，刺激性強(qiáng)，毒藥材（一）粉碎19/11/202239水飛法——將藥物和水共置于研缽或球磨機(jī)中一起研磨，使細(xì)粉漂浮于液面或混懸于水中，然后將此混懸液傾去，余下的粗粉加水反復(fù)操作，至全部藥物研磨完畢。所得混懸液合并，沉降，傾去上層清液，將濕粉干燥即可得到細(xì)粉。低溫粉碎——利用物料在低溫狀態(tài)下的脆性，借用機(jī)械應(yīng)力而破碎的方法。（一）粉碎19/11/2022404、常用粉碎設(shè)備（1）研缽（2）球磨機(jī)——貴重物料，無(wú)菌粉碎（3）沖擊式粉碎機(jī)——萬(wàn)能（4）流能磨/氣流粉碎機(jī)（5）超微粉碎機(jī)（一）粉碎19/11/202241小型萬(wàn)能粉碎機(jī)19/11/202242球磨機(jī)是在不銹鋼或陶瓷制成的圓柱筒內(nèi)裝入一定數(shù)量不同大小的鋼球構(gòu)成。特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，密閉操作，粉塵少，適于毒、劇或貴重藥物及具吸濕性或刺激性強(qiáng)的藥物粉碎等。19/11/20224319/11/202244超微粉碎機(jī)物料在磨筒內(nèi)受到高加速度撞擊、切磋、擠壓、切割等作用，細(xì)胞級(jí)破碎19/11/202245（三）篩分（sieving）二、散劑的制備1、定義借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。2、藥篩（1）沖眼篩在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。（2）編織篩用具有一定機(jī)械強(qiáng)度的金屬絲或非金屬絲編織而成。19/11/202246

3、目數(shù)制藥工業(yè)上，常用目數(shù)表示篩號(hào)及粉末的粗細(xì)，即以每英寸(25.4mm)長(zhǎng)度上的篩孔數(shù)目表示。（三）篩分19/11/2022474、粉末的分等粉末細(xì)度《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定最粗粉能全部通過(guò)一號(hào)篩，但能通過(guò)三號(hào)篩不超過(guò)20%的粉末粗粉能全部通過(guò)二號(hào)篩，但能通過(guò)四號(hào)篩不超過(guò)40%的粉末中粉能全部通過(guò)四號(hào)篩，但能通過(guò)五號(hào)篩不超過(guò)60%的粉末細(xì)粉能全部通過(guò)五號(hào)篩，但能通過(guò)六號(hào)篩不超過(guò)95%的粉末最細(xì)粉能全部通過(guò)六號(hào)篩，但能通過(guò)七號(hào)篩不超過(guò)95%的粉末極細(xì)粉能全部通過(guò)八號(hào)篩，但能通過(guò)九號(hào)篩不超過(guò)95%的粉末（三）篩分19/11/2022485、常用設(shè)備（三）篩分機(jī)械篩搖動(dòng)篩振蕩篩手工篩19/11/202249可用馬達(dá)帶動(dòng)，量少時(shí)用手搖動(dòng)，常用于粒度分布的測(cè)定或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。19/11/202250利用機(jī)械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動(dòng)而將藥料進(jìn)行分離。特點(diǎn)：分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費(fèi)用低，占地面積小，重量輕。19/11/202251（四）混合（mixing）二、散劑的制備1、定義把兩種以上組分的物質(zhì)充分混合的操作。2、目的使藥物各組分在散劑中混合均勻，色澤一致，以保證劑量準(zhǔn)確，用藥安全有效。19/11/202252（四）混合3、混合機(jī)理⑴對(duì)流混合（converctivemixing）⑵剪切混合（shearmixing）⑶擴(kuò)散混合（diffusivemixing）

19/11/2022534、混合注意事項(xiàng)（1）混合時(shí)間小量混合，時(shí)間不少于5分鐘；混合設(shè)備性能好，時(shí)間短。（2）各組分的混合比例組分比例量相差懸殊時(shí)——等量遞增混合法：將量大的物料先研細(xì)，然后取出一部分與量小的物料等量混合均勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過(guò)篩混合即成。（四）混合19/11/202254（2）各組分的混合比例劇毒藥或藥理作用很強(qiáng)的藥物，其劑量小，常加一定比例的稀釋劑制成稀釋散或倍散，以便臨時(shí)配方。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的稀釋劑有糖粉、淀粉、糊精、碳酸鈣、白陶土等惰性物質(zhì)。5、混合注意事項(xiàng)19/11/202255（3）組分密度相差懸殊時(shí)若密度差異較大時(shí)，先裝密度小的。（4）組分的吸附性量大不易吸附的墊底。（5）組分的粘附性與帶電性加入表面活性劑，潤(rùn)滑劑。5、混合注意事項(xiàng)19/11/202256（6）含液體或易吸濕成分如含結(jié)晶水（會(huì)因研磨放出結(jié)晶水引起濕潤(rùn)），可用無(wú)水物代替；若是吸濕性很強(qiáng)的藥物，則可在低于其CRH條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；若組分因混合引起吸濕，則不應(yīng)混合，可分別包裝。（7）形成低共熔化合物將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)潤(rùn)濕與液化現(xiàn)象，稱(chēng)做低共熔現(xiàn)象。盡量避免形成低共熔物的混合比。5、混合注意事項(xiàng)19/11/2022576、混合方式與設(shè)備(1)混合方式攪拌混合研磨混合過(guò)篩混合(2)混合設(shè)備容器固定型：槽式；錐形垂直螺旋混合機(jī)容器旋轉(zhuǎn)型：水平圓筒型、V型、雙錐形（四）混合19/11/202258混合設(shè)備19/11/202259混合設(shè)備19/11/202260（五）分劑量（dividingdose）二、散劑的制備1、定義將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過(guò)程。

2、方法目測(cè)法：用于藥房小量配置，含毒性藥散劑不用此法。重量法：劑量準(zhǔn)確、效率低，難以機(jī)械化。常用于含毒性藥或貴重細(xì)料藥的散劑。容量法：效率高，準(zhǔn)確性稍差。工業(yè)上常用。19/11/202261三、質(zhì)量檢查與包裝貯存1、質(zhì)量檢查粒度外觀均勻度裝量差異干燥失重水分微生物限度具體操作及規(guī)定見(jiàn)藥典。19/11/2022622、包裝貯存選用適宜的包裝材料和儲(chǔ)存條件。臨界相對(duì)濕度CRH以下保存。三、質(zhì)量檢查與包裝貯存19/11/202263案例

痱子粉【處方】水楊酸11g薄荷腦6g硼酸85g薄荷油6ml氧化鋅60g樟腦6g升華硫40g淀粉100g

麝香草酚6g滑石粉加至1000g

【制法】（1）先將麝香草酚、樟腦、薄荷腦研磨形成低共熔物，與薄荷油混勻；（2）另將升華硫、水楊酸、硼酸、氧化鋅、滑石粉共置球磨機(jī)內(nèi)混合粉碎成細(xì)粉，過(guò)100-120目篩；（3）將此細(xì)粉置混合筒內(nèi)，噴入含有薄荷油的上述低共熔物，混勻、過(guò)篩、分裝，即得。19/11/202264第四節(jié)固體制劑中間體19/11/2022651、定義固體分散體(soliddispersion)是指藥物高度分散（分子、微晶、膠態(tài)或無(wú)定形狀態(tài)）在另一種固體載體材料中所形成的藥物-載體的固體分散體系。（一）概述一、固體分散體19/11/2022662.固體分散體的特點(diǎn)高度分散性調(diào)整藥物的溶出特性增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性液體藥物固體化老化特性固體分散體中藥物發(fā)生凝聚的過(guò)程稱(chēng)為老化。固體分散體的高度分散性使其具有較大的表面自由能，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。19/11/2022673、固體分散體的類(lèi)型速釋型緩（控）釋型腸溶型固態(tài)溶液（分子態(tài)）簡(jiǎn)單低共熔混合物（微晶態(tài)）共沉淀物/共蒸發(fā)物（膠態(tài)/無(wú)定形）按釋藥性能按分散狀態(tài)19/11/202268（二）載體材料應(yīng)具備的條件：無(wú)毒、無(wú)致癌性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化，不影響藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測(cè)、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價(jià)廉易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類(lèi)。

一、固體分散體19/11/2022691.水溶性載體材料

聚乙二醇聚維酮（PVP）表面活性劑類(lèi)有機(jī)酸類(lèi)糖類(lèi)醇類(lèi)（二）載體材料2.難溶性載體材料

纖維素類(lèi)聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)脂質(zhì)類(lèi)

19/11/202270（二）載體材料3．腸溶性載體材料（1）纖維素類(lèi)常用的有纖維醋法酯（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等。（2）聚丙烯酸樹(shù)脂常用EudragitL及EudragitS樹(shù)脂，分別相當(dāng)于國(guó)產(chǎn)Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解。19/11/202271（三）固體分散體制備方法1.熔融法2.溶劑法3.溶劑-熔融法4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法5.研磨法6.雙螺旋擠壓法19/11/202272（四）固體分散體的驗(yàn)證1、體外溶出試驗(yàn)（溶解度及溶出速率）2、物理分析法（熱分析法和X射線(xiàn)衍射法）3、紅外光譜法4、核磁共振譜法19/11/2022731、定義包合物